葛肖肖 張盼盼 仵瓊 張雪松 梁柳艷 謝允東

(陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046)

黃藥子,又名朱砂七、黃藥根、木藥子、大苦,是一種有根莖的纏繞性草質(zhì)藤本類植物,入藥部分為薯蕷科植物黃獨(dú)的干燥塊莖。主產(chǎn)于湖北、湖南、江蘇等。其藥用歷史悠久,療效確切。早在宋代《開寶本草》就有記載,闡述其功效為:主諸惡腫瘡瘺,喉痹,蛇犬咬毒,取根研服之,亦含亦涂。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),黃藥子長(zhǎng)期或者大量使用會(huì)導(dǎo)致肝損傷,嚴(yán)重制約著黃藥子在臨床上的使用。臨床及現(xiàn)代研究表明,黃藥子與其他中藥進(jìn)行配伍使用,可以顯著降低其導(dǎo)致的肝損傷。因此,本文通過查閱論文資料等,對(duì)與黃藥子配伍使用的中藥(當(dāng)歸、五味子等)的減毒作用及其機(jī)制等進(jìn)行綜述,為黃藥子的臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 黃藥子誘導(dǎo)肝損傷

黃藥子,又名朱砂七,是一種有根莖的纏繞性草質(zhì)藤本類植物,入藥部分為薯蕷科植物黃獨(dú)的干燥塊莖。在《南方主要有毒植物》中,首次確切提到黃藥子的有毒部位、中毒表現(xiàn)和解救方法等,為臨床判斷解救黃藥子中毒提供依據(jù)。

1.1黃藥子肝損傷成分研究 將黃藥子提取物依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取并用大鼠進(jìn)行體內(nèi)篩選[1],觀察大鼠體重、肝臟指數(shù)、GPT、GOT及病理變化,比較不同提取劑中黃藥子肝毒性的大小。發(fā)現(xiàn)氯仿中的肝毒性作用最強(qiáng),乙酸乙酯次之,得出了黃藥子中的弱極性成分的毒性作用更為顯著。對(duì)黃藥子肝毒性作用的本質(zhì)進(jìn)行了深入研究,發(fā)現(xiàn)黃獨(dú)素B是黃藥子的肝毒性的主要成分,肝毒性機(jī)制與其激活氧化應(yīng)激有關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃藥子誘導(dǎo)的肝毒性具有明顯的劑量依賴性、時(shí)間依賴性和性別差異的特點(diǎn)[2]。研究發(fā)現(xiàn),黃藥子中的有毒成分除薯蕷皂苷元[3]外還有其他二萜內(nèi)酯類包括黃獨(dú)素A-C、黃獨(dú)素F、黃獨(dú)素E乙酸酯及8-表黃獨(dú)素E乙酸酯[4]。

1.2黃藥子肝損傷機(jī)制 按梯度劑量給小鼠連續(xù)灌服黃藥子水煎劑,觀察中毒小鼠各主要器官的組織學(xué)與超微結(jié)構(gòu)變化發(fā)現(xiàn)黃藥子毒性作用的主要靶器官為肝臟[5]。短期可引起肝臟SDH酶和G-6-P酶活性下降,血清ALT和BUN升高。長(zhǎng)期可造成肝細(xì)胞脂肪變性,糖原增多,嚴(yán)重者可見灶性壞死直至出現(xiàn)死亡。

毒性機(jī)理[6]是對(duì)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等膜性結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致酶活性的降低,影響代謝酶活性[7]。尚蘭琴等[8]發(fā)現(xiàn)隨給藥劑量增加肝臟細(xì)胞線粒體功能下降。王加志等[9]從血清酶學(xué)角度佐證引起肝細(xì)胞損傷可能是由于線粒體呼吸鏈產(chǎn)生過多氧自由基及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)造成細(xì)胞生物膜的氧化損傷,造成肝損害。

2 配伍減毒作用及其機(jī)制

2.1與當(dāng)歸配伍 現(xiàn)代研究表明,黃藥子可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 CYP1A2和CYP2E1 mRNA的表達(dá),引起肝中毒[10]。其肝毒性在一定劑量范圍內(nèi)可逆并受劑量、濃度、時(shí)間等因素的影響,與當(dāng)歸配伍能有效降低其毒性[11]。黃藥子的肝臟損害主要表現(xiàn)為對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷毒害,其肝毒性的機(jī)制和抑制肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化Ⅰ相、Ⅱ相反應(yīng)酶的活性有一定關(guān)系,但通過配伍當(dāng)歸后可抑制mRNA及蛋白表達(dá)水平而拮抗黃藥子的肝毒性[12]。當(dāng)歸能促進(jìn)肝糖原、蛋白質(zhì)和DNA的合成,可保護(hù)正常肝細(xì)胞,支持實(shí)驗(yàn)性肝損傷的防治。合用后,由于抑制了mRNA的表達(dá),可以避免肝中毒,達(dá)到協(xié)同解毒的目的。

