沈穎筱,施惠海,羅家樂,張 幸,徐 婷,郭鶴鳴,周春曉

(1.南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院/江蘇省蘇州市立醫(yī)院本部 消化科,江蘇 蘇州,215000;2.蘇州大學附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,江蘇 蘇州,215000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指排除酒精和其他明確的肝損害因素所致的以肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征,是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷[1-2]。近年來,NAFLD逐漸成為全球范圍內(nèi)最常見的慢性肝病之一。在西方國家,NAFLD在人群中的發(fā)病率為20%～30%,肥胖及血脂異常人群高達80%[3]。在中國,肥胖相關的NAFLD呈逐年上升趨勢[4],NAFLD已超越慢性乙型肝炎成為中國最常見的慢性肝病[5-6]。NAFLD的自然病程為單純性脂肪肝-非酒精性脂肪性肝病炎(NASH)-肝纖維化-肝硬化-肝癌[1-2]。雖然NAFLD進展緩慢,但是NASH患者10～15年肝硬化發(fā)生率為15%～25%,在NAFLD漫長的自然病程中,NASH為NAFLD發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段[1-2,7]。NASH到肝硬化的過程通常會經(jīng)歷肝纖維化,因此脂肪肝肝纖維化的早期評估和早期干預,對于改善NAFLD患者的預后至關重要。肝纖維化嚴重程度通常分為5期(F0～F4期)：F0期即無纖維化,F1期為輕度纖化,≥F2期為顯著纖維化,≥F3期為晚期纖維化或進展期纖維化,F4期即肝硬化[8]。目前對于NAFLD患者肝纖維化的診斷主要分為侵入性診斷和非侵入性診斷。肝活檢是診斷NASH及肝纖維化分期的金標準,但其為侵入性檢查,具有抽樣變異,不適合在臨床實踐中進行疾病監(jiān)測,也不適合人群篩查[9]?；谘荷飿酥疚飿嫿ǖ娘L險預測模型屬于一種非侵入性微創(chuàng)診斷方法,其方便易開展且價格合理,成為未來廣泛開展篩查的極具潛力的手段。全面了解現(xiàn)有肝纖維化預測模型的優(yōu)勢及局限性,對于選擇合適的模型來評估及管理NAFLD患者至關重要。本綜述系統(tǒng)性回顧各類模型的特點及其在臨床中的使用價值。

1 基于簡單臨床指標的預測模型

1.1 纖維化4項評分(FIB-4)

FIB-4指數(shù)早期主要用于艾滋病和丙型肝炎共同感染患者的肝纖維化評估。FIB-4模型主要包括年齡、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和血小板(PLT)。該模型的計算公式：年齡(年)×AST(U/L)/[血小板(109/L)×ALT(U/L)]。FIB-4評分小于1.3能夠排除晚期肝纖維化,敏感度為74%～94%,特異度為33%～71%,陽性預測值為20%～43%,陰性預測值為90%～99%。當FIB-4大于2.67時,可以診斷為肝纖維化,敏感度為33%～78%,特異度58%～98%,陽性預測值為27%～80%,陰性預測值為74%～95%。FIB-4除了是肝纖維化的重要評估手段,還是NAFLD患者死亡風險的重要預測因子。研究[10]表明,中高FIB-4得分組肝臟并發(fā)癥相關死亡率升高。研究[11]發(fā)現(xiàn),FIB-4>1.58是肝癌的獨立危險因素,其優(yōu)勢比為2.63。FIB-4>2.67組發(fā)生肝臟相關事件的風險高于FIB-4<1.30組,調(diào)整后的風險比為13.1～14.6。因此,在制訂治療策略時,監(jiān)控高危NAFLD患者的死亡風險至關重要,應考慮對這些人群進行FIB-4篩查和更密切的監(jiān)測。

1.2 NAFLD纖維化評分(NFS)

NFS模型涉及的指標包括年齡、血糖異常(存在空腹高血糖或糖尿病)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)數(shù)、AST與ALT比值(AAR)、PLT及白蛋白。NFS模型計算公式：-1.675 + 0.037×年齡(歲) + 0.094×BMI( kg/m2) + 1.13×(高血糖) (是=1,否=0) + 0.99×AAR-0.013×PLT(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)[12]。近期一項納入了13項研究的薈萃分析[13]結(jié)果顯示,該評分模型已經(jīng)在不同種族的人群中得到驗證,NFS評分系統(tǒng)可以用于NAFLD患者疾病進展的監(jiān)測,可作為肝活檢的非侵入性方法。但對于65 歲以上的患者,NFS診斷進展期肝纖維化的準確度下降,因此研究[14]建議針對此類 NAFLD 人群,可將NFS的切點調(diào)整至0.12以提高診斷的特異度。一項最新的橫斷面研究[15]發(fā)現(xiàn),NFS對晚期肝纖維化的診斷效能低于FIB-4,尤其是在糖尿病亞組的受試者中,提示對于NAFLD合并糖尿病的患者,選擇FIB-4模型可能更為合適。

