李瀟 閆梓喬 田培裕 于泓洋 竇永起

肺結(jié)節(jié)是經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的被肺實質(zhì)包圍、界限清楚、直徑≤30 mm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性陰影。研究表明,直徑大于8 mm的肺結(jié)節(jié)惡性概率可超過65%[1];混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(亞實性結(jié)節(jié))、純磨玻璃結(jié)節(jié)(非實性結(jié)節(jié))和實性結(jié)節(jié)的惡性概率分別為63%、18%和7%[2, 3]。因此,早期有效干預(yù),消除結(jié)節(jié)或者延緩其增長,對預(yù)防肺癌的發(fā)生具有重要意義。肺結(jié)節(jié)中醫(yī)治療多以辨病論治為主。張曉梅認為其基本病機在于肺虛痰瘀內(nèi)阻,三焦膜系郁滯、氣化不利、痰瘀流竄是其演變發(fā)展的關(guān)鍵,治應(yīng)疏利三焦、化痰散結(jié)、益氣活血[4];胡凱文認為肺虛氣血失調(diào)是其關(guān)鍵病因,治應(yīng)注重顧護正氣,補益氣血[5];王真認為肺結(jié)節(jié)病機在于“陽化氣”不及,“陰成形”太過,治以調(diào)整陰陽平衡為主[6];龐立健認為肺絡(luò)郁閉是肺結(jié)節(jié)病的基本病機,治以通絡(luò)為主[7]。本團隊認為肺結(jié)節(jié)基礎(chǔ)病因在于“痰”和“瘀”,病機關(guān)鍵在于“毒”和“虛”,這四方面因素的相互影響是造成其類型差異及演變結(jié)局的根本,治應(yīng)化痰散結(jié),益氣活血通絡(luò),且隨其類型不同,病邪各有側(cè)重,治療也應(yīng)因此有所差異?，F(xiàn)具體介紹如下。

1 肺結(jié)節(jié)為病屬“有形之積”,類型不同其“積”亦異

《丹溪心法》云:“凡人身上中下有塊者,多是痰……痰夾瘀血,遂成窠囊”。早期因痰而成者其結(jié)節(jié)偏虛(即純磨玻璃結(jié)節(jié)、非實性結(jié)節(jié)),隨著病情進展出現(xiàn)痰夾瘀血,痰瘀互結(jié)而成癥瘕或“窠囊”,即混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(亞實性結(jié)節(jié))或?qū)嵭越Y(jié)節(jié),總屬痰瘀互結(jié)而成的肺內(nèi)有形之積[8]。

結(jié)合肺結(jié)節(jié)的臨床進程及其影像特征分析,有形之積初期生長緩慢或逐漸消散,不具備阻塞性、腐蝕性、消耗性和播散性特點,是良性結(jié)節(jié)或處于亞臨床階段即隱性階段的早期肺癌;但積聚日久,痰瘀毒凝結(jié),結(jié)節(jié)生長加快,若正氣又不足以拒邪,則逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性肺癌。有關(guān)肺結(jié)節(jié)病理分析的報道顯示,大多數(shù)肺結(jié)節(jié)為炎性結(jié)節(jié),部分肺結(jié)節(jié)患者在電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)肉芽腫內(nèi)的上皮樣細胞中含有皰疹病毒粒子[9],肺小動脈和小靜脈的內(nèi)、外膜受累,形成肉芽腫性血管炎[10]。單純的磨玻璃結(jié)節(jié)多直徑小,預(yù)后較好,其中屬癌性結(jié)節(jié)者也多為原位腺癌;而混合性磨玻璃結(jié)節(jié),其中屬癌性結(jié)節(jié)者,常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管、胸膜和血管壁侵犯,預(yù)后較差[11]。

因此,肺結(jié)節(jié)應(yīng)區(qū)分肺結(jié)節(jié)的不同類型辨病施治,治療目的在于早期扶助正氣、消除有形之積,抑制痰瘀結(jié)聚和毒邪內(nèi)生,以期消除肺結(jié)節(jié)或預(yù)防、抑制肺結(jié)節(jié)惡變。