劉海洋等[13]實(shí)驗(yàn)證明使用黃藥子會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成一定損害,其損傷程度隨濃度和時(shí)間的增加而加重,與當(dāng)歸聯(lián)合使用能降低肝細(xì)胞的XOD活性從而明顯減輕黃藥子單獨(dú)使用的肝損傷,并且兩者比例為1∶2時(shí)的減毒作用最佳[14],當(dāng)歸有效降低了肝細(xì)胞中氧化酶和藥物代謝酶的活性,也降低了黃藥子中黃獨(dú)乙素和兒茶素的質(zhì)量分?jǐn)?shù),才能有效緩解毒性作用。黃藥子中加入當(dāng)歸后[15]可以顯著提高正常肝細(xì)胞的存活率,并抑制LDH、AST和GPT的活性,并降低肝細(xì)胞膜的通透性,從而緩解線粒體增生,此為線粒體損傷后的代償反應(yīng)。還可以緩解粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷[16],這是線粒體損傷和能量產(chǎn)生不足引起的繼發(fā)反應(yīng),也避免了膠原纖維的產(chǎn)生。

與當(dāng)歸合用還保護(hù)了肝臟受到由黃藥子單獨(dú)用藥時(shí)引起的對(duì)超微結(jié)構(gòu)的破壞,也進(jìn)一步避免停藥后的肝纖維化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸減緩了Bcl-2的表達(dá)誘導(dǎo)Caspase-9和Caspase-3的裂解活化[17]。細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以通過分子伴侶GRP78來顯示其應(yīng)激狀態(tài)下的生物活性水平,當(dāng)歸能通過上調(diào)位于大鼠肝細(xì)胞中GRP78基因來抑制肝細(xì)胞通過線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)這一途徑產(chǎn)生凋亡。上述結(jié)果均表明,當(dāng)歸能減輕黃藥子引起的肝細(xì)胞損害,具有一定的保肝作用[18]。

2.2與五味子配伍 五味子酸甘性溫,可斂陰養(yǎng)肝,助肝陽[19]。研究發(fā)現(xiàn)五味子增加了肝細(xì)胞胞質(zhì)中SOD和CAT的生理活性[20]。對(duì)肝細(xì)胞膜有明顯的保護(hù)作用,可對(duì)兩種不同的自由基產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化損傷進(jìn)行抑制,減少了肝細(xì)胞中丙二醛的含量并減少 LDH 和GPT的釋放。因此,五味子不但顯著增加肝細(xì)胞存活率,保護(hù)細(xì)胞膜,更增強(qiáng)了抗氧化的作用[21]。五味子中的大多數(shù)有效物質(zhì)能提高肝臟解毒功能,其機(jī)制可能為五味子增強(qiáng)了肝細(xì)胞中P450酶系活性,從而對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用[22]。

將五味子和黃藥子的組合進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[23],結(jié)果發(fā)現(xiàn),不同劑量的五味子和黃藥子的聯(lián)合用藥明顯緩解了黃藥子單獨(dú)引起的ALT水平升高[24]。這表明五味子能減輕黃藥子引起的肝損傷。

2.3與半枝蓮配伍 黃藥子廣泛用于治療癌癥[25],半枝蓮?fù)ǔＥc黃藥子結(jié)合用于臨床癌癥治療。研究表明半枝蓮不但在體內(nèi)外均有明顯的抗癌作用,還可以保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化損傷和炎癥損傷[26]。半枝蓮醇提取物[27]能抑制NF-κB的信號(hào)通路而降低炎性損傷,增加GSH含量和抗氧化性,減緩因黃藥子醇提物的長(zhǎng)期連續(xù)給藥所引起的肝損傷[28]。黃藥子與半枝蓮合用在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性,該組合可用于癌癥的臨床治療并具有一定的科學(xué)基礎(chǔ)[29]。

