陳茜 孫興蘭 胡婷英 萬佳 陳靜 陳穎 張盼

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism,PA） 是一種醛固酮分泌過量導(dǎo)致的臨床綜合征，會導(dǎo)致排鉀保鈉過度，進而增加血壓、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），損害心血管系統(tǒng)[1-2]。目前，在高血壓人群中PA 的發(fā)病率是4%~10%，在難治性高血壓人群中發(fā)病率約17%~23%[3-5]。因此，對PA 患者應(yīng)盡早篩查和精準(zhǔn)分類，并分別給予對應(yīng)的治療護理方案。PA 分為單側(cè)PA 和雙側(cè)PA，單側(cè)PA 又分為醛固酮瘤（ aldosterone-producing adenoma, APA） 和單側(cè)腎上腺增生（unilateral hyperplasia, UAH） 。雙側(cè)PA 也稱特發(fā)性醛固酮增多癥（idiopathic hyperaldosteronism, IHA）[6-7]， 該病患者一般需要終生服藥，而單側(cè)PA 可以手術(shù)治愈[8]。傳統(tǒng)的手術(shù)治療為腎上腺切除或腎上腺腫瘤切除術(shù)，絕大多數(shù)患者均能實現(xiàn)生化治愈，治愈率達83%~100%，但臨床高血壓治愈率相對較低，僅為17%~56%[2,6-7,9-10]。經(jīng)皮超選擇性腎上腺動脈栓塞術(shù)（super-selective adrenal arterial embolization,SAAE）是直接選擇性破壞病變處，阻滯醛固酮形成，是一種新型有效的PA 治療手段。近年來，國內(nèi)外都已有小樣本研究報道顯示該方法可行[11-12]。然而國內(nèi)對SAAE 治療的研究報道較少，且尚無研究表明SAAE 治療能改善患者術(shù)后高血壓治愈情況。尚無研究構(gòu)建行SAAE 治療的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險預(yù)測模型。因此，本研究建立適合醫(yī)護人員預(yù)測行SAAE 治療的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測模型，以期為制訂相關(guān)臨床護理方案提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月—2022 年1 月在醫(yī)院收治的行SAAE 的PA 患者95 例。納入條件：①年齡18~75 歲；②根據(jù)原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識PA診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，檢查結(jié)果為單側(cè)PA患者；③根據(jù)診斷結(jié)果需要進行SAAE 手術(shù)治療的患者；

④與患者的溝通無障礙。排除條件：①病歷資料丟失；②合并精神障礙；③3 個月內(nèi)有腦卒中、心肌梗死和血管內(nèi)支架置入史；④術(shù)后組織病理學(xué)診斷提示惡性腫瘤的患者；⑤使患者無法耐受SAAE 治療；⑥孕產(chǎn)婦。根據(jù)患者術(shù)后高血壓有無治愈進行分組，分為治愈組61 例（64.21%），未愈組34 例（35.79%）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批批準(zhǔn)，患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)治療 行SAAE 手術(shù)。行局部麻醉后，用改良Seldinger 置管技術(shù)，經(jīng)肱動脈或股動脈置入6F 動脈鞘并給予普通肝素25 mg，送入5 F Omni flush 灌注導(dǎo)管（Angio Dynamics 公司），給予碘對比劑行數(shù)字減影血管影像檢查。交換導(dǎo)管，置入6FJR5 或6FJR4 引導(dǎo)管行選擇性腎上腺和腎動脈造影。將0.014 英寸導(dǎo)絲（Pilot50 或Mircle3）留置Fastracker-325 或Excelsior SL-10 微導(dǎo)管（Boston Scientific 公司）內(nèi)，推送導(dǎo)絲至病變供血動脈，沿導(dǎo)絲把微導(dǎo)管頭端送入病變供血動脈，撤出導(dǎo)絲，留置微導(dǎo)管。經(jīng)微導(dǎo)管分次給予無水乙醇前先經(jīng)靜脈推注3~5 mg 嗎啡，減輕栓塞過程的疼痛。注射無水乙醇1.0~2.5 ml 時速度約1 ml/min。

