安富,劉佳寧,谷凌云,于淑萍,張曉明,黃偉

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心,北京 100700;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院,武漢 430061)

中風(fēng)是全球第2 大死亡原因,也是致殘的主要原因,已成為血管疾病發(fā)生率和死亡率增加的主要原因之一[1]。中國(guó)每年有200 多萬人中風(fēng)[2]。失眠是睡眠覺醒周期中最常見的疾病,影響大約50%的中風(fēng)患者[3]。失眠被定義為在開始或維持睡眠或早起時(shí)反復(fù)出現(xiàn)困難,并伴有日間功能損害[4]。在某些情況下,青年時(shí)期出現(xiàn)的失眠可能比后出現(xiàn)的失眠更容易導(dǎo)致中風(fēng)[5]。另一方面,失眠可能直接源于中風(fēng)期間的腦缺血或缺氧,或住院病房的環(huán)境條件,或與中風(fēng)相關(guān)的醫(yī)療條件,或疼痛、抑郁、感染、藥物引起的不良反應(yīng)等[6-7]。中風(fēng)后失眠會(huì)惡化認(rèn)知和身體功能,導(dǎo)致康復(fù)期間病情加重[8]。目前,美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)制定的指南建議將認(rèn)知行為療法作為失眠癥的一種治療方法,但并不容易廣泛使用[9]。同時(shí),催眠藥物的不良反應(yīng)(如嗜睡、疲勞和頭暈)限制了其在中風(fēng)后睡眠障礙患者中的使用[10]。因此,在全球范圍內(nèi),包括中醫(yī)藥在內(nèi)的替代療法治療失眠癥的不良反應(yīng)均較少。

平衡針通過針刺身體某一穴位,達(dá)到人體自身的陰陽(yáng)平衡。平衡針法主要通過對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的重新分配治療失眠[11]。 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種相對(duì)較新的康復(fù)治療方法,是一種無痛苦、無創(chuàng)的改變大腦興奮性的方法。卒中患者在健側(cè)半球接受低頻rTMS可能比在患側(cè)接受高頻rTMS更有利[12],低頻rTMS已成為非致殘性失語(yǔ)或慢性中風(fēng)患者神經(jīng)康復(fù)和語(yǔ)言康復(fù)的潛在治療工具。本研究采用平衡針聯(lián)合低頻rTMS 治療缺血性卒中后失眠患者,觀察其對(duì)患者睡眠質(zhì)量及血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE) 和褪黑素(melatonin, MLT)水平的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采用PASS11.0多組比較計(jì)算樣本量,取α＝0.05及β＝0.2,求得4組總樣本量為150例,按照最大脫落率20%,計(jì)算得總樣本量為188例。選取中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心2021年8月至2022年2月收治的缺血性卒中后失眠患者作為研究對(duì)象,將188例患者按入院號(hào)進(jìn)行編號(hào),采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組,對(duì)照組、平衡針組、低頻rTMS組和聯(lián)合組,每組47例。有163例患者因服用中藥或鎮(zhèn)靜安神類藥物而進(jìn)入為期1周的洗脫期,洗脫期結(jié)束后即入組開始治療。治療期間,對(duì)照組脫落2例,平衡針組脫落4例,低頻rTMS組脫落5例,聯(lián)合組脫落5例,4組脫落原因均為患者由于個(gè)人原因無法繼續(xù)治療。4組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。本研究已獲得中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)2023-73)。

表1 4 組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[13]中相關(guān)內(nèi)容。卒中分期標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)缺血性中風(fēng)中成藥合理使用指導(dǎo)規(guī)范》[14]中后遺癥期的內(nèi)容,即發(fā)病6個(gè)月后。失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》[15]中的相關(guān)內(nèi)容。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡40～80 歲;患者同意參與本研究,并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

在卒中發(fā)病前有失眠癥者;不配合相關(guān)檢查者;認(rèn)知功能嚴(yán)重受損者;合并嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者;心、肺、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性損害者;既往有暈針史或懼怕針刺者;有rTMS 治療禁忌者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

