羅 敏，胡鴻彬，孫燁，趙新，曾振華，劉易林，武鋼

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院1急診科，3重癥醫(yī)學科，廣東 廣州 510515；2粵北人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東 韶關512000

新型冠狀病毒（COVID-19）于2019年被首次報道并傳播迅速，被WHO 定義為大流行疾病。雖然COVID-19感染是一種多系統(tǒng)疾病，但肺部是其感染和損傷的主要器官。COVID-19可導致病毒性肺炎甚至是急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［1］。據(jù)報道，2020 年COVID-19住院患者的ARDS發(fā)病率為15.6%～31%，這表明肺部的損傷率高于其他器官［2-5］。但是，對ARDS有效的治療藥物仍然極為有限［6］。

ARDS的主要病理生理特征包括持續(xù)炎癥，肺泡內(nèi)皮和上皮屏障的破壞，以及中性粒細胞和血小板的大量激活。ARDS和急性肺損傷（ALI）這兩個詞可以互換使用，盡管美國-歐洲共識會議委員會在1994年制定了共識，將它們描述為不同的定義：ALI 的低氧血癥沒有ARDS嚴重［7］。既往小樣本的臨床研究表明，全身炎癥反應綜合征（SIRS）患者中血漿中性粒細胞彈性蛋白酶水平高，極易發(fā)生ARDS［8］，因為來自中性粒細胞的彈性蛋白酶會誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞的損傷，增加血管的通透性，這一機制在ARDS的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用［9］。西維來司他鈉是一種選擇性的中性粒細胞彈性酶抑制劑［10］。一項臨床研究表明，西維來司他鈉可以降低膿毒癥動物血清中白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，并減少炎癥細胞的浸潤和激活［11］。然而，在臨床研究中西維來司他鈉治療ARDS的療效仍有爭議。西維來司他鈉于2020年被國家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局批準進入中國（H20203093），用于治療膿毒癥相關ARDS。一項來自中國單中心的回顧性隊列研究顯示，應用西維來司他鈉與改善氧合、縮短機械通氣時間、縮短ICU停留時間以及減少膿毒癥ARDS患者的總住院費用有關［12］。但到目前為止，西維來司他鈉是否對COVID-19相關的ARDS患者有益尚不清楚。因此，我們進行了一項單中心回顧性隊列研究，探討西維來司他鈉治療對COVID-19相關ARDS患者臨床結(jié)局的影響。

1 資料和方法

本研究為單中心、回顧性、觀察性研究。該研究得到了南方醫(yī)院倫理委員會的批準（NFEC-202304-K12）。

1.1 研究設計與對象

本研究納入了2022年12月～2023年1月期間入住南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院重癥醫(yī)學科并明確診斷為COVID-19［13］和ARDS［14］的成年患者。

根據(jù)柏林定義對ARDS患者的定義［14］：（1）明確誘因下（1周內(nèi)）出現(xiàn)的急性或進展性呼吸困難，即突然發(fā)生呼吸窘迫或新發(fā)呼吸癥狀加重在1周之內(nèi)；（2）胸部X線平片/胸部CT顯示雙肺浸潤影，不能完全用胸腔積液、肺葉/全肺不張和結(jié)節(jié)影解釋；（3）低氧血癥，根據(jù)氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）確立急性呼吸窘迫綜合征診斷，并將其按嚴重程度分為輕度、中度和重度3 種。輕度ARDS 患者：200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg；中度ARDS 患者：100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg；重度ARDS患者：PaO2/FiO2≤100 mmHg。研究排除了懷孕或哺乳期的患者、對西維來司他鈉的成分或防腐劑過敏的患者、或整個住院時間少于24 h的患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

從南方醫(yī)院醫(yī)療系統(tǒng)中提取入組患者入ICU 24 h內(nèi)以及出院當天的數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、合并癥、急性生理和慢性健康評估II（APACHE II）評分、抗病毒和血管活性藥物使用、生命體征、動脈血氣分析、實驗室指標、液體平衡、機械通氣、俯臥位通氣、持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）、體外膜肺氧合（ECMO）的使用情況。同時，從醫(yī)療系統(tǒng)中分別提取了第1、3、7天的CRP、PCT、IL-6和氧合指數(shù)值。還收集了西維來司他鈉（上?；輦惤K制藥有限公司，中國上海）的信息，包括藥物名稱、劑量、途徑、開始和結(jié)束時間。