2 肺結(jié)節(jié)核心病機為“痰、瘀、毒、虛”,但因具體差異而表現(xiàn)不同類型及結(jié)局

2.1 肺臟生理、病理特點決定了“痰、瘀”是發(fā)生肺結(jié)節(jié)的基本病理因素

生理上,肺主氣,司呼吸,外合皮毛,敷布津液;病理上,“肺為嬌臟”而易為外邪所傷,“肺為貯痰之器”而易停聚痰濁。如《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》云,“邪積胸中,阻滯氣道,氣不宣通,為痰,為食,為血,皆得與正相搏,邪既勝,正不得而治之,遂結(jié)成形而有塊”。故本團隊認為,因外感燥熱之邪(如病毒感染、霧霾、吸煙等)或寒邪化熱,灼液成痰,或因此而致使肺失宣肅,津液停聚而生痰濁,是初期肺結(jié)節(jié)較為常見病因病機。其次,“脾為生痰之源”,由于飲食不節(jié)或思慮勞倦損傷脾胃,痰濕內(nèi)生,停聚于肺,也可產(chǎn)生肺結(jié)節(jié)。一項前瞻性隊列研究表明,吸煙及環(huán)境中的粉塵、農(nóng)藥是肺結(jié)節(jié)的危險因素,每年吸煙超過40包者患肺結(jié)節(jié)風(fēng)險2.34倍于不吸煙者;重口味飲食明顯增加本病發(fā)生風(fēng)險,而蔬果及豆類攝入充足能降低該風(fēng)險[12]。其三,精神抑郁,情志不暢造成肝失疏達,亦可能導(dǎo)致肺氣不利、津液成痰,進而產(chǎn)生肺結(jié)節(jié)。

“氣率血行”,血的運行有賴于氣的推動?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云,“脈氣流經(jīng),經(jīng)氣歸于肺,肺朝百脈”,肺中脈絡(luò)尤多,且“肺為貯痰之器”,又主氣機宣肅。由于氣虛無力、氣滯不行或痰阻氣機,皆可致血行淤滯而成瘀,故肺之為病既多痰又多瘀。

2.2 “毒、虛”因素與“痰、瘀”的交互作用是肺結(jié)節(jié)演變不同結(jié)局的根本

痰、瘀既是病理產(chǎn)物,也是致病因素。痰瘀膠結(jié),積聚成塊。其初起者,瘀血未成,痰氣交阻,雖屬有形而其積未實(即純磨玻璃結(jié)節(jié)、非實性結(jié)節(jié)),正如在肉芽腫形成之前的肺結(jié)節(jié)早期階段有輕微的非特異性間質(zhì)單核細胞炎性浸潤或肺泡炎[13],形成非實性結(jié)節(jié)后,其內(nèi)包含上皮樣細胞、多核巨細胞,并伴淋巴細胞浸潤,多為炎癥后期緩慢吸收所形成[11],能散易消,是中醫(yī)藥治療的最佳時機。瘀血既成則痰瘀互結(jié),有形之積趨實,逐漸成為混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(亞實性結(jié)節(jié))或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)。積已既成,痰瘀結(jié)聚日久化熱,可蘊生癌毒。其癌毒未生時尚為良性,但消散不易,正如部分結(jié)節(jié)病理檢查所示,其中淋巴細胞浸潤消失,肉芽腫常趨纖維化[14];癌毒已生,則正邪交爭,其正氣盛者則振奮抗邪,可圍而聚結(jié),抑制癌毒,多表現(xiàn)為亞實性或?qū)嵭越Y(jié)節(jié),雖難消散,但不易播散;如癌毒偏盛、或正不勝邪者,癌毒漸熾,灼液成痰、阻滯氣血,痰瘀毒凝結(jié),結(jié)節(jié)生長加快,可表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié),隨著病情進展或阻塞氣道,或阻遏水道,或損傷肺絡(luò),或播散周邊,或耗傷氣血,逐漸呈現(xiàn)阻塞性、腐蝕性、播散性和消耗性,表現(xiàn)為顯性肺癌的特征。