療程未滿4 周或失訪者(因療效滿意,經(jīng)受試者與研究者一致認(rèn)可,療程未滿4 周停止治療,不屬于脫落病例);由于個(gè)人原因(例如出國(guó)、其余重大疾病等因素)無法繼續(xù)治療者。

1.6 剔除和中止標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被納入者;符合排除標(biāo)準(zhǔn)而未被排除者;違背本研究規(guī)定治療方案者;在試驗(yàn)期間接受了其他針對(duì)本疾病的治療方法,以致于影響本試驗(yàn)療效評(píng)估者;發(fā)生嚴(yán)重不良事件,不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者;研究期間出現(xiàn)其他急重癥,需采取緊急措施者;不合作、不服從治療或主動(dòng)要求中途退出者。

2 治療方法

4 組均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療。

2.1 對(duì)照組

予艾司唑侖(山東信誼制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H43020696,1 mg),每晚睡前 口服,每次1 mg,持續(xù)4 周。

2.2 平衡針組

予平衡針針刺治療。取失眠穴[16](位于前臂掌側(cè)面,腕橫紋正中央橈側(cè)端)以及健側(cè)偏癱穴(位于耳尖上1.5 寸)、肩痛穴(位于足三里下2 寸,腓骨小頭和外踝連線中上1/3 處)、膝痛穴(位于肘關(guān)節(jié)背側(cè)正中)和臀痛穴(位于肩峰至腋后皺襞1/2 處)?；颊呷⊙雠P位,常規(guī)消毒穴位處皮膚。采用0.35 mm×40 mm 無菌針灸針垂直快速刺入失眠穴約0.5 寸,行上下提插,以出現(xiàn)放射性針感(麻脹感為主)為宜,旋轉(zhuǎn)出針,不留針。采用 0.35 mm×75 mm 無菌針灸針,直刺偏癱穴 2 寸(以患者感酸麻脹痛為準(zhǔn)),直刺肩痛穴2 寸(行上下提插,以有觸電針感向足背傳導(dǎo)為宜),直刺膝痛穴2 寸(以針感向腕關(guān)節(jié)背側(cè)放射為準(zhǔn)),直刺臀痛穴2 寸(行上下提插,以針感向腕關(guān)節(jié)放射為準(zhǔn)),上述穴位均不留針。隔日治療1 次,持續(xù)4 周。

2.3 低頻rTMS 組

予低頻rTMS 治療。采用經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德公司)治療。8 字線圈,頻率1 Hz,磁感應(yīng)強(qiáng)度0.05 T,治療靶點(diǎn)為右額葉背外側(cè)區(qū),刺激強(qiáng)度為80%～120%運(yùn)動(dòng)閾值。每日治療1 次,持續(xù)4 周。

2.4 聯(lián)合組

予平衡針聯(lián)合低頻rTMS 治療。平衡針針刺治療同平衡針組,低頻rTMS 治療同低頻rTMS 組。每日治療1 次,持續(xù)4 周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)評(píng)分

于治療前和治療后采用PSQI 評(píng)分評(píng)估患者的睡眠質(zhì)量。PSQI 由日間功能障礙、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠效率、入睡時(shí)間7 個(gè)項(xiàng)目組成,每個(gè)項(xiàng)目0～3 分,得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

3.1.2 多導(dǎo)睡眠系統(tǒng)監(jiān)測(cè)

采用多導(dǎo)睡眠系統(tǒng)監(jiān)測(cè)總睡眠時(shí)間(total sleep time, TST)(即多導(dǎo)睡眠圖記錄的總臥床時(shí)間)、睡眠覺醒時(shí)間(sleep awake, SA)(即多導(dǎo)睡眠圖記錄的覺醒時(shí)間)和睡眠效率(sleep efficiency, SE)(即總睡眠時(shí)間占總記錄時(shí)間的百分比)。