1.3 福恩斯(FORNs)指數(shù)

FORNs指數(shù)目前廣泛應用于丙型肝炎患者肝纖維化的評估和預測,該模型主要包括年齡、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、PLT。計算公式為7.811 -3.131×lnPLT(×109/L) + 0.781×ln γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(U/L) +3.467×ln年齡-0.014×TC (mg/dL)。NAFLD患者數(shù)量巨大,NAFLD患者肝纖維化的風險預測對患者預后至關重要,越來越多研究也將這一模型應用于脂肪肝患者肝纖維化的預測中。

在經(jīng)活檢證實的1 557例NAFLD隊列研究[16]中,FORNs指數(shù)已經(jīng)被證實可以作為肝纖維化的預測模型。由于該模型所涉及的參數(shù)簡單易得,也有研究[17]嘗試將FORNs指數(shù)應用在未成年NAFLD患者中進行肝纖維化的非侵入性預測評估,但研究結(jié)果顯示,該模型在未成年兒童中的預測能力不佳。

1.4 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板指數(shù)(APRI)

APRI最早也被用于丙型肝炎肝纖維化嚴重程度的評估[18],其計算公式：[AST(IU/L)/AST正常值上限( IU/L)]/PLT (×109/L)×100。對40項HCV研究的薈萃分析[19]表明,APRI評分>1.0預測肝纖維化的敏感度為76%,特異度為72%,APRI>0.7預測顯著肝纖維化的敏感度為77%,特異度為72%。研究者將APRI評分作為肝纖維化風險程度分級的依據(jù),小于0.5屬于低危,0.5～1.5屬于中危,大于1.5屬于高危。研究[20]發(fā)現(xiàn),APRI的最佳切點為0.98,敏感度為75%,特異度為86%,陽性預測值為54%,陰性預測值為93%。因此APRI對于NAFLD患者的肝纖維化,特別是晚期肝纖維化具有良好的預測價值。由于APRI模型涉及參數(shù)較少,易于開展,近期也有研究[21]將其應用于肥胖兒童的NASH預測,但與FORNs模型類似,在兒童中其預測價值有限。

1.5 貝塔(BAAT)評分

BAAT評分是一種計分制的預測模型,其評價指標主要包括BMI、年齡、血清ALT和甘油三酯(TG)水平。具體評判標準如下：年齡≥50歲記1分,BMI≥28 kg/m2記1分,ALT≥正常上限2倍記1分,TG≥1.7 mmol/L記1分。早期其主要用于評估肥胖患者肝纖維化程度。針對肥胖患者的臨床研究[22]發(fā)現(xiàn),將BAAT得分≥2分作為顯著肝纖維化的切點,該評分模型的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為71%、80%、61%和86%,受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積為0.83。BAAT模型納入了血脂水平及BMI,因此對于肥胖患者的預測具有較高價值,值得在臨床中對肥胖患者開展篩查。

1.6 巴德(BARD)模型

BARD模型由BMI、糖尿病和AAR組成,其中BMI≥28 kg/m2記1分,AAR≥0.8記2分,患有2型糖尿病記1分。該模型亦是一種計分制模型,不涉及復雜計算,臨床應用相對便捷。其對于NASH 具有很高的陰性預測值(96%),可用于除NASH之外的預測。然而,BARD 具有較低的陽性預測值(42%),導致許多無NASH或肝纖維化的患者被列為高危人群。LEE T H等[23]對107例患者進行回顧性研究,創(chuàng)建了BARDI評分,改進的評分系統(tǒng)將NASH診斷的陽性預測值提高到51%,陰性預測值提高到100%。

1.7 非侵入性Koeln-Essen指數(shù)(NIKEI)

