鄭美華,鄭彬彬（天津市北辰醫(yī)院,天津 300400）

相關(guān)文獻(xiàn)[1]報(bào)道：預(yù)計(jì)未來半個(gè)世紀(jì)全球老年人（60歲以上）的比例將增加一倍以上，老年人口的增長(zhǎng)速度超過了全世界總?cè)丝诘脑鲩L(zhǎng)速度，而且這種增長(zhǎng)率差異正在擴(kuò)大。Kristiansen O[2]等人研究的數(shù)據(jù)顯示，CHD的累積風(fēng)險(xiǎn)在60歲之后急劇上升，直至90歲時(shí)累積的風(fēng)險(xiǎn)才似乎趨于平穩(wěn)。這種人口結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變將導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率快速升高，包括冠心病、心力衰竭和中風(fēng)。冠心?。?0.4%）和中風(fēng)（7.4%）是2021年美國(guó)65歲及以上成年人死亡率和發(fā)病率的第一和第三大原因。其中冠心病發(fā)生率在65歲人群中最高，這一群體占冠心病死亡人數(shù)的83%。在幾項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究中[3-4]，他汀類藥物治療已被證明對(duì)一級(jí)預(yù)防效果明顯，特別是可降低二級(jí)預(yù)防中主要冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率。本文通過對(duì)近幾年有關(guān)阿托伐他汀在老年冠心病患者一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的安全性和有效性進(jìn)行分析，為阿托伐他汀在老年冠心病患者中的進(jìn)一步應(yīng)用提供參考。

1 阿托伐他汀的藥理學(xué)和多效性

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的有效內(nèi)在活性抑制劑，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶。這種酶抑制作用可持續(xù)20-30小時(shí)，因?yàn)樗南胨テ冢?4小時(shí)）比除瑞舒伐他汀（19小時(shí)）之外的所有他汀類藥物都長(zhǎng)，而且其活性代謝物持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[5]。HMG-CoA還原酶抑制劑減少HMG-CoA產(chǎn)生的甲羥戊酸，導(dǎo)致肝臟膽固醇合成減少，這反過來導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上高親和力LDL受體表達(dá)的補(bǔ)償性增加，導(dǎo)致LDL及其前體的分解代謝增加，從而導(dǎo)致產(chǎn)生的LDL減少。肝臟膽固醇的減少與肝臟產(chǎn)生極低密度脂蛋白（VLDL）的速率降低有關(guān)。阿托伐他汀減少肝載脂蛋白B的分泌，從而降低VLDL的產(chǎn)生。

除了降低膽固醇水平外，阿托伐他汀還通過其他幾種作用影響動(dòng)脈粥樣硬化，例如穩(wěn)定斑塊、減少炎癥、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙和降低血栓形成。使用冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀已被證明可以延緩斑塊體積的進(jìn)展并增加斑塊高回聲。增強(qiáng)的高回聲與斑塊組成的變化相關(guān)，包括從不穩(wěn)定的富含脂質(zhì)的病變到具有較大比例的鈣和膠原蛋白的斑塊。這種變化增加了穩(wěn)定性并降低了導(dǎo)致急性CHD事件的斑塊破裂的趨勢(shì)。積極降脂逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化（REVERSAL）試驗(yàn)表明，與普伐他汀40毫克/天相比，在任何低密度脂蛋白膽固醇降低水平下，阿托伐他汀80毫克/天的進(jìn)展速度均較慢，表明多效性效應(yīng)在改善結(jié)果中的作用[6]。

有文獻(xiàn)[7]報(bào)道：阿托伐他汀治療可顯著降低血清C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度，表明該藥具有抗炎作用，其中阿托伐他汀80mg/d降低CRP水平的程度比辛伐他汀40mg/d或普伐他汀40mg/d的效果更佳，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展（ASAP）的阻滯和逆轉(zhuǎn)程度更強(qiáng)，并且研究還發(fā)現(xiàn)CRP的降低與頸動(dòng)脈段內(nèi)膜中層厚度的降低顯著相關(guān)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（TARA）患者中，阿托伐他汀可使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應(yīng)明顯減輕，主要表現(xiàn)為CRP和紅細(xì)胞沉降率降低，而內(nèi)皮黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素和P-選擇素）表達(dá)的減少也有助于抗炎作用。Murata Y[8]等人的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可防止內(nèi)皮一氧化氮合酶下調(diào)，并可直接上調(diào)其活性，從而提高一氧化氮的生物利用度，有效改善動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙。

