劉迪 劉陽 郝珍飛

脂代謝紊亂是指當(dāng)脂質(zhì)合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)等過程發(fā)生異常時(shí),血清中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高和/或高密度脂蛋白(HDL)降低[1]。肥胖、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等疾病的發(fā)生發(fā)展均與脂代謝紊亂相關(guān)。腺苷一磷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’monophosphate activated protein kinase,AMPK)是細(xì)胞內(nèi)的能量感受器,在機(jī)體能量水平下降時(shí)被激活,主要參與能量代謝、增殖、炎癥、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡等過程[2]。當(dāng)AMPK失調(diào)時(shí),其下游的脂質(zhì)合成與分解代謝途徑出現(xiàn)異常,造成肥胖、糖尿病、NAFLD等脂代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。miRNAs是廣泛存在于生物體內(nèi)且高度保守的非編碼RNA。近年來發(fā)現(xiàn),miRNAs在脂代謝紊亂的相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用,它通過抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄后翻譯,實(shí)現(xiàn)對(duì)下游脂質(zhì)代謝相關(guān)靶基因的精準(zhǔn)調(diào)控。因此,通過抑制miRNAs,激活A(yù)MPK與其下游的脂質(zhì)代謝相關(guān)信號(hào)通路,有可能成為降低這些相關(guān)疾病發(fā)病率的一種有效手段。故本文主要闡述了miRNAs和AMPK的結(jié)構(gòu)與功能,研究了miRNAs與AMPK之間的潛在關(guān)系以及對(duì)它們?cè)谥x疾病中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 miRNAs生物學(xué)功能

微小核糖核酸(microRNAs,miRNAs)是一種約22個(gè)核苷酸組成的小型非編碼單鏈RNA,在真核細(xì)胞中廣泛存在,它調(diào)節(jié)著人類近三分之一的基因,一個(gè)miRNAs可以調(diào)控多個(gè)靶基因,同一個(gè)靶基因也可能受多個(gè)miRNAs調(diào)控[4]。在細(xì)胞核中,大多數(shù)miRNAs被RNA聚合酶Poly Ⅱ轉(zhuǎn)錄成包含一個(gè)或多個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pri-miRNAs,pri-miRNAs被RNase Ⅲ酶的成員Drosh切割成大約70多個(gè)核苷酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)(即pre-miRNAs)[5]。隨后pre-miRNAs在輸出蛋白5的幫助下運(yùn)輸至細(xì)胞質(zhì),并且被核糖核酸內(nèi)切酶Dicer切割,產(chǎn)生雙鏈RNA,在ATP依賴的伴侶蛋白幫助下,雙鏈RNA的一條(-5 p或-3 p)被裝載到RISC復(fù)合物上,與Argonaute蛋白(Ago)結(jié)合產(chǎn)生成熟的單鏈miRNAs[6]。此時(shí),成熟的miRNAs通過堿基互補(bǔ)配對(duì)原則被引導(dǎo)至目標(biāo)mRNA的3’端非翻譯區(qū),抑制mRNA的翻譯并促進(jìn)其降解[7]?；谏鲜鲞^程,miRNAs可與多個(gè)靶基因相互作用,影響了如細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、增殖和凋亡等許多重要的生物學(xué)過程。