1.2.2 用藥治療 術(shù)前給予充足降壓藥，含螺內(nèi)酯（spironolactone） 20~40 mg，每天2 次，持續(xù)1 個月，避免低鉀高鈉血癥。如術(shù)中血壓超過160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），靜脈泵入硝普鈉（Sodium nitroprusside），以防引起高血壓急性并發(fā)癥。術(shù)后根據(jù)患者血壓及血鉀的變化情況及時調(diào)整降壓藥。

1.2.3 術(shù)后隨訪和療效判定 分別在患者SAAE 術(shù)后1 周和1、3、6 個月隨訪，之后每半年1 次隨訪。3 個月和6 個月時復(fù)查患者的24 h 動態(tài)血壓，6 個月復(fù)查腎上腺CT。如隨訪發(fā)現(xiàn)PA 復(fù)發(fā)或SAAE 無效，與患者交流，再次行SAAE 或選擇其他治療。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)PASO 研究結(jié)果[14]，電話隨訪術(shù)后患者6 個月，確認(rèn)患者血壓和服藥情況，并依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，將患者臨床預(yù)后分為高血壓治愈、改善和幾乎無改善，分別表現(xiàn)為血壓正常、未用降壓藥；服相同劑量降壓藥、血壓下降或降壓藥物較前少且血壓正常；服相同劑量降壓藥物或劑量增加且血壓不降。

1.3 資料收集

采用自行設(shè)計一般資料調(diào)查表，包括患者的個人情況、患病情況、家族史情況及實驗室檢查結(jié)果。個人情況包括性別、年齡、婚姻狀況、居住地、文化程度、工作狀態(tài)、BMI、酗酒史和吸煙史等；患病情況包括合并心腦血管疾病、合并糖尿病和合并難治性高血壓等；家族史情況主要是高血壓家族史；實驗室檢查結(jié)果包括血肌酐、血尿酸、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGTR）和血漿醛固酮/腎素活性比值（aldosterone/renin ratio，ARR）等。在患者術(shù)后進行末次隨訪時，向患者發(fā)放自行設(shè)計的一般資料調(diào)查表，隨訪過程中根據(jù)患者的需要進行調(diào)查表中相關(guān)項目的講解，幫助患者填寫，填寫完畢后，當(dāng)場收回?；螂娫掚S訪時以問答形式進行調(diào)查，根據(jù)資料計算ARR。核查病歷資料的準(zhǔn)確性并重復(fù)核算進行確認(rèn)。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

采用SPSS 23.0、Excel 和R4.2.1 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較進行χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間比較進行t檢驗。非正態(tài)分布計量資料以“中位數(shù)（四分位數(shù)間距）”表示，組間中位數(shù)比較進行秩和檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析篩選影響因素并構(gòu)建早期風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型。采用 ROC 曲線下面積評估模型的區(qū)分度；采用校準(zhǔn)曲線來評估模型的校準(zhǔn)度并進行 Hosmer Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗；采用 DCA 決策曲線來評估模型的臨床獲益情況。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的單因素分析

本研究根據(jù)患者術(shù)后高血壓有無治愈進行分組，分為治愈組（n=61）和未治愈組（n=34）。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病程、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、合并難治性高血壓、高血壓家族史、增生腫瘤直徑、病理檢查、腰圍、術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)、術(shù)前降壓藥劑量積分、動脈收縮壓、動脈舒張壓、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C、eGTR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 影響行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的單因素分析

2.2 影響行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的多因素分析

以行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓是否治愈分組為因變量（治愈組賦值為0，未治愈組賦值為1），以上述單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的分析因素為自變量進行賦值，見表2。采用多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、腰圍、合并心腦血管疾病、術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)是行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的影響因素（P<0.05），見表3。其中，性別為男性、腰圍粗、合并心腦血管疾病數(shù)量多、術(shù)前高血壓藥物種類多的PA 患者，術(shù)后發(fā)生高血壓未治愈的可能性較高。