NIKEI模型(Non-invasive Koeln-Essen-index)是一種新的基于年齡、AST、AST/ALT比值及總膽紅素的預測模型。計算公式：-24.214+0.225×年齡+0.056×AST(U/L)+5.044×AST/ALT+3.631×總膽紅素(mg/dL)。研究納入的267例患者用以評估NIKE在無創(chuàng)肝纖維化預測中的作用。NAFLD-NIKEI評分系統(tǒng)依賴于4個臨床常用的實驗室參數(shù),因此有可能在臨床實踐中廣泛開展。研究[24]發(fā)現(xiàn),該預測模型可以可靠地排除大部分NAFLD患者的晚期肝纖維化。結(jié)合FIB-4指數(shù)同時使用可減少80%以上患者非必要的肝活檢,減輕患者痛苦。

2 納入特殊生物標志物的預測模型

2.1 奈非克(NAFIC)評分

NAFIC評分是指將血清鐵蛋白、空腹胰島素水平以及Ⅳ型膠原蛋白3個指標構成預測模型,具體得分為血清鐵蛋白女性≥200 ng/mL或男性≥300 ng/mL計1分;空腹胰島素≥10 μIU/mL計1分;Ⅳ型膠原蛋白≥5 ng/mL計2分。

一項納入了177例受試者的研究[25]發(fā)現(xiàn),NAFIC模型的ROC曲線下面積為0.851,當評分切點為2分時,敏感度為66%,特異度為91%,陽性預測值90%,陰性預測值67%。研究認為,當NAFIC評分為0或1分時,NAFLD患者發(fā)生肝纖維化風險較低;當評分≥2分時提示患者存在肝纖維化風險,必要時需行肝穿刺。

隨后日本學者在原有NAFIC模型的基礎上提出了優(yōu)化模型,其主要區(qū)別在于對空腹胰島素水平的計分不同。優(yōu)化模型中,對于空腹胰島素水平10～15 μIU/mL計1分,≥15 μIU/mL計2分。改良NAFIC評分模型最佳切點為2分,其敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為74.3%、76.7%、76.4%和74.7%。改良模型可以顯著提高NASH診斷的敏感度和陰性預測值[26]。

2.2 增強肝纖維化組合(ELF)評分

ELF包括透明質(zhì)酸HA、組織抑制劑金屬蛋白酶1(TIMP-1)和前膠原氨基末端肽3(PⅢNP)。計算公式：-7.412 + 0.681×[ln( HA)+0.775×ln( PⅢNP) + 0.494×ln (TIMP-1)][27]。ELF模型最初主要被用于丙型肝炎患者肝纖維化評估。一項納入120例慢性丙型肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn),ELF模型用于診斷顯著纖維化時的ROC曲線下面積為0.81,陰性預測值為77%,陽性預測值為78%。診斷晚期肝纖維化時的曲線下面積為0.82,陰性預測值為94.8%,陽性預測值為98.9%。診斷肝硬化時的ROC曲線下面積為0.78,陰性預測值為98.9%,陽性預測值為21.9%。ELF評分是診斷肝纖維化的無創(chuàng)手段,但是以7.7為切點使用ELF模型可能會引起肝纖維化的過度診斷[28]。一項研究[29]發(fā)現(xiàn),肥胖患者采用ELF篩查時,當ELF切點為8.72時,對于NASH的預測作用的靈敏度為71.4%,特異度為74.1%,曲線下面積為0.742。說明對于肥胖患者可以考慮使用ELF模型來預測其肝纖維化風險。ELF的陰性預測值較高,作為一種排除性模型的價值或許更高。

2.3 海帕斯科(Hepascore)模型

Hepascore模型由年齡、性別、血清膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、透明質(zhì)酸 和 α2-巨球蛋白水平組成,模型計算公式：Hepascore=y/(1+y),其中y=exp[-4.185 818-(0.024 9×年齡)+(0.746 4×性別)+(1.003 9×α2-巨球蛋白)+(0.030 2×透明質(zhì)酸)+(0.069 1×膽紅素)(0.001 2×谷氨酰轉(zhuǎn)移酶],其中男為1,女為0,α2-巨球蛋白單位為g/L,透明質(zhì)酸單位為μg/L,膽紅素單位為μmol/L,GGT單位為U/L[30]。ADAMS L A等[31]研究結(jié)果顯示,Hepascore對肝硬化的預測效果優(yōu)于FibroTest、FIB4、APRI和BARD評分,敏感度和陰性預測值分別為87%和98.5%。一項薈萃分析研究[32]顯示,Hepascore預測模型對丙型肝炎、乙型肝炎及酒精性肝病的肝纖維化預測能力高于對NAFLD患者的預測能力。由于Hepascore模型所涉及的特殊檢測指標較多,計算模型較為復雜,故Hepascore模型在臨床應用仍不廣泛。