2 AMPK結(jié)構(gòu)與功能

AMPK廣泛存在于真核細(xì)胞,是一種絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)蛋白激酶,它具有高度保守性,由負(fù)責(zé)催化的α亞基(α1和α2);支架β亞基(β1和β2)和調(diào)節(jié)的γ亞基(γ1,γ2和γ3)構(gòu)成12種不同組合的異源三聚體[8]。在哺乳動(dòng)物中,α亞單位由N端激酶結(jié)構(gòu)域(KD)構(gòu)成,自抑制結(jié)構(gòu)域(AID) 和兩個(gè)調(diào)控亞基相互作用的基序(RIM1和RIM2)以及C端的一個(gè)β/γ亞基結(jié)合結(jié)構(gòu)域,在KD中含有一個(gè)可被上游激酶磷酸化的關(guān)鍵位點(diǎn)[9]。β亞單位N端擁有豆蔻酰化區(qū)域,可促進(jìn)AMPK結(jié)合至膜上,此外還含有碳水化合物結(jié)合模塊(CBM),該模塊可以使AMPK與糖原結(jié)合[10]。γ亞單位擁有4個(gè)CBS結(jié)構(gòu)域,除CBS2外其余3個(gè)結(jié)構(gòu)域均可競(jìng)爭(zhēng)性的與AMP、ADP或ATP結(jié)合,以響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)AMP或ADP與ATP的比值變化[2]。由此可見,AMPK在能量代謝方面發(fā)揮了重要作用。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)能量短缺時(shí),AMP或ADP可與AMPKγ亞基結(jié)合,解除AID對(duì)AMPK的自身抑制作用,通過上游激酶使其Thr172位點(diǎn)磷酸化,進(jìn)而激活A(yù)MPK途徑。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)缺乏肝激酶B1(Liver kinase B1,LKB1)時(shí),AICAR、二甲雙胍等AMPK激動(dòng)劑都不能使AMPK活化,因此,LKB1已經(jīng)成為AMPK磷酸化的主要上游激酶之一。最新研究發(fā)現(xiàn),AMPK還通過感知細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平,不需要AMP與AMPK結(jié)合即可產(chǎn)生激活效應(yīng),在能量應(yīng)激的狀態(tài)下,細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平下降,糖酵解醛縮酶的底物1,6二磷酸果糖(fructose-1,6-bisphosphate,FBP) 水平隨之下降,進(jìn)而使v-ATPase活性被抑制,v-ATPase和調(diào)節(jié)因子形成的復(fù)合物發(fā)生構(gòu)象變化,促使該復(fù)合物與軸蛋白AXIN結(jié)合,共同移動(dòng)至溶酶體附近,促進(jìn)LKB1磷酸化AMPK Thr172位點(diǎn)[11]。此外,鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶β(calcium/calmodulin-dependent protein kinase β,CaMKKβ)也可以磷酸化Thr172位點(diǎn)以激活A(yù)MPK信號(hào)通路。

3 AMPK與脂質(zhì)代謝

3.1 AMPK抑制脂質(zhì)合成代謝途徑 眾所周知,FA和TC的合成都需要乙酰輔酶a作為底物,而乙酰輔酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase,ACC)是FA合成的限速酶,它在哺乳動(dòng)物中以兩種不同的亞型存在:ACC1主要定位于細(xì)胞質(zhì)中,可催化乙酰輔酶a羧化產(chǎn)生丙二酰輔酶a,隨后脂肪酸合酶(FASN)利用丙二酰輔酶a合成FA;ACC2擁有一個(gè)疏水的N-末端區(qū)域可附著在線粒體的外膜上,主要參與β氧化過程[12]。有研究表明,敲除小鼠ACC1 Ser79和ACC2 Ser212這兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)時(shí),ACC和丙二酰輔酶A活性增加,FA合成增強(qiáng),并且對(duì)AMPK的激活劑也不敏感[13]。因此,當(dāng)AMPK感受到細(xì)胞能量短缺時(shí),通過磷酸化ACC的上述兩個(gè)位點(diǎn),可以抑制FA從頭合成,減少能量消耗。乙酰輔酶a還通過一系列縮合反應(yīng),被HMG-CoA還原酶(HMGCR)還原為甲羥戊酸,最終合成TC。HMGCR是AMPK的下游靶點(diǎn),體內(nèi)外研究均表明,AMPK都通過磷酸化HMGCR的Ser871位點(diǎn)抑制其活性,減少TC合成,從而降低血清和肝臟中膽固醇水平[14,15]。

此外,AMPK還通過磷酸化甘油-3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶(Glycerol-3-phosphate acyltransferase,GPAT)途徑調(diào)控TG合成,GPAT是催化TG合成第一步的限速酶,共四種不同的異構(gòu)體(GPAT1,2,3,4)。有研究發(fā)現(xiàn)位于線粒體外膜的GPAT1占肝外組織中總GPAT活性的10%,而肝臟中,GPAT1占總GPAT活性的30%至50%,肝臟AMPK的激活使GPAT磷酸化以抑制其活性,進(jìn)而減少二酰基甘油(diacylglycerol,DG)的生成,從而抑制TG和磷脂的合成[16]。