現(xiàn)代病理學(xué)研究證實,部分亞實性肺結(jié)節(jié),病理呈非典型立方或柱狀上皮細胞沿肺泡和呼吸性細支氣管增殖,產(chǎn)生局灶性非典型腺瘤性增生,繼而可發(fā)展為非浸潤性細支氣管肺泡癌等局限性高分化肺腺癌;隨著腫瘤組織逐漸發(fā)展,肺泡塌陷及成纖維細胞增殖,構(gòu)成其中的固體成分[15-17],此類結(jié)節(jié)多屬晚期腺癌,分化程度明顯偏低,腫瘤細胞易浸潤到延伸的淋巴管及相鄰的支氣管血管鞘中,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并侵入血管形成血行轉(zhuǎn)移[18]。

《諸病源候論·積聚諸病》中說: “積聚者,由陰陽不和,腑臟虛弱,受于風(fēng)邪,搏于腑臟之氣所為也?！薄鹅`樞·百病始生》曰: “壯人無積,虛則有之?！笨梢姺谓Y(jié)節(jié)的形成與發(fā)展,除了上述內(nèi)外致病因素和痰濁、瘀血之外,正氣的虛實、臟腑的盛衰、陰陽是否平衡、氣血運行是否順達都是不可忽視的重要因素。正氣不足既是肺結(jié)節(jié)發(fā)生的重要原因,也是其發(fā)展形成肺癌的重要原因。

為便于理解,自擬附圖以資參閱。

圖1 不同類型肺結(jié)節(jié)中醫(yī)學(xué)病因病機特點與演變示意圖

3 肺結(jié)節(jié)治當(dāng)扶正消積、解毒防變,并結(jié)合病灶分類及辨證靈活施治

辨證施治是中醫(yī)的基本原則,但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的廣泛應(yīng)用使我們認識到,有許多疾病早期或在穩(wěn)定期其機體陰陽平衡、氣血運行、臟腑機能狀態(tài)是平和的,傳統(tǒng)望聞問切并不能發(fā)現(xiàn)異常狀況,使得上述辨證分析方法無以為據(jù),只能根據(jù)疾病自身的發(fā)生發(fā)展規(guī)律來分析其病因病機,進而制定消除病因、延緩或調(diào)轉(zhuǎn)疾病發(fā)展趨勢的治療策略,最終達到消除疾病、延緩發(fā)展或延長壽命的目的,即辨病論治。對于肺結(jié)節(jié)就只能按照辨病論治的思維方法,根據(jù)其病變進程和表現(xiàn)特征,去分析其病機要點和“痰、瘀、毒、虛”之所偏來制定治療策略和用藥方法。尤其在現(xiàn)代知識條件下,還應(yīng)做到中醫(yī)與西醫(yī)、辨病與辨證有機結(jié)合,臨床處方用藥做到中醫(yī)學(xué)理法方藥與現(xiàn)代藥理學(xué)研究有機統(tǒng)一。

3.1 消除有形之積須用化痰活血、通絡(luò)散結(jié)法

肺結(jié)節(jié)既為有形之積,痰瘀互結(jié)是其基本病機,只是痰、瘀在不同階段會有所偏重,故治療當(dāng)首先以化痰為基礎(chǔ),正如陳士鐸《本草新編》言“倘早用夏枯草,同二陳湯煎服,何至痰核之生”,故化痰祛濕常用半夏、陳皮、茯苓、薏苡仁等,同時應(yīng)用夏枯草、浙貝母以化痰散結(jié)。然后根據(jù)結(jié)節(jié)的新久、大小、虛實適時、適當(dāng)結(jié)合活血化瘀、通絡(luò)散結(jié)之法,其病程較短、結(jié)節(jié)不大、結(jié)構(gòu)偏虛者在化痰基礎(chǔ)上適當(dāng)應(yīng)用活血類如丹參、當(dāng)歸、川芎以防瘀血內(nèi)生;病程漸久,結(jié)節(jié)趨實,應(yīng)加化瘀通絡(luò)、破瘀消癥之莪術(shù)、郁金、地龍、土鱉蟲等藥破瘀散結(jié)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明這些常用藥均有抗癌抑瘤之效,如化痰藥半夏可抑制人結(jié)腸癌HT-29細胞、直腸癌HRT-18細胞和肝癌HepG2細胞生長[19],夏枯草能夠抑制結(jié)腸直腸癌HT-29細胞增殖、促進其凋亡并抗腫瘤血管生成[20],浙貝母可誘導(dǎo)白血病KG-la細胞凋亡[21]、逆轉(zhuǎn)肺癌A549肺癌順鉑耐藥細胞株耐藥并促進其凋亡[22],茯苓多糖可抑制A549肺癌移植瘤小鼠腫瘤生長[23];活血藥如丹參、川芎可消炎、抗腫瘤[24];莪術(shù)油及其活性成分能通過降低卵巢癌模型裸鼠瘤體組織中血管內(nèi)皮生長因子表達抑制卵巢癌增殖[25];通絡(luò)藥地龍具有消炎鎮(zhèn)痛、化痰止咳、促進微循環(huán)、抗纖維化和抗腫瘤等作用[26,27]。