3.1.3 血清5-HT、MLT 和NE 的水平

治療前和治療后,分別于清晨采集4 組患者空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血5 mL,分離后取上清液儲(chǔ)存于﹣80 ℃待用。用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中5-HT 和NE 的水平。治療前和治療后,分別于凌晨3:00 在光線昏暗的環(huán)境中采集4 組患者外周靜脈血5 mL 檢測(cè)夜間血清MLT 的水平,以減少光線對(duì)褪黑素分泌的影響。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

3.1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療過程中,記錄4 組出現(xiàn)的不良事件及處理方法,包括暈針、滯針、局部血腫、感染、過敏、惡心、心悸、眩暈、腹部不適等。不良反應(yīng)分為輕度、中度和重度。治療中偶發(fā)輕微癥狀且持續(xù)時(shí)間小于0.5 h為輕度,治療后或一段時(shí)間后出現(xiàn)的輕微癥狀且持續(xù)時(shí)間小于2 h 為中度,針刺后即發(fā)的較重癥狀且持續(xù)2 h 以上為重度。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,多組間比較用方差分析,組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 4 組治療前后PSQI 評(píng)分比較

4 組治療前PSQI 評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與同組治療前比較,4 組治療后PSQI 評(píng)分均降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。4 組治療后PSQI 評(píng)分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后組間兩兩比較,平衡針組和低頻rTMS組PSQI評(píng)分均高于對(duì)照組和聯(lián)合組(P＜0.05);聯(lián)合組PSQI 評(píng)分和對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);平衡針組和低頻rTMS 組 PSQI 評(píng)分組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表2。提示4 組的療法均可改善睡眠質(zhì)量,對(duì)照組和聯(lián)合組改善睡眠質(zhì)量的效果優(yōu)于平衡針組和低頻rTMS 組,聯(lián)合組和對(duì)照組改善睡眠質(zhì)量的效果相當(dāng),平衡針組和低頻rTMS 組的效果相當(dāng)。

表2 4 組治療前后PSQI 評(píng)分比較(±s)單位:分

注:與同組治療前比較1)P ＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05;與聯(lián)合組比較3)P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 45 14.44±2.17 7.62±2.041)平衡針組 43 14.66±2.09 9.94±1.331)2)3)低頻rTMS 組 42 13.99±2.47 9.95±1.281)2)3)聯(lián)合組 42 13.78±2.79 7.41±1.021)

3.3.2 4 組治療前后TST、SE 和SA 比較

4 組治療前TST、SE 和SA 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與同組治療前比較,4 組治療后TST 和SE 升高(P＜0.05),SA 降低(P＜0.05)。4 組治療后TST和SE 比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后組間兩兩比較,平衡針組和低頻rTMS 組TST 和SE 均低于對(duì)照組和聯(lián)合組(P＜0.05);聯(lián)合組TST、SE 和SA 與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);平衡針組和低頻rTMS 組TST、SE 和SA 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表3。提示對(duì)照組和聯(lián)合組在改善總睡眠時(shí)間和睡眠覺醒時(shí)間的效果優(yōu)于平衡針組和低頻rTMS 組,但聯(lián)合組療法和對(duì)照組的效果相當(dāng)。

表3 4 組治療前后TST、SE 和SA 比較(±s)

表3 4 組治療前后TST、SE 和SA 比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05;與聯(lián)合組比較3)P＜0.05。

組別 例數(shù) TST/min SE(%) SA/min治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 341.14±107.23 468.08±130.371) 71.07±6.66 88.82±8.111) 19.20±7.04 13.99±5.171)平衡針組 43 351.66±102.38 410.94±120.581)2)3) 70.82±5.15 79.54±6.501)2)3) 19.45±7.84 16.05±6.471)低頻rTMS 組 42 348.75±111.06 409.33±119.391)2)3) 69.81±6.30 78.03±7.491)2)3) 19.18±6.17 15.95±6.261)聯(lián)合組 42 348.66±110.88 470.41±121.131) 70.41±7.01 87.2±8.821) 18.14±7.01 14.12±5.881)