2 阿托伐他汀在老年冠心病患者一級(jí)預(yù)防中的有效性

關(guān)于阿托伐他汀在老年冠心病患者一級(jí)預(yù)防中的安全性和有效性，一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]，在2838名LDL-C為160mg/dL的2型糖尿病患者（1129名患者年齡≥65歲）中研究阿托伐他汀10mg/d對(duì)冠心病的一級(jí)預(yù)防作用，檢測(cè)指標(biāo)主要包括：視網(wǎng)膜病變、白蛋白尿、高血壓等，中位隨訪時(shí)間為3.9年，結(jié)果顯示阿托伐他汀使主要心血管事件的發(fā)生率降低了37%（HR=0.63，95%CI 0.48-0.83，P=0.001），中風(fēng)發(fā)生率減少了48%（HR=0.52，95%CI 0.31-0.89，P=0.001）。隨后的一項(xiàng)比較65-75歲患者與年輕患者的研究結(jié)果分析顯示，阿托伐他汀治療導(dǎo)致老年患者主要心血管事件減少38%（RR=0.82，95%CI 0.58-0.93，P=0.017），使年輕患者心血管事件減少37%（RR=0.76，95%CI 0.57-0.79，P=0.019），兩者心血管事件減少率相似。然而，老年患者心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降低幅度更大（3.9%VS2.7%），該結(jié)果表明阿托伐他汀在老年冠心病患者中在降低心血管事件發(fā)生率方面優(yōu)勢(shì)更為明顯[10]。

還有Leal DP[11]等人對(duì)1021名65歲以上已確診冠心病和高膽固醇血癥（213-309mg/dL）的老年患者使用辛伐他汀治療，在服用阿托伐他?。?0-40mg/d）的老年患者中觀察到血脂顯著降低，阿托伐他汀治療對(duì)降低全因死亡率（HR=0.66，95%CI 0.48-0.90，P=0.009）、冠心病死亡率（HR=0.57，95%CI 0.39-0.83，P=0.003）、主要冠狀動(dòng)脈事件（HR=0.66，95%CI 0.52-0.84，P=0.001）和非致死性腦卒中（HR=0.67，95%CI 0.51-0.88，P=0.004）作用顯著。同樣，Liu L[12]等人研究發(fā)現(xiàn)，與較年輕的亞組相比，在老年冠心病患者人群中使用阿托伐他汀治療可以預(yù)防兩倍以上的死亡人數(shù)[每1000名患者分別有61.5VS25.5（全因）和60.2VS28.1（冠心?。。還有些學(xué)者設(shè)計(jì)研究降脂在CHD一級(jí)預(yù)防中的作用，這些患者通常不被認(rèn)為是血脂異常的高血壓患者，在這項(xiàng)研究中，10305名未確診冠心病且非空腹總膽固醇濃度為251mg/dL且存在3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者（6570名60歲以上患者）被隨機(jī)分配接受阿托伐他汀10mg或安慰劑以及匹配的抗高血壓治療，隨訪5年，結(jié)果顯示阿托伐他汀組與安慰劑組相比，可顯著降低老年患者心血管事件發(fā)生率（HR=0.64，95%CI 0.50-0.83，P=0.0005），其中對(duì)總心血管事件（HR=0.79，95%CI 0.69-0.90，P=0.0005）和總冠狀動(dòng)脈事件（HR=0.71，95%CI 0.59-0.86，P=0.0008）尤為顯著。

3 阿托伐他汀在老年冠心病患者二級(jí)預(yù)防中的有效性

目前針對(duì)冠心病的治療方式為設(shè)法降低因急性冠狀動(dòng)脈事件而導(dǎo)致的死亡率。飲食不當(dāng)以及久坐不動(dòng)的生活方式導(dǎo)致老年人代謝綜合征的患病率升高，胰島素抵抗、腹部肥胖和脂質(zhì)異常伴隨著這種綜合征，這些都是已知的冠心病危險(xiǎn)因素。在各種大規(guī)模研究中，血清總膽固醇升高與老年男性和女性患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與老年患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。因此，降低老年人膽固醇水平對(duì)降低因CHD而導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。一項(xiàng)專門研究老年CHD患者強(qiáng)化他汀類藥物治療的試驗(yàn)報(bào)道[14]，選取893名年齡在65-85歲的冠心病患者，基線LDL-C水平在100-250mg/dL之間，在48小時(shí)動(dòng)態(tài)ECG監(jiān)測(cè)的基線篩查中至少發(fā)生過一次心肌缺血的患者被隨機(jī)分配接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治療，并隨訪12個(gè)月，結(jié)果顯示：與普伐他汀相比，接受阿托伐他汀治療的患者在第3個(gè)月和第12個(gè)月的LDL-C（12個(gè)月時(shí)分別為55%和32%）、總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B的降低幅度更為顯著（均P＜0.001）。在第12個(gè)月末，阿托伐他汀與普伐他汀相比，全因死亡率降低了77%（1.3%VS4%，HR=0.33，95%CI 0.13-0.83，P=0.014），主要急性心血管事件減少75%（8.1%VS11.2%，HR=0.71，95%CI 0.46-1.09，P=0.04）。上述結(jié)果表明，相對(duì)于普伐他汀，強(qiáng)化阿托伐他汀治療老年冠心病患者可有效降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低患者死亡率。