3 基于復雜算法的預測模型

3.1 納什檢測(NASHTest)

NASHTest由13項參數(shù)組成,包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血清TG、膽固醇、α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、觸珠蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、AST、ALT和總膽紅素水平。該模型無法通過簡單公式計算獲得,其預測是由公司開發(fā)的商用算法。一項納入160例患者的研究[33]發(fā)現(xiàn),其診斷NASH的曲線下面積為0.78(95%CI：0.69～0.86),特異度為94%,但敏感度只有33%。一項包含494例NAFLD患者的試驗[27]發(fā)現(xiàn),110例由NASHTest推定為非NASH的患者中,活組織檢查證實95 例(86%)為非NASH,10例為疑似NASH,5例為NASH患者;在29例由NASHTest 推定為NASH的患者中,組織學證據(jù)確診為NASH的患者為12例(41%),疑似NASH 6例,非NASH 11例。因此NASHTest更適合作為一種排除標準,經(jīng)NASHTest排除的NASH患者大多可免于肝活組織檢查[34]。

3.2 基于血液的生物標志物組(NIS4)

NIS4算法包含4個獨立的NASH相關生物標記：MicroRNA 34a-5p、α2-巨球蛋白、糖化血紅蛋白(HbA1c)和幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1(CHI3L1也稱為YKL40)。NIS4模型的計算公式：ey/(1+ey),其中e為自然對數(shù),y為通過上述4項生物標志物計算出的系數(shù),y=β0+β1×[miR-34a-5p log(copies/μL)]+ β2 ×[α2-巨球蛋白(g/L)] + β3 ×[YKL40(ng/mL)]+ β4 × [HbA1c(%)]。該評估模型由發(fā)表在《柳葉刀》的一項大型隨機對照研究提出。該研究共納入1 404名受試者,研究發(fā)現(xiàn),NIS4值小于0.36的患者被歸類為無NASH風險,其敏感度為81.5%(95%CI：76.9～85.3),特異度為63.0%(95%CI：57.8～68.0),陰性預測值為77.9%(95%CI：72.5～82.4)。NIS4值大于0.63的患者被歸類為NASH高危人群,其特異度為87.1%(95%CI：83.1～90.3%),敏感度為50.7%(95%CI：45.3～56.1),陽性預測值為79.2%(95%CI：73.1～84.2)。研究認為,NIS4是一種基于血液的新型診斷方法,為有代謝危險因素和疑似疾病的患者提供了一種非侵入性排除高危NASH的有效方法。在臨床工作中使用NIS4模型有可能大大減少疾病進展風險較低的患者的不必要的肝活檢檢查[35]。但是由于目前尚缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)支持,而且該模型所涉及的特殊生物標志物較多,因此在臨床上尚未廣泛應用。

3.3 非酒精性脂肪性肝病代謝物(NASH ClinLipMet)評分模型

研究對318例可疑 NASH患者行肝活檢,將患者臨床資料、PNPLA3基因型與運用質(zhì)譜方法檢測到的血清代謝物結(jié)合建立NASH ClinLipMet評分模型。該模型由谷氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、溶血磷脂膽堿、L-磷脂酰乙醇胺、AST、空腹胰島素及PNPLA3基因型組成,其診斷NASH的ROC曲線下面積為0.866(95%CI：0.820～0.913),顯著優(yōu)于其他包含代謝標志物的預測模型[36]。雖然該模型無創(chuàng)并具有較高的診斷價值,但是臨床代謝組學方法檢測不容易獲取,檢測成本較高,同時該模型缺少其他研究者開展的臨床研究驗證。隨著代謝標志物質(zhì)譜檢測的普及,該模型在未來可能有更大的應用前景。

3.4 纖維化檢測(FibroTest)及纖維化測算(FibroMeter)

FibroTest最初也是為了預測丙型肝炎患者肝纖維化風險而建立的,該模型于2001年首先由法國Imbcrt-Bismut研究小組建立,之后不斷完善調(diào)整,主要由5個指標組成：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、α2-巨球蛋白、載脂蛋白AI和結(jié)合珠蛋白[37]。計算公式：4.467×log(α2-巨球蛋白)-1.357×log(結(jié)合珠蛋白)+1.017×log(GGT)+0.028 1×(年齡)+1.737×log(TBIL)-1.184×(apoAI)+0.301×(性別,男=1、女=0)-5.540。FibroTest在預測NAFLD患者肝纖維化方面優(yōu)于BARD和 FIB-4[38]。