3.3.3 4 組治療前后血清5-HT、MLT 和NE 的水平比較

4 組治療前血清5-HT、MLT 和NE 水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。4 組治療后血清5-HT 和MLT水平高于同組治療前(P＜0.05),NE 水平低于同組治療前(P＜0.05)。4 組治療后血清5-HT、MLT 和NE 水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后組間兩兩比較,平衡針組和低頻rTMS 組血清5-HT 和MLT 水平低于對(duì)照組和聯(lián)合組(P＜0.05),NE 水平高于對(duì)照組和聯(lián)合組(P＜0.05);聯(lián)合組血清5-HT、MLT 和NE 水平與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);平衡針組和低頻rTMS 組血清5-HT、MLT 和NE 水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表4。提示4 組的療法均可上調(diào)患者外周血血清5-HT 和MLT 水平,下調(diào)血清NE 水平;對(duì)照組和聯(lián)合組的療法對(duì)血清5-HT、MLT 和NE 水平的影響優(yōu)于平衡針組和低頻rTMS 組,聯(lián)合組與對(duì)照組對(duì)上述指標(biāo)的影響相當(dāng)。

表4 4 組治療前后血清5-HT、MLT 和NE 的水平比較(±s)

表4 4 組治療前后血清5-HT、MLT 和NE 的水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05;與聯(lián)合組比較3)P＜0.05。

組別 例數(shù) 5-HT/(μg·L﹣1) MLT/(ng·L﹣1) NE/(μg·L﹣1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 74.84±10.14 98.17±17.261) 2.37±0.30 2.99±0.871) 4.88±0.24 3.08±0.131)平衡針組 43 74.76±10.27 82.33±12.181)2)3) 2.25±0.44 2.55±0.771)2)3) 4.91±0.39 3.54±0.501)2)3)低頻rTMS 組 42 75.05±9.67 83.11±11.901)2)3) 2.28±0.47 2.59±0.761)2)3) 4.79±0.39 3.53±0.491)2)3)聯(lián)合組 42 74.69±10.32 97.28±12.241) 2.34±0.34 2.92±0.891) 4.85±0.44 3.02±0.271)

3.4 安全性評(píng)價(jià)

納入的180 例患者治療前后生命體征指標(biāo)均未見明顯異常。治療過程中,對(duì)照組發(fā)生中度不良反應(yīng)1 例,輕度1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.4%;平衡針組發(fā)生中度不良反應(yīng)2 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.7%;低頻rTMS 組發(fā)生輕度不良反應(yīng)2 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.8%;聯(lián)合組發(fā)生輕度不良反應(yīng)1 例,中度不良反應(yīng)1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.8%。中度不良反應(yīng)予對(duì)癥處理,輕度未予特殊處理且自行好轉(zhuǎn)。4 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4 討論

失眠通常分為繼發(fā)性和原發(fā)性。慢性原發(fā)性失眠的特點(diǎn)是長(zhǎng)期難以維持和啟動(dòng)睡眠、早起、情緒不佳、疲勞、注意力不集中和生活質(zhì)量差[17]。長(zhǎng)期失眠會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),如腦血管疾病、高血壓、糖尿病和癡呆[18]。在原發(fā)性失眠中,血清5-HT、NE 和MLT 水平可能在睡眠抑制或激活系統(tǒng)中的睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19-20]。研究顯示,5-HT2A 受體的選擇性逆激動(dòng)劑可顯著改善原發(fā)性失眠患者的睡眠維持[21]。補(bǔ)充MLT可改善中年原發(fā)性失眠癥睡眠障礙,如總睡眠時(shí)間、快速眼動(dòng)百分比和清晨醒來時(shí)間[20]。缺血性卒中后失眠是常見的繼發(fā)性失眠類型之一。失眠對(duì)中風(fēng)患者的預(yù)后有很大影響[22],因?yàn)樗鼤?huì)增加中風(fēng)的復(fù)發(fā)率,導(dǎo)致心理障礙和認(rèn)知障礙,加重身體癥狀,嚴(yán)重影響康復(fù)過程和日常生活[23]。在中風(fēng)的任何階段改善失眠對(duì)短期和長(zhǎng)期恢復(fù)都是積極的[24]。鎮(zhèn)靜和催眠藥物通常用于缺血性卒中后失眠的臨床癥狀治療[25]。