2.3 行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型的建立與分析

2.3.1 早期風(fēng)險預(yù)測模型列線圖的繪制 根據(jù)多因素二元Logistic 回歸分析得出，行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的性別、腰圍、合并心腦血管疾病、術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)4 個獨立危險因素，采用R4.2.1 軟件建模繪制其早期風(fēng)險預(yù)測模型列線圖，見圖1。通過列線圖對每個獨立危險因素按最上方的評分標(biāo)尺評分，根據(jù)所有納入因素的總分向下繪制一條垂直線，即可得行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈的發(fā)生概率。

圖1 行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生風(fēng)險列線圖預(yù)測模型

2.3.2 列線圖模型的驗證 為了驗證列線圖模型對行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確性，本研究繪制了該模型的ROC 曲線，見圖2，該模型的AUC 為0.968（95%CI：0.937~1.000），其預(yù)測的靈敏度為0.882，特異度為0.984，最佳截斷值預(yù)測概率為0.6886304。表明該模型能較大程度預(yù)測行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，對該模型進行校準(zhǔn)并繪制校準(zhǔn)曲線，見圖3，校準(zhǔn)曲線斜率近1，且Hosmer Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，P=0.534，數(shù)值>0.1，說明模型預(yù)測行SAAE 的PA患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險一致性較好，擬合度較高，模型工作效果較好。繪制DCA 圖評估該模型的臨床獲益情況，模型閾值概率范圍較大，或可對進行臨床干預(yù)后的相關(guān)人群受益，見圖4。

圖2 行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈，發(fā)生的風(fēng)險列線圖預(yù)測模型及其驗證—模型的ROC 曲線

圖3 行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈，發(fā)生的風(fēng)險列線圖預(yù)測模型及其驗證—模型的校準(zhǔn)曲線

圖4 行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈，發(fā)生的風(fēng)險列線圖預(yù)測模型及其驗證—模型的DCA 曲線

3 討論

3.1 研究背景

研究發(fā)現(xiàn)，PA 破壞機體水鹽代謝平衡，致低血鉀、高血壓，更參與心肌纖維化及重構(gòu)、膠原沉積和血管內(nèi)皮功能紊亂等?，F(xiàn)階段PA 患者致血管損傷存在著復(fù)雜機制，目前發(fā)病機制尚未完全確證。研究顯示其可能的發(fā)病機制是一氧化氮合成受阻、阻力血管膠原（含總膠原和Ⅲ型膠原）增加或氧化應(yīng)激及炎癥[15]。Williams 等[16]發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ1 型受體自身抗體（AT1AA）參與PA 發(fā)病。Piazza等[17]發(fā)現(xiàn)，PA 患者術(shù)后的AT1AA 水平升高，但不影響血鉀水平。Rossi 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，隨著雌激素-β 受體（ER-β）阻斷醛固酮形成，絕經(jīng)期女性雌激素會降低，G 蛋白轉(zhuǎn)錄雌激素受體（GPER）介導(dǎo)下醛固酮分泌增加。此外，Yang 等[19]研究顯示，KCNJ5 基因突變使醛固酮合成酶（CYP11B2）細(xì)胞增殖，刺激醛固酮釋放，從而造成PA 的發(fā)生。

另有研究顯示，PA 不僅會導(dǎo)致心血管損害，還會增加患腎疾病的風(fēng)險和死亡風(fēng)險[2]。手術(shù)可能是目前治愈PA 唯一的方法，以緩解高醛固酮血癥和治愈伴隨的難控性高血壓為目的。本研究行SAAE的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈率達35.79%，治愈率為64.21%。與國內(nèi)相關(guān)研究中行腎上腺部分切除或全切除術(shù)的PA 患者術(shù)后高血壓17%~62%的治愈率[2，6-7,9-10]相比，治愈率有所提高，提示行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓治愈現(xiàn)狀較傳統(tǒng)腎上腺切除術(shù)優(yōu)良。此外，本研究還建立行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)證的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，以期在早期識別出需要行SAAE 的術(shù)后高血壓未治愈高危PA 患者，及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療，改善預(yù)后。