AMPK除了通過磷酸化HMGCR,ACC和GPAT直接抑制FA,TC和TG合成外,還間接通過抑制轉(zhuǎn)錄因子(SREBPs,ChREBP)減少脂質(zhì)合成。固醇調(diào)節(jié)元件(Sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)是脂類平衡的主要調(diào)節(jié)者,它首先作為前體蛋白以發(fā)夾狀的形式插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上,由SCAP介導(dǎo)運(yùn)送至高爾基體經(jīng)過S1P和S2P的2次蛋白水解,將N-末端片段活性部分釋放入細(xì)胞核內(nèi),并結(jié)合到核內(nèi)的啟動(dòng)子SRE序列,啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄程序[17]。SREBPs由3種亞型 (SREBP-1a,SREBP-1c和SREBP2)組成,其中SREBP-1c主要控制FA和TG合成相關(guān)基因的表達(dá),SREBP2主要控制體內(nèi)TC穩(wěn)態(tài)[18]。在肝細(xì)胞中,AMPK磷酸化SREBP-1c的Ser372位點(diǎn)和SREBP2 的Ser374位點(diǎn)阻止蛋白水解過程,抑制轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而下調(diào)ACC1,HMGCR,FASN,GPAT,SCD1等30多個(gè)脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達(dá),減少FA和TC合成,為機(jī)體保留更多的能量[19,20]。ChREBP由葡萄糖獨(dú)立激活,活化后的ChREBP可激活丙酮酸激酶生成丙酮酸。當(dāng)丙酮酸進(jìn)入線粒體時(shí)可生成乙酰輔酶a,參與FA合成[21]。AMPK通過磷酸化ChREBP 的Ser568位點(diǎn),抑制脂質(zhì)合成[22]。此外,AMPK還促進(jìn)活化沉默信息調(diào)節(jié)因子 1(sirtuin 1,SIRT1)去乙?；?抑制核內(nèi)SREBP-1c和SREBP2活性;去乙酰化SIRT1還可下調(diào)ChREBP的轉(zhuǎn)錄活性,從而抑制糖類向脂質(zhì)的轉(zhuǎn)化,間接減少脂質(zhì)的生成[23]。上述過程可能進(jìn)一步加強(qiáng)了AMPK抑制脂質(zhì)合成的能力,在能量短缺的條件下,減少ATP消耗。

綜上所述,脂質(zhì)合成需要大量ATP參與,而AMPK在能量短缺的條件下可抑制以下幾種生物合成途徑,減少ATP的消耗:(1)AMPK磷酸化ACC抑制脂質(zhì)從頭合成;(2)AMPK磷酸化HMGCR抑制TC生物合成;(3)AMPK磷酸化GPAT減少TG合成;(4)AMPK可通過抑制轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)(SREBPs,ChREBP)進(jìn)一步加強(qiáng)AMPK對(duì)ACC,HMGCR以及GPAT的作用,減少脂質(zhì)合成。

3.2 AMPK促進(jìn)FA分解代謝途徑 AMPK除了抑制合成代謝途徑,還可以推動(dòng)細(xì)胞利用自身儲(chǔ)存的TG,刺激脂肪三酰甘油脂肪酶(adipose triglyceride lipase,ATGL) 磷酸化Ser406位點(diǎn),促進(jìn)脂肪組織TG水解為DG,隨后進(jìn)一步水解成單酰基甘油(monoacylglycerol,MAG),并在此過程中釋放FA[24]。游離的FA與跨膜蛋白CD36結(jié)合,使組裝的CD36/Fyn/LKB1/AMPK蛋白復(fù)合物中的Fyn解離,解離后的Fyn失去磷酸化LKB1的能力,造成細(xì)胞核內(nèi)LKB1向胞質(zhì)富集并激活A(yù)MPK,活化的AMPK會(huì)募集更多的CD36在膜上定位,促進(jìn)更多的FA由細(xì)胞膜進(jìn)入胞漿[25,26]。隨后,胞漿內(nèi)的FA被線粒體外膜的脂酰CoA合成酶1(acyl-CoA synthetase 1,ACSL1),催化生成脂酰CoA,脂酰CoA經(jīng)由線粒體內(nèi)膜外側(cè)肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1(carnitine palmitoyl transferase I,CPT1) 的幫助進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化[27]。由于ACC1和ACC2產(chǎn)生的丙二酰輔酶A是CPT1的有效抑制劑 ,因此,AMPK還間接調(diào)控了CPT1的活性,AMPK通過磷酸化ACC,降低丙二酰輔酶A濃度,使CPT1活性增強(qiáng),促進(jìn)胞漿中更多的FA被運(yùn)送至線粒體進(jìn)行β氧化,為機(jī)體提供更多的能量[19,28]。研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者肝細(xì)胞中CD36棕櫚化程度加重,導(dǎo)致肝臟FA氧化率下降,造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)累積;而抑制CD36棕櫚化,可促進(jìn)CD36充當(dāng)分子橋,將FA連接至ACSL1,增強(qiáng)肝細(xì)胞中FA氧化,減輕NAFLD[29]。雖然CD36是否參與細(xì)胞內(nèi)FA氧化以及CD36 與 ACSL1 之間是否存在關(guān)系還有待探索,但是靶向CD36 的棕櫚?；稽c(diǎn)可能是治療 NAFLD 的新治療策略。