在失眠的復(fù)雜病因中,腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂被廣泛認(rèn)為與失眠有關(guān)。5-HT、NE 和MLT 在維持清醒和嗜睡中起著重要作用[26],是公認(rèn)的神經(jīng)中樞遞質(zhì)“致眠因子”。5-HT 是一種哺乳動(dòng)物大腦和神經(jīng)突觸組織中廣泛分布的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT 的主要功能是促進(jìn)清醒和抑制快速眼動(dòng)睡眠。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT 釋放減少,突觸間隙5-HT 含量下降誘發(fā)了失眠發(fā)生。循環(huán)5-HT 濃度的變化亦可反映睡眠與精神的變化。因此,人血清中5-HT 的檢測(cè)對(duì)失眠具有重要科研意義[27]。NE作為兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì),主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌,是后者釋放的主要遞質(zhì)。NE 水平與睡眠系統(tǒng)的正常運(yùn)行密切相關(guān)[28]。

5-HT 作為一種單胺類抑制性神經(jīng)遞質(zhì),與中樞NE均可激活腎上腺素能受體可作用于心血管、精神活動(dòng)、覺醒等的調(diào)節(jié)。缺血性卒中患者睡眠和覺醒系統(tǒng)受損時(shí),腦內(nèi)的5-TH、NE 等多種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和作用會(huì)受到影響,導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生[29]。有研究[30-31]表明針刺治療可以影響下丘腦及海馬內(nèi)5-HT1A、5-HT2A 受體表達(dá)引起下丘腦及海馬內(nèi)5-HT 含量的改變,降低血清NE 水平,從而改善中樞抑制功能,從而改善失眠癥。MLT 是松果體分泌的一種激素,夜間分泌達(dá)到高峰,MLT 協(xié)調(diào)晝夜節(jié)律并調(diào)節(jié)睡眠功能[32]。由于MLT 的合成通過大腦中的神經(jīng)通路和環(huán)境光/暗循環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié),并通過大腦中血管釋放到循環(huán)中,研究發(fā)現(xiàn)睡眠不足患者伴隨著MLT 分泌受損[33]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),MLT 的異常分泌可能與中風(fēng)患者的失眠有關(guān)[34-35],針灸增加了MLT的分泌,減少了失眠和焦慮[36]。由此,檢測(cè)缺血性卒中后失眠患者外周血清5-HT、NE 和MLT 濃度,證實(shí)了平衡針聯(lián)合低頻rTMS 療法可通過調(diào)節(jié)“致眠因子”分泌和緩解失眠而發(fā)揮有益作用。

本研究有以下局限性。由于有許多潛在的影響因素,如卒中患者用藥基線、患者的針灸經(jīng)驗(yàn)等[37],這些因素是后續(xù)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)。盡管大多數(shù)針刺和rTMS 研究顯示了積極的療效,但缺乏更有力的循證證據(jù),無法得出一般性結(jié)論或明確結(jié)論。本研究沒有對(duì)患者進(jìn)行隨訪,限制了結(jié)論的普遍性。本研究?jī)H進(jìn)行了主觀指標(biāo)的評(píng)價(jià)(PSQI、TST、SE 和SA 評(píng)分),在未來研究中,更多地使用客觀指標(biāo)(如多導(dǎo)睡眠檢測(cè))來評(píng)估睡眠質(zhì)量,提倡主觀和客觀指標(biāo)共用[38]。