3.2 行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測模型中各變量的影響

本研究比較PA 患者SAAE 術(shù)后高血壓治愈組和未愈組調(diào)查獲取的臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩組患者性別、年齡、BMI、腰圍、增生腫瘤直徑、高血壓病程、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、合并難治性高血壓、吸煙史、高血壓家族史、術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)、術(shù)前降壓藥劑量積分、動脈收縮壓、病理檢查、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C 和eGTR 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。進行多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者性別、腰圍、合并心腦血管疾病、術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)是行SAAE的PA患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的獨立影響因素。其中性別作為行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的獨立影響因素，分析原因可能是女性雌激素有助于保護心血管[9]。其中腰圍作為行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的獨立影響因素，分析原因可能是腰圍直接反映患者肥胖情況，肥胖可能改變炎癥因子、激素和血管內(nèi)皮，多種機制共同作用，導(dǎo)致血壓升高，增加心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險[2]。Nurdiantami 等[20]研究顯示，中心性肥胖患者，患有原發(fā)性高血壓的概率更高，可能導(dǎo)致患者術(shù)后高血壓不能完全緩解。合并心腦血管疾病作為行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的獨立危險因素，尤其是在本研究人群中，高血壓治愈組中有心腦血管疾病病史的僅有 3 例（3/61，4.92%），而未愈組中則有12 例（12/34，35.29%） 患有心腦血管疾病，多因素分析結(jié)果提示有心腦血管疾病病史的患者術(shù)后高血壓未治愈風(fēng)險較無心腦血管疾病病史患者高約8 倍。這與皇甫宇超等[2]的研究結(jié)果幾乎一致。術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)（>1.5 種）作為行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的獨立危險因素，分析原因可能是術(shù)前服用降壓藥種數(shù)越多，導(dǎo)致動脈硬化的可能性越大，血壓越難以恢復(fù)，這與何小群等[10]研究結(jié)果相似。

3.3 行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測模型的預(yù)測效果

Chen 等[21]研究提到，預(yù)測模型ROC 曲線下面積（AUC）為0.5~0.7、＞0.7 且≤0.9 和＞0.9 時，分別判斷為預(yù)測效果較低、中等和極好。本研究結(jié)果建立的風(fēng)險預(yù)測模型ROC 曲線下面積是0.968，95%CI（0.937，1.000），靈敏度和特異度分別為0.882 和0.984，最佳截斷值預(yù)測概率為0.689，說明模型的總體預(yù)測效果極好，該模型能極好地預(yù)測行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈的發(fā)生風(fēng)險。其中腰圍和術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)兩個變量曲線下面積（AUC）均>0.7，具有較好的預(yù)測效能。在單因素分析中兩組患者性別、年齡、BMI、腰圍、增生腫瘤直徑、高血壓病程、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、合并難治性高血壓、吸煙史、高血壓家族史、術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)、術(shù)前降壓藥劑量積分、動脈收縮壓、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C 和eGTR 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，然而最終均未被納入模型中，可能原因與PA 患者在住院術(shù)前便出現(xiàn)各種因素導(dǎo)致的難控性高血壓有關(guān)，因此，以上危險因素均不是影響行SAAE 的PA患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的獨立危險因素。還有可能是由于某些患者刻意隱瞞某些因素，使得與實際情況有差異，由于本研究所選樣本量較少，且為單中心內(nèi)部研究，因此，需要加大樣本量并篩選出較優(yōu)質(zhì)的病例進一步試驗，甚至需要結(jié)合多中心行綜合試驗，以增加試驗的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)論

本研究建立對行SAAE 的PA 患者術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測模型，納入的四個指標(biāo)性別、腰圍、合并心腦血管疾病和術(shù)前高血壓藥物種類數(shù)在患者住院的術(shù)前早期即可獲得，為醫(yī)護人員對需要行SAAE 的PA 患者根據(jù)其術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生風(fēng)險進行分類，并采取相應(yīng)地治療護理方案，對患PA 行SAAE 術(shù)后高血壓未治愈發(fā)生的高?；颊哌M行有效實時監(jiān)測提供借鑒。然而本研究局限于作為樣本量較少且為單中心的研究，有待進一步進行多中心、大樣本量的研究來提高模型的準(zhǔn)確性和試驗的可靠度。