在新靶點(diǎn)治療（TNT）研究[15]中，10001名患有CHD且LDL-C大于130mg/dL的患者（其中3809名患者年齡≥65歲）被隨機(jī)分配接受阿托伐他汀10mg/d或80mg/d治療，并且隨訪中位數(shù)為4.9年，結(jié)果顯示高劑量阿托伐他汀組顯示出較低的平均血清LDL-C濃度（77mg/dLVS101mg/dL），同時(shí)冠心病、心肌梗死（MI）、心臟驟停和非致死性中風(fēng)的發(fā)生率也顯著降低（P＜0.05）。對(duì)65歲以上患者進(jìn)行的TNT研究的二次分析表明，大劑量阿托伐他汀組的主要心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）降低了19%（HR=0.81，95%CI 0.67-0.98，P=0.032）。接受強(qiáng)化阿托伐他汀治療的老年組較年輕患者的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低程度要高（P＜0.05），阿托伐他汀80mg/d組的老年受試者的冠心病死亡率、非致死性非手術(shù)相關(guān)性心肌梗死和致死性或非致死性卒中發(fā)生率均較低（P＜0.05），該研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)患有冠心病的高危老年患者可以從強(qiáng)化阿托伐他汀治療中獲益。

4 阿托伐他汀在老年冠心病患者應(yīng)用中的安全性

他汀類藥物通常耐受性良好，不良事件通常是輕微和短暫的，即使在老年患者中也是如此。Bharath G[16]等人在對(duì)60歲以上患者進(jìn)行的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼癥狀以及CK和肝酶異常是使用阿托伐他汀最常報(bào)告的不良事件。在另一項(xiàng)對(duì)23個(gè)隨機(jī)他汀類藥物治療組進(jìn)行309506人每年隨訪的薈萃分析中，肝酶升高率隨著阿托伐他汀藥物劑量的增加而顯著增加，與阿托伐他汀10mg/d相比，阿托伐他汀80mg/d的肝酶升高率高4倍（P=0.001）。因此，肝毒性作用與所用藥物和劑量有關(guān)。還有文獻(xiàn)報(bào)道阿托伐他汀對(duì)肝酶、CK升高以及橫紋肌溶解率均可造成影響，但癥狀通常輕微，停藥或減少使用劑量后不良反應(yīng)癥狀會(huì)緩解或消退。來自使用阿托伐他汀的其他大規(guī)模試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)，比如在Abdulfattah SY[17]等人的研究中，通過對(duì)長(zhǎng)期服用阿托伐他汀的老年患者進(jìn)行中位時(shí)間分別為3.3年和3.9年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用阿托伐他?。?0mg/d）和安慰劑治療組之間而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件率和肝酶改變的發(fā)生率沒有顯著差異（P＞0.05），上述結(jié)果表明，阿托伐他汀在老年冠心病患者應(yīng)用中具有較高的安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率較低且較輕微。

綜上所述，阿托伐他汀治療冠心病的好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過任何安全問題，尤其是對(duì)其他方面可能健康的老年冠心病患者的效果更為突出。通過降低與急性冠狀動(dòng)脈事件相關(guān)的發(fā)病率，阿托伐他汀可以提高老年患者的生活質(zhì)量。阿托伐他汀已被證明可以改善老年冠心病患者的臨床結(jié)果，即使在大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中與其他他汀類藥物相比也是如此，并且在老年人群中通常具有良好的耐受性。因此，當(dāng)考慮對(duì)老年冠心病患者進(jìn)行一級(jí)和二級(jí)預(yù)防時(shí)，阿托伐他汀是一個(gè)合適的選擇。