陳亞男，劉家龍，李奕璋，張記霞，施先艷，劉 靜

1.武漢大學中南醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430071）

2.湖北省腸病醫(yī)學臨床研究中心（武漢 430071）

3.腸病湖北省重點實驗室（武漢 430071）

淀粉樣變性是由于不溶性纖維淀粉樣蛋白沉積在器官或組織的細胞外區(qū)域,致使受累臟器功能衰竭的一種臨床綜合征，可累及全身多個器官系統(tǒng)[1]。其發(fā)病機制尚不明確，但可以肯定的是不溶性纖維蛋白的異常折疊和沉積是器官功能障礙和衰竭的關(guān)鍵[2]。臨床上根據(jù)淀粉樣蛋白的類型對其進行病理分類，研究顯示超過32 種不同的蛋白質(zhì)被認為與淀粉樣變性的發(fā)病機制有關(guān)，其中最常見的是免疫球蛋白輕鏈（amyloid light，AL）型[3]。AL 型淀粉樣變性臨床表現(xiàn)復雜多樣，多取決于受累器官。任何器官均可能受累，但腦實質(zhì)除外，受累器官主要包括心臟（70%）、腎臟（60%）、肝臟（20%）、胃腸道（15%）、外周（15%）或自主神經(jīng)系統(tǒng)（10%）和軟組織（10%）[4]。其臨床表現(xiàn)多樣，加上檢驗結(jié)果、影像學檢查缺乏特異性，該病通常難以診斷或被誤診。本文報道1 例涉及多個器官較為罕見的AL 型淀粉樣變性病例，以期為AL 型淀粉樣變性多器官累及的臨床診療及預后提供參考。本研究經(jīng)武漢大學中南醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會批準（批號：臨研倫[2022200K] ）并獲患者知情同意。

1 臨床資料

患者，男，52 歲，2022 年3 月因“上腹痛伴嘔吐、流涎6 個月”收入武漢大學中南醫(yī)院?；颊呷朐呵? 個月無明顯誘因出現(xiàn)間斷上腹部隱痛，進食后緩解，伴有惡心、嘔吐、流涎、反酸、腹脹、黑便，無吞咽困難、腹瀉、呼吸困難、泡沫尿、胸悶、胸痛等不適，曾在院外行中醫(yī)治療2 個月未見好轉(zhuǎn)，上腹部疼痛逐漸加重。病程中有間斷頭暈，甚至暈倒，自起病以來，體重減輕約10 kg，體力下降易疲倦。幼時有黃疸性肝炎病史，當時治愈，既往無慢性病病史，家族史無特殊。查體：體溫36.5℃，脈搏68 次/min，呼吸19 次/min，血壓110/61 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），無眼周紫癜，無肝掌、蜘蛛痣，皮膚鞏膜無黃染，營養(yǎng)不良，舌體肥大。腹部平軟，上腹部有壓痛無反跳痛，明顯肝腫大伴壓痛以及肝臟質(zhì)地偏硬，右鎖骨中線肋緣下方5 cm 處觸診肝臟，脾肋下未及，移動性濁音陰性，雙側(cè)下肢中度凹陷性水腫。心肺、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

入院后完善血清學檢查，具體結(jié)果見表1。檢驗結(jié)果提示明顯的肝腎功能受損，最特異性的結(jié)果為谷胺酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和堿性磷酸酶（ALP）水平顯著升高，但是肝酶指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）僅有輕度升高，同時伴有血清白蛋白水平的明顯下降，凝血酶原時間（PT）和凝血酶時間（TT）有明顯的延長，凝血因子X 缺乏。其次，生化指標提示大量蛋白尿、低蛋白血癥和高脂血癥。

表1 實驗室檢查結(jié)果Table 1.Laboratory data

隨后完善多系統(tǒng)影像學檢查，其中磁共振膽胰管成像（MRCP）提示：肝臟體積增大（圖1-A），肝臟多發(fā)囊腫，膽總管上段纖細；超聲提示：雙腎腎實質(zhì)彌漫性改變，左心室壁增厚（13 mm）伴左心室射血分數(shù)正常（圖1-B），結(jié)合臨床考慮心肌淀粉樣改變，三尖瓣輕度關(guān)閉不全。

圖1 磁共振膽胰管成像（MRCP）、心臟超聲和骨髓組織病理學檢查結(jié)果Figure 1.Pathological results of MRCP,cardiac ultrosound and bone marrow tissure