FibroMeter是由血小板計數(shù)、凝血酶原指數(shù)、AST、α2-巨球蛋白、透明質(zhì)酸、尿素組成,也是應用較多的預測模型。計算公式：-0.169×凝血酶原指數(shù)(%)+0.015× α2-巨球蛋白(mg/dL)+0.032×透明質(zhì)酸(μg/L)-0.140×年齡(歲)+16.541。一項比較多種診斷模型的臨床研究[39]發(fā)現(xiàn),FibroMeter與ELF模型具有相似的預測精度,其準確性優(yōu)于簡單預測模型(FIB4及NFS)。近期一項大型薈萃分析研究[40]結(jié)果也證實,FibroMeter在預測NAFLD患者晚期肝纖維化中具有較高的敏感度和特異度。

4 小 結(jié)

目前,對于肝纖維化的評估,臨床開展較為廣泛的仍是腹部超聲,而對于肝纖維化確診的金標準則是肝臟活檢。但是腹部超聲通常只能發(fā)現(xiàn)較為顯著的肝纖維化改變,不能進行遠期風險的預測,且有賴于不同B超醫(yī)生的檢查水平。肝臟活檢屬于有創(chuàng)檢查,在臨床開展具有一定局限性,無法很好地推廣。目前,NAFLD患者的數(shù)量巨大,亟需易于開展的肝纖維化的評估方法。越來越多研究聚焦于利用非侵入性的診斷模型來對NAFLD患者進行肝纖維化程度及風險的評估。

這些非侵入性的診斷模型在肝纖維化程度的篩查中均有很好的應用效果,但是每個預測模型都有其自身特點,結(jié)合模型中所涉及的不同參數(shù),在臨床實踐中可以對不同類型患者進行個體化應用。NFS評分、FIB-4評分、APRI評分、BARD評分和BAAT評分多被用于評估顯著肝纖維化和進展期肝纖維化[41],而ELF、BAAT模型由于其在肥胖患者中的預測效能較好,可以在NAFLD合并肥胖的患者中開展肝纖維化風險的預測。NAFIC模型、NFS模型將胰島素或血糖納入了預測模型,可以針對合并血糖異?；蛱悄虿〉幕颊咦龀龈鼮闇蚀_的評估。各類模型除了指標類型的差異,其復雜程度也不盡相同,例如Hepascore、Fibrotest及FIB-4屬于肝纖維化評估的復雜模型,而APRI、BARD、BAAT等屬于簡單模型。研究對復雜模型及APRI、BARD等簡單模型進行對比發(fā)現(xiàn),復雜模型的預測效能通常要優(yōu)于簡單模型[42]。

隨著各種生物標志物的出現(xiàn),NAFLD肝纖維化的預測模型越來越多,現(xiàn)在除了模型的單獨運用,也有研究嘗試將多種模型合并來提高其診斷效能。一項納入了453例NAFLD患者的研究中發(fā)現(xiàn),組合使用APRI、BARD、FibroMeter NAFLD和NIKEI這4個預測模型,可以進一步提高肝纖維預測的準確性,具有良好的診斷效能,說明多個模型的組合使用有助于患者肝纖維化的評估。但是多數(shù)預測模型需要檢測多個指標,組合使用數(shù)個模型勢必會增加醫(yī)療成本,因此需要綜合考慮醫(yī)療支出與患者遠期獲益。研究[43]發(fā)現(xiàn),采用分層組合模型(該研究使用了FIB-4和ELF)可以提高晚期肝纖維化的早期發(fā)現(xiàn)率,減少輕度疾病患者的不必要轉(zhuǎn)診,具有成本效益。采用該方法可以提高醫(yī)療資源利用率,最終節(jié)約醫(yī)療成本。

綜上所述,NAFLD肝纖維化風險預測模型近年來發(fā)展迅速,相信隨著科學技術的日益進步,尤其是各類預測模型的綜合運用,對NAFLD患者肝纖維化遠期風險的預測將會越來越準確,更多的患者將從中獲益,能夠避免非必要的肝臟活檢,改善患者生活質(zhì)量及遠期預后。