3.2 清熱解毒、化痰通絡(luò)法可有利于消散炎癥、消除癌毒

如上文所述,非實性結(jié)節(jié)多是炎癥后期緩慢吸收所形成,因此常采用抗炎治療以消除炎癥類結(jié)節(jié)。此類結(jié)節(jié)中醫(yī)學(xué)多屬熱邪夾痰、血絡(luò)不暢,故應(yīng)采用清熱解毒、化痰、通絡(luò)散結(jié)之法,因而在前述化痰散結(jié)類基礎(chǔ)上,常加黃芩、魚腥草、金蕎麥、丹參、地龍等。由于不能排除其內(nèi)癌細胞存在可能,是以用此類既可抗炎殺菌又可抗癌之藥以兼顧。而對于結(jié)節(jié)日久,成為混合性結(jié)節(jié),或結(jié)節(jié)有增大、變實趨勢,可能已有癌毒之變者,更須注重清熱解毒、化痰散結(jié)、破瘀通絡(luò),以阻止痰瘀毒結(jié)聚,同時注意兼顧抗癌,除前述化痰散結(jié)通絡(luò)的半夏、夏枯草、浙貝母、地龍外,還應(yīng)加入半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵等具有抗癌作用的清熱解毒類藥物。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,上述藥物確有殺菌消炎、抑制腫瘤之效,如黃芩素可活化PI3K/Akt通路減少炎癥因子產(chǎn)生[28],黃芩苷可通過降低腫瘤組織毛細血管的通透性抑制乳腺癌移植瘤的生長[29];白花蛇舌草具有抗腫瘤、促進免疫、殺菌等多種作用,廣泛應(yīng)用于腫瘤治療[30];半枝蓮提取物可通過下調(diào)端粒酶活性抑制人惡性膠質(zhì)瘤U251細胞的增殖、誘導(dǎo)U251細胞凋亡[31]等。

3.3 益氣扶正對于治療肺結(jié)節(jié)具有普遍價值

上文已述,正氣不足是肺結(jié)節(jié)發(fā)生發(fā)展及惡變的重要因素,因此在肺結(jié)節(jié)的各個病程階段,益氣扶正固本都應(yīng)高度重視,且應(yīng)持續(xù)應(yīng)用。正氣的充實、臟腑的和諧、氣血的順達,不僅能避免氣滯、痰濕、血瘀等生成,從而有利于結(jié)節(jié)消散或抑制其生長,還可提高機體抑制癌毒生成及播散的能力。而益氣扶正固本,又包括補養(yǎng)和調(diào)和。

其補養(yǎng)重點在于補氣、養(yǎng)血。氣血為機體生命活動的基本物質(zhì),且肺結(jié)節(jié)患者多無明顯臟腑虛衰、陰陽偏弱之象,補氣血即可達到補養(yǎng)五臟、調(diào)和陰陽的作用;同時“補養(yǎng)”又意指緩補而非大補,肺結(jié)節(jié)治療應(yīng)注重依靠患者機體自我長養(yǎng)達到臟腑氣血充盛的目的。是故常用黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、黃精,且尤其注重應(yīng)用白術(shù)、麥芽、神曲等健脾和胃之品。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,益氣扶正藥確可增強免疫、改善血流,抑制腫瘤生長。如黃芪多糖可通過促進RAW 264.7巨噬細胞分泌免疫因子抑制荷EAC瘤小鼠腫瘤生長[32],聯(lián)合姜黃素能抑制缺氧條件下A549細胞HIF1-α及VEGF等血管生成相關(guān)因子的表達,促進腫瘤血管正?；痆33];白術(shù)多糖可抑制結(jié)腸癌CT26荷瘤小鼠腫瘤生長并增強其免疫功能[34];黃精多糖可改善MFC胃癌荷瘤小鼠免疫功能,抑制腫瘤生長[35]。