此外,當(dāng)AMPK Thr172位點(diǎn)被磷酸化,可激活激素敏感脂肪水解酶(hormone-sensitive lipase,HSL) Ser565位點(diǎn),拮抗HSL的Ser563和Ser660位點(diǎn)被環(huán)磷酸腺苷依賴蛋白激酶 A(cAMP-dependent protein kinase A,PKA) 磷酸化,致使HSL失活,DG的水解能力可隨之降低,以減輕過量產(chǎn)生FA引起的毒性問題[30,31]。還有研究認(rèn)為,PKA可通過磷酸化AMPK Ser173位點(diǎn),對(duì)Thr172的磷酸化產(chǎn)生抑制,進(jìn)而降低AMPK的活性,促進(jìn)脂肪水解[30]。PKA和AMPK之間的這種雙向協(xié)調(diào)關(guān)系對(duì)于脂肪細(xì)胞進(jìn)行高效的脂肪分解至關(guān)重要,但AMPK與PKA互作調(diào)節(jié)脂肪水解的具體分子機(jī)制尚不完全清楚,在未來需要進(jìn)一步的探究。

4 miRNAs與AMPK

Ago2是Argonaute蛋白家族中唯一具有切片活性的蛋白,在體內(nèi),Ago2與miRNAs結(jié)合形成的RISC復(fù)合體,會(huì)抑制mRNA翻譯過程下調(diào)其表達(dá)量[32]。研究發(fā)現(xiàn),AGO2的S824-S834可被觸發(fā)多位點(diǎn)磷酸化,進(jìn)而沉默miRNAs,特異性的減輕miRNAs與mRNA的關(guān)聯(lián)[33,34]。Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)肝臟特異性Ago2的缺失可降低miR-802,miR-103/107和miR-148a/152的表達(dá),這些miRNAs在體內(nèi)過表達(dá)都會(huì)造成糖脂代謝紊亂。該研究還發(fā)現(xiàn)敲除Ago2的小鼠,ADP水平顯著增加,AMPK因感知細(xì)胞內(nèi)ADP/ATP比值增長(zhǎng)而被激活,CPT1表達(dá)增加,提高了線粒體β氧化能力,小鼠糖耐量異常和胰島素抵抗的現(xiàn)象有所緩解[35]。雖然現(xiàn)階段miRNAs在細(xì)胞內(nèi)參與代謝的作用機(jī)制尚不完全清楚,但Ago2和AMPK之間的這種聯(lián)系可能成為葡萄糖和脂肪酸代謝之間的關(guān)鍵樞紐[36]。由此可推斷,肝臟Ago2下調(diào)可沉默miRNAs,激活A(yù)MPK,增強(qiáng)線粒體功能,加速FA氧化,這可能是AMPK與miRNAs之間的潛在關(guān)聯(lián)。當(dāng)然,對(duì)此還需要更多的研究加以證實(shí)。

miRNAs除了直接調(diào)控AMPK影響脂質(zhì)代謝外,miR-122還可以結(jié)合SIRT1的3’-UTR抑制其表達(dá)間接調(diào)控AMPK。SIRT1可介導(dǎo)LKB1由細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)磷酸化AMPKThr172位點(diǎn),進(jìn)行脂質(zhì)代謝。當(dāng)miR-122過表達(dá)時(shí),通過抑制SIRT1的表達(dá),削弱了LKB1進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)磷酸化AMPK的能力,使脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)累積,加速了脂代謝紊亂相關(guān)疾病的進(jìn)展。