結(jié)合上述檢查結(jié)果，患者被高度懷疑淀粉樣變性診斷。進一步的游離輕鏈檢測如下：血清λ 免疫球蛋白（Ig）輕鏈，240 mg/L；κIg 輕鏈，6.2 mg/L；尿液λ 輕鏈，1 780 mg/L；尿液κ 輕鏈，33.4 mg/L（表1）。淀粉樣變性最重要的診斷依據(jù)依賴于病理性活檢?？紤]患者凝血功能差，肝臟穿刺可能會有大量出血的風險，首先進行了胃腸鏡檢查，行胃體和直腸黏膜活檢，但病理結(jié)果為陰性。隨后進行骨髓穿刺活檢，蘇木精-伊紅染色切片顯示嗜酸性淀粉樣物質(zhì)沉積在骨髓中（圖1-C），剛果紅染色陽性（圖1-D）。骨髓細胞的免疫表型分析表明異常單克隆漿細胞占所有有核細胞的9.5%?；驒z測方面，白血病融合基因定量測定提示W(wǎng)T1基因表達陰性，Ig基因重排檢測到IgH、IgK和IgL基因單克隆性重排基因片段。淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）診斷相關(guān)基因突變檢測：骨髓DNA 未檢測到MYD88L265P基因突變。熒光原位雜交（FISH）可見9%的細胞IGH基因斷裂陽性，建議加做雙色融合探針明確，未見明顯1q21 及1p32 拷貝數(shù)異常，未見p53基因異常缺失?？梢?%的細胞IGH-CCND1基因融合陽性，信號主要為兩個融合。未見明顯IGHFGFR3基因融合。結(jié)合患者的所有檢查，多發(fā)性骨髓瘤診斷不充分，患者最終被診斷為原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性，AL 型，IGH-CCND1基因融合。根據(jù)骨髓活檢、血清學指標、影像學檢查和臨床表現(xiàn)（表2），確定患者病變累及肝臟、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和消化道。

表2 受累器官和診斷表現(xiàn)Table 2 .Affected organs and clinical features

患者入院時予以護肝、抗感染、補充白蛋白和凝血因子、利尿等對癥支持治療。確診為系統(tǒng)性AL 型淀粉樣變性后，立即開始以下治療方案：沙利度胺100 mg/d；第1～4 天，地塞米松10 mg/d；第1，4，8，11 天，硼替佐米（1.3 mg/m2）1.9 mg；第5，11 天，環(huán)磷酰胺400 mg/d。治療后，患者流涎、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀明顯緩解，但血清學指標無明顯改善。淀粉樣變性化療是一個多周期的過程，患者出院后未再次入院治療，隨訪至3 個月時患者死亡。

2 討論

淀粉樣變性是由于蛋白質(zhì)異常折疊和沉積于細胞外引起的一種臨床綜合征，根據(jù)淀粉樣蛋白沉積部位的不同分為系統(tǒng)性與局限性。AL 型淀粉樣變性，也稱為原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性，是系統(tǒng)性淀粉樣變性最常見的類型。AL 型淀粉樣變性的纖維淀粉樣蛋白來自于骨髓中漿細胞克隆群合成的κ 或λ 單克隆輕鏈，λ 輕鏈在臨床上更常見，約占75%～80%[5-6]。AL 型淀粉樣變性是一種罕見病，歐美國家報道發(fā)病率為8.9～12.7/百萬人年，患病率為40～58/百萬人年[7]，我國尚無確切發(fā)病率數(shù)據(jù)，而累及多器官的病歷更為罕見[8]。

AL 型淀粉樣變性中的單克隆輕鏈幾乎可以累及除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的所有器官。其臨床表現(xiàn)隱匿多樣，主要取決于淀粉樣蛋白沉積部位，常表現(xiàn)為不明原因的肝腫大或腹瀉、射血分數(shù)保留的心力衰竭、腎病范圍蛋白尿或非糖尿病性周圍神經(jīng)病變[9]。AL 型淀粉樣變性累及腎臟通常表現(xiàn)為重度蛋白尿、腎病綜合征，最后進展為終末期腎功能衰竭[10]；累及心臟常表現(xiàn)為進行性呼吸困難、右心衰竭，且心臟累及與預后不良相關(guān)[11]；累及消化道常表現(xiàn)為腹痛和便血，也可表現(xiàn)為慢性腹瀉、腸道出血、體重減輕等[12]；累及肝臟時常表現(xiàn)為無痛性肝臟腫大、體重減輕、ALP升高[13]；累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)時通常表現(xiàn)為感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病、自主神經(jīng)病變、局灶性神經(jīng)病變（如腕管綜合征）[14]；累及軟組織可有巨舌、腺體浸潤、四肢肌假性肌萎縮、軟組織淀粉樣瘤等表現(xiàn)[15]。本例中患者心臟彩超提示左心室壁增厚伴射血分數(shù)保留，有大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、腹痛、體重減輕、肝臟腫大、ALP 升高、體位性低血壓、舌體肥大等表現(xiàn)，可初步推斷有腎、心、胃腸道、肝、周圍神經(jīng)、軟組織累及（表2）。