其調(diào)和應(yīng)注意提醒患者做好生活調(diào)養(yǎng)。肺結(jié)節(jié)患者宜放松精神、減輕壓力,避免辛辣刺激和生冷炙烤食物、戒煙、合理安排作息、注意防寒保暖、預(yù)防感冒等,以此調(diào)和臟腑、氣血,使其協(xié)調(diào)、順達,從而保證機體各種機能正常運行。

總體而言,肺結(jié)節(jié)患者治應(yīng)益氣扶正固其本,化痰活血通絡(luò)散結(jié)消其積,清熱解毒抗癌防其變,并根據(jù)結(jié)節(jié)類型區(qū)分“痰、瘀、毒、虛”之所偏而有所側(cè)重,同時注意做好日常生活調(diào)養(yǎng)。

4 病案舉隅

患者男性,58歲,工人。 2021年1月14日體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)進行性增大來診。

患者2018年體檢胸部CT發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)直徑小于4 mm的微結(jié)節(jié),未予診治。2020年體檢復(fù)查CT,右肺中葉一較大磨玻璃結(jié)節(jié),直徑8 mm;2021年1月復(fù)查示增至13×12 mm,結(jié)節(jié)內(nèi)密度不勻,邊界模糊。未行PET-CT及穿刺活檢,因西醫(yī)無治療藥物且暫不愿手術(shù),故尋求中醫(yī)治療?；颊邇H訴活動后胸悶憋氣,余無不適,納可寐安,二便調(diào),精神體力可,望診及脈診亦無明顯異常。平素喜煙酒,煙每天60支,酒每天300余毫升。

該患者經(jīng)診斷為肺結(jié)節(jié),病機屬痰瘀互結(jié),法當(dāng)益氣化痰活血,通絡(luò)散結(jié)消癥。擬方:生黃芪、生薏苡仁各20 g,炒白術(shù)、酒當(dāng)歸、夏枯草、浙貝母、百部、川芎、郁金、莪術(shù)、地龍、炒黃芩、生梔子各15 g,清半夏、葶藶子各10 g,炙甘草6 g。每日一劑,水煎服。囑患者長期服用,正常作息,忌煙酒及生冷、辛辣刺激飲食,注意保暖,保持情緒舒暢,定期復(fù)診。連服6個月余,其間勞累后胸悶憋氣癥狀好轉(zhuǎn),處方應(yīng)時令、氣候等有些許微調(diào)并無改動。2021年7月29日復(fù)查CT示肺結(jié)節(jié)無增大,外周血腫瘤標志物CYFRA21-1 3.72 ng/mL,CEA 5.75。為防癌變,前方去百部、川芎,加金蕎麥、白花蛇舌草、拳參各15 g。2022年3月17日復(fù)查,示肺結(jié)節(jié)縮小至8.7×7.5 mm,外周血腫瘤標志物正常。

按 該患者為典型肺結(jié)節(jié)病例,且結(jié)節(jié)進行性增大,除活動后胸悶憋氣外并無不適癥狀,望診及脈診亦無異常。是以辨病論治。肺結(jié)節(jié)屬痰瘀互結(jié),始終以益氣養(yǎng)血扶正固其本,清熱化痰、化瘀通絡(luò)散其結(jié);因其類型為磨玻璃結(jié)節(jié)(非實性結(jié)節(jié)),此類結(jié)節(jié)多是炎癥后期吸收緩慢所形成,故用炒黃芩抗炎散結(jié);后期其結(jié)節(jié)密度不勻,邊界模糊,且久未消散而有蘊“毒”癌變之虞,是以又加用清熱解毒抗癌用藥白花蛇舌草、拳參等,不僅控制了結(jié)節(jié)的增長、抑制了癌變,還達到使結(jié)節(jié)縮小的效果,表明本病病機關(guān)鍵在于“痰、瘀、毒、虛”,治療應(yīng)“以益氣扶正固其本,以化痰活血通絡(luò)散結(jié)消其積,以清熱解毒抗癌防其變”的認識正確,方法有效,可供參考借鑒。