綜上所述,AMPK是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,miRNAs可介導(dǎo)AMPK調(diào)控脂質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá),參與脂質(zhì)代謝等過程。

5 miRNAs介導(dǎo) AMPK調(diào)控脂代謝相關(guān)疾病

miRNAs在AMPK信號(hào)通路相關(guān)脂質(zhì)代謝中發(fā)揮了重要作用,尤其是miR-122、miR-34a、miR-33、miR-552-3p和miR-802等miRNAs,它們?cè)谥|(zhì)代謝過程中發(fā)揮了多種生物學(xué)效應(yīng),在脂質(zhì)代謝紊亂疾病中展現(xiàn)出了較高的潛力。

5.1 miR-122 miR-122是肝臟中最豐富的miRNAs,占肝臟miRNAs總量的70%以上,對(duì)影響肝臟代謝功能具有重要作用[37]。Long等[38]通過體內(nèi)外研究均證實(shí)了,過表達(dá)的miR-122可下調(diào)Sirt1的表達(dá),進(jìn)而抑制LKB1/AMPK信號(hào)通路,導(dǎo)致肝臟中脂肪積聚,最終誘導(dǎo)了NAFLD的發(fā)生。抑制miR-122后,Sirt1的活性增強(qiáng),重新激活LKB1/AMPK信號(hào)通路,同時(shí),SREBP-1c、 FASN、 SCD1、ACC1等脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達(dá)也因AMPK的激活而降低,從而減少了FA、TC、TG的合成,使肝細(xì)胞免受脂質(zhì)過度沉積帶來的危害。故此,miR-122可能是脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn),此外在一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清miR-122水平顯著高于健康人群,并且miR-122的增長(zhǎng)程度與年齡、BMI、NAS、ALP和纖維化分期顯著相關(guān),提示miR-122水平與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān),故可作為一種用于NAFLD早期診斷和隨時(shí)檢測(cè)的生物標(biāo)志物[39]。

5.2 miR-34a miR-34a的表達(dá)量在NASH患者血漿和肝臟中顯著上調(diào);其不僅在NASH診斷中比常規(guī)的生物標(biāo)志物CK-18具有更高的AUROC,還具有良好的疾病特異性[40]。Min等[41]研究發(fā)現(xiàn)miR-34a可以下調(diào)SIRT1蛋白水平,導(dǎo)致AMPK去磷酸化,最終造成膽固醇積累。使用miR-34a抑制劑可激活A(yù)MPK信號(hào)通路,增加CPT1的表達(dá),提高了線粒體β氧化作用。該研究確認(rèn)了AMPK作為中介在miR-34a抑制劑治療后出現(xiàn)的肝臟FA氧化水平升高的現(xiàn)象,此外,SIRT1的表達(dá)也在miR-34a抑制劑治療后上調(diào),進(jìn)而促進(jìn)了AMPK信號(hào)通路的激活[42]。雖然miR-34a可作為NAFLD相關(guān)的生物標(biāo)志物,但其具體機(jī)制也不完全清楚,有很多問題仍未解決。

5.3 miR-33 miR-33家族成員miR-33a和miR-33b分別是 SREBP2和SREBP1編碼基因的內(nèi)含子區(qū)域,控制膽固醇穩(wěn)態(tài)的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄以及脂質(zhì)生物合成和運(yùn)輸[43]。研究證明miR-33可有效調(diào)節(jié)由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展而來的膽固醇外流現(xiàn)象,使巨噬細(xì)胞能夠?qū)C從斑塊中移除,通過循環(huán)HDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,隨后清除體內(nèi)[44]。由于,AMPK在過往研究中始終處于維持能量穩(wěn)態(tài)的中心點(diǎn),miR-33過表達(dá)可直接抑制AMPK表達(dá),增加體內(nèi)TC和TG的含量[45]。同樣,在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中發(fā)現(xiàn),沉默miR-33可能促進(jìn)全身氧化代謝,但同時(shí)又不會(huì)引起代謝失調(diào),這表明,減少已知miR-33的劑量對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化來說可能是一種安全且行之有效的治療方法[46]。此外,尿苷A可降低miR-33a的表達(dá),增加AMPK磷酸化的表達(dá),減少下游SREBP1-c的磷酸化,促進(jìn)RCT處理巨噬細(xì)胞中膽固醇累積現(xiàn)象[47];由HHP處理的桑椹果實(shí)提取物同樣被發(fā)現(xiàn)可顯著抑制-miR-33的表達(dá),提高AMPK活性,下調(diào)SREBP2的表達(dá)量,減輕脂質(zhì)合成,減少血清膽固醇水平,降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[48]。當(dāng)miR-33被全局突變或被拮抗藥物抑制時(shí),模型小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)出倒退現(xiàn)象。由此可見,直接或者間接抑制miR-33的表達(dá)增強(qiáng)了AMPK的磷酸化,提高了它們作為治療代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化和NAFLD靶點(diǎn)的巨大潛力。