活組織病理檢查發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積物是淀粉樣變性診斷的金標準，用剛果紅染色的組織活檢顯示淀粉樣蛋白沉積伴蘋果綠雙折射是AL 型淀粉樣變性診斷必需條件[16]。由于對心、肝、腎臟活檢有創(chuàng)傷，增加出血風險，且費用貴，不主張行多器官活檢，行骨髓活檢結(jié)合腹部皮下脂肪抽吸可確診85%的淀粉樣變性患者[17]。當前多通過免疫組化確認淀粉樣蛋白的類型，這對于指導后續(xù)治療至關(guān)重要。影像學檢查對淀粉樣變性的診斷以及病變范圍評估有重要作用。例如，超聲心動圖顯示心臟壁增厚，但心電圖表現(xiàn)正?；虻碗妷菏堑矸蹣幼冃缘脑\斷標準，敏感性為72%～79%，特異性為91%～100%[18]。該患者骨髓穿刺結(jié)果提示淀粉樣變性，胃腸道病理活檢未見陽性結(jié)果?？紤]到患者凝血情況及經(jīng)濟狀況，未行其他器官活檢，但結(jié)合血清學參數(shù)、影像學檢查及臨床表現(xiàn)可以確定有肝臟、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織、消化道等多系統(tǒng)的累及。

本病例報告雖未能完成肝臟和腎臟的病理檢查，但仍有一些地方值得參考：①對于肝臟異常腫大且ALP 和GGT 水平顯著升高，但是肝酶水平正?；蜉p度升高的患者，應考慮肝淀粉樣變性的可能性；②當有一個部位的病理活檢證實有淀粉樣變性后，其他器官或組織是否受累不需再進行病理活檢，而可以通過影像學、實驗室檢查以及相應的臨床表現(xiàn)來證實，避免進一步的穿刺引起大出血從而威脅生命；③遲發(fā)性疾病是多器官受累和加重的重要危險因素，因此，對于疑似患者，應盡快進行病理性活檢以確認診斷；④ 鑒于淀粉樣蛋白沉積部位的不確定性，應在安全前提下采集多部位樣本；⑤對于接受化療的患者，建議至少每兩個療程評估一次療效，包括血液學評估和受累器官評估，時間過短，效果不明顯，評估缺乏顯著意義；時間過長，不能及時調(diào)整治療策略。

AL 型淀粉樣變性的治療目標是通過抑制單克隆游離輕鏈的產(chǎn)生從而消除原纖維前體蛋白以挽救器官功能，目前主要方法包括自體干細胞移植、常規(guī)化療、支持治療、靶向治療，以及新藥物包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物[3-7]。準確的風險分層對于治療至關(guān)重要，自體干細胞移植雖然是首選，但大部分的系統(tǒng)性AL 型淀粉樣變性患者不符合干細胞移植要求，即年齡＜70 歲，血清肌酐＜2 mg/dL，NT-proBNP ＜5 000 ng/L，cTNT ＜60 ng/L,，左室射血分數(shù)＞45%，收縮壓≥100 mmHg，ECOG 體力狀況評分＜2 分，NYHA 心功能分級＜III，肺一氧化氮彌散（DLCO）＞50%，受累器官小于三個器官[19]。本例中患者受累大于三個器官并且本人拒絕行自體干細胞移植，所以選擇減少毒性輕鏈供應的化療方式。常規(guī)化療方案是基于皮質(zhì)類固醇（地塞米松、潑尼松）、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）、烷化劑（馬法蘭、環(huán)磷酰胺）以及免疫調(diào)節(jié)藥物（沙利度胺、來那度胺）的各種組合[20]，其中以硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺的聯(lián)合方案最為常用，本例中患者行硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松和沙利度胺聯(lián)合化療1 周期后癥狀緩解，血清學指標無改善，由于經(jīng)濟原因未再行治療。

AL 型淀粉樣變性患者的預后較差，中位生存期為6 個月至3 年，當存在心功能不全時如果不治療中位生存期約為6 個月[5,21]。該病預后與受累器官及程度相關(guān)，像本例涉及多個系統(tǒng)的治療效果尚未有報道，患者由于經(jīng)濟情況未能按照約定再次入院化療，從確診到死亡僅有3 個月時間。多器官累及的AL 型淀粉樣變性預后差，早診斷、早治療對改善結(jié)局至關(guān)重要。然而，早期診斷仍然是一個重大挑戰(zhàn)，需要臨床醫(yī)生能夠盡早對非特異性表現(xiàn)警惕和懷疑，例如射血分數(shù)保留的心力衰竭、非糖尿病性蛋白尿、不明原因的周圍神經(jīng)病變以及原因不明的非典型單克隆球蛋白病。系統(tǒng)性聯(lián)合化療的治療效果需要后續(xù)更多的病例加以報道。