2.4與甘草配伍 甘草中含眾多活性物質(zhì),包括甘草甜素、黃酮類和甘草酸。甘草甜素在體內(nèi)分解生成的甘草次酸和葡萄糖醛酸,二者均有保肝的功效。甘草次酸能直接與毒物相結(jié)合,從而降低或減少毒性[30]。而葡萄糖醛酸能通過保肝、解毒、酶誘導(dǎo)等方面對(duì)有毒物質(zhì)作用,增加機(jī)體對(duì)有毒物質(zhì)的耐受程度,降低了肝細(xì)胞分泌的AST和ALT的水平[31]。甘草中的黃酮類化合物具有良好的抗自由基作用,可以提高SOD和GSH-Px的活性,可減少體內(nèi)的自由基產(chǎn)生,并對(duì)脂質(zhì)的過氧化進(jìn)行阻滯,從而避免藥物引起氧化損傷。

研究通過分析大鼠肝功能及肝臟形態(tài)學(xué)病變而對(duì)比黃藥子組與黃藥子甘草合用組的大鼠肝損傷,發(fā)現(xiàn)合用組肝臟損傷較輕。且黃藥子甘草比例為1∶2時(shí),效果最好[32]。此外,甘草可以降低黃藥子引起的腎毒性[33]。

2.5與阿魏酸配伍 阿魏酸是阿魏、當(dāng)歸、黃連等藥材中的一種酚類物質(zhì),有抗氧化活性并具備一定的抗肝損傷功效,可降低過氧化脂質(zhì)及丙二醛的含量。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[34]黃藥子與阿魏酸合用后造成肝臟損傷程度明顯減輕[35]。主要機(jī)制是阿魏酸能使肝臟中的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的生物活性明顯提高,并阻滯體內(nèi)肝細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化損傷,從而明顯增加機(jī)體的抗氧化作用[36]。不僅如此,阿魏酸還能阻滯由黃獨(dú)素B引起的肝臟損害,并實(shí)現(xiàn)預(yù)防腫瘤抗腫瘤的作用[37]。

2.6與黃芩、黃柏配伍 通過研究黃芩、黃柏活性物質(zhì)及其在體內(nèi)的作用機(jī)制等[38]并對(duì)黃芩、黃柏[39]及其與黃藥子合用時(shí)的實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)與黃藥子合用能明顯能緩解其肝臟毒性。主要機(jī)制可能為降低肝細(xì)胞中血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)等的含量,并提高肝細(xì)胞中GSH的含量,從而保護(hù)肝細(xì)胞,減輕黃藥子的肝臟毒性[40]。

黃芩與黃柏能降低黃藥子所引起肝毒性[41],在治療甲狀腺疾病多用的黃藥子湯劑藥方中佐以黃芩、黃柏、當(dāng)歸、甘草等中藥材能明顯減輕毒性[42],提高用藥安全性。

3 討論

本綜述回顧和總結(jié)了黃藥子可普遍應(yīng)用于臨床中,并有確切的療效,但因其對(duì)肝臟的毒性作用限制了它的臨床治療潛力。其肝臟損傷主要表現(xiàn)為對(duì)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等膜性結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致酶活性的降低,影響代謝酶活性。黃藥子促使肝臟線粒體產(chǎn)生過多自由基造成細(xì)胞的氧化損傷,降低肝細(xì)胞線粒體膜流動(dòng)性等。

黃藥子分別與當(dāng)歸、五味子、阿魏酸、甘草等配伍使用能發(fā)生協(xié)同配伍解毒的作用,其主要機(jī)制相似:通過與毒物相結(jié)合,降低毒性損害,并增加機(jī)體的抗氧化能力和對(duì)毒物的耐受程度,從而減小黃藥子對(duì)機(jī)體的毒性損傷。通過合理的配伍利用不僅可以降低毒性,還可以潛在地提高治療效果。下一步,我們應(yīng)進(jìn)行深入的研究以尋找出更多的配伍藥物并研究其機(jī)制,為黃藥子臨床安全合理應(yīng)用提供依據(jù)。

在此基礎(chǔ)上,還需要對(duì)配伍減毒組合模型有更多研究,包括劑量比等,還可在炮制黃藥子時(shí)直接加入合用藥物或者其水煎劑,來控制減弱其毒性。這些探索都將使我們?cè)谖磥淼呐R床實(shí)踐中能更好地利用黃藥子,在發(fā)揮其藥用最大功效的同時(shí)減小其毒副作用。