5.4 miR-552-3p miR-552是一種新發(fā)現(xiàn)的miRNAs,其在生物學(xué)過程和疾病中的功能和作用機(jī)制尚不完全清楚[49]。但最新發(fā)現(xiàn)它的3’端前體通過抑制LXR α和FXR核移位,導(dǎo)致其喪失轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而顯著降低了SREBF1,FASN,SCD1等糖脂代謝基因的表達(dá),且與正常組相比,NAFLD患者肝臟中miR-552-3p水平顯著降低[50]。這種降低可能與臨床NAFLD的進(jìn)展呈正相關(guān),未來仍需要更多的臨床樣本來支持與驗(yàn)證。

5.5 miR-802 miR-802會(huì)呈現(xiàn)異常上調(diào)趨勢(shì),導(dǎo)致代謝異常,因此抑制miR-802的表達(dá)有可能成為調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝的靶點(diǎn)[51]。Ni等[52]研究發(fā)現(xiàn)miR-802在肥胖中的異常表達(dá),有部分原因是靶向了肝臟AMPK信號(hào)通路,下調(diào)miR-802的表達(dá),增強(qiáng)AMPK磷酸化水平,進(jìn)而促進(jìn)了糖脂代謝中SREBP-1c、FASN等關(guān)鍵基因的表達(dá)。故抑制miR-802可成為治療與肥胖相關(guān)的T2DM和NAFLD的潛在新靶點(diǎn)。

6 總結(jié)與展望

目前,miRNAs因其廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)且具有高度保守的特點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注,但miRNAs與AMPK之間的關(guān)系,目前還在深入研究中,并且仍有許多需要闡述的問題:(1)miRNAs雖調(diào)控代謝過程,但這種代謝程序是否調(diào)控mRNA轉(zhuǎn)錄、生物發(fā)生等具體機(jī)制目前仍存在盲點(diǎn);(2)現(xiàn)有研究顯示,調(diào)控miRNAs激活A(yù)MPK信號(hào)通路可能是改善脂代謝紊亂的潛在治療方案,但調(diào)控miRNAs是否會(huì)改善AMPK信號(hào)通路的其他下游途徑,如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、自噬等仍有待深入探索;(3)循環(huán)miRNAs一直被認(rèn)為是良好的生物標(biāo)志物,但仍需要進(jìn)行更多的臨床研究來加以探究。

綜上所述,miRNAs在脂代謝過程中發(fā)揮著重要作用,可能是未來診斷及治療脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。與此同時(shí),AMPK 作為一個(gè)全方位調(diào)控糖脂代謝的關(guān)鍵樞紐,在預(yù)防和治療脂代謝紊亂相關(guān)疾病中具有不可替代的作用。當(dāng)肝臟Ago2活性被抑制時(shí),miRNAs隨之沉默,AMPK信號(hào)通路隨之被激活。此外直接抑制miRNAs的表達(dá),還可能造成糖脂代謝調(diào)節(jié)劑SIRT1的表達(dá)增加,激活LKB1/AMPK信號(hào)通路,促進(jìn)其下游脂質(zhì)代謝途徑,減輕脂質(zhì)在肝臟內(nèi)蓄積。雖然這中間確切的機(jī)制尚不清楚,但通過調(diào)控miRNAs介導(dǎo)AMPK信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)代謝途徑,維持體內(nèi)代謝平衡。為臨床上治療脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病提供新的治療方向。