1.3 主要終點

本研究的主要終點是院內(nèi)死亡率。次要終點包括總住院時間、ICU住院時間、氧合指數(shù)值以及炎癥指標，包括CRP、PCT和IL-6。

1.4 統(tǒng)計學方法

考慮到臨床數(shù)據(jù)的非正態(tài)分布，本研究中的連續(xù)變量均以中位數(shù)[IQR]表示，組間差異采用Mann-Whitney檢驗。分類變量用數(shù)量和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或費希爾精確檢驗。

為了評估西維來司他鈉治療與COVID-19 相關ARDS患者結(jié)局之間的關聯(lián)，我們采用傾向性評分匹配（PSM）。本研究采用Logistic回歸模型，納入入組患者的人口學特征、病史、體格檢查、檢測結(jié)果、治療措施等與預后相關的協(xié)變量，進行傾向性得分值的計算。并通過最鄰近匹配，使用0.25的卡尺值，按1∶2的比例進行匹配。使用PS得分的共同支持域和標準化平均差異（SMD）以評估比較匹配樣本中治療組和非治療組協(xié)變量的分布相似性（圖S1和S2）［15］。

Cox回歸模型用于估計西維來司他鈉的給藥與死亡結(jié)局之間的關系，調(diào)整單變量分析中P＜0.05選擇的混雜變量以及我們團隊的臨床專業(yè)知識判斷的潛在混雜因素。線性回歸被用來評估使用西維來司他鈉與ICU和總住院時間的關系。單因素方差分析（ANOVA）用于不同組別和不同測量時間的配對比較，經(jīng)Bonferroni校正后P＜0.0167時差異被認為具有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計分析使用R 4.0.2軟件進行，其余當P＜0.05時差異被認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

在研究期間，344名重癥患者被診斷為COVID-19相關ARDS（圖1）。根據(jù)納排標準排除患者后，199名重癥患者被納入分析。其中35名患者接受了西維來司他鈉（西維來司他鈉組），164名患者沒有接受西維來司他鈉（對照組）。在PSM之后，35名接受西維來司他鈉的患者與70名未接受西維來司他鈉的患者進行了匹配。

圖1 COVID-19合并ARDS患者的入組流程圖Fig. 1 Enrollment process of COVID-19 patients withARDS.

西維來司他鈉組和對照組匹配前后的基線特征顯示在表1和表2中。在表2中，比較了匹配的患者特征，并提供了所有協(xié)變量的SMD。匹配后，兩組之間的基線情況很平衡，所有變量的SMD都小于10%（圖2）。

表1 兩組COVID-19相關ARDS重癥患者在進行傾向性得分匹配前的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics between two groups in critically ill patients with COVID-19 before propensity score matching

表2 兩組COVID-19相關ARDS重癥患者在進行傾向性得分匹配后的臨床特征Tab.2 Clinical characteristics between two groups in critically ill patients with COVID-19 after propensity score matching

圖2 COVID-19合并ARDS患者感染指標與氧合指數(shù)的變化Fig. 2 Infection-related indicators and oxygenation index of COVID-19 patients withARDS.

在PSM之前，與對照組相比，入院時西維來司他鈉組的PaO2/FiO2較低，而在PSM之后沒有觀察到明顯的差異。兩組在APACHE II評分和合并癥比例方面也沒有統(tǒng)計學差異。在PSM前，西維來司他鈉組使用機械通氣和俯臥位通氣的情況更常見（表1）。此外，兩組在PSM后使用機械通氣和血管活性藥物、CRRT和ECMO方面也沒有統(tǒng)計學差異（表2）。

2.2 西維來司他鈉與COVID-19相關的ARDS患者的臨床結(jié)局之間的關系

Cox 回歸分析被用來探討兩組院內(nèi)死亡率的差異。在PSM后的隊列中，進一步調(diào)整了與死亡率相關的可能的混雜因素后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西維來司他鈉的使用與生存率無關（P=0.81，表3）。此外，COVID-19 相關的ARDS患者在ICU和總住院時間上也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異（表3）。

表3 西維來司他鈉治療與COVID-19相關ARDS重癥患者臨床結(jié)局之間的關系Tab.3 Association between sivelestat sodium administration and clinical outcomes ofARDS patients with COVID-19

與PSM 匹配前的結(jié)果類似，西維來司他鈉與COVID-19相關ARDS患者的院內(nèi)生存率的提高無關（P=0.36，表3）。此外，西維來司他鈉也與ICU（P=0.39）和醫(yī)院（P=0.68）的住院時間延長無明顯相關性（表3）。

2.3 氧合指數(shù)和炎癥指標的變化

西維來司他鈉組第7 天的氧合指數(shù)比基線升高了60.15（95%CI，-109.5～96），對照組升高了51.00（95%CI，-78～125），組間差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表4、圖2）。

表4 西維來司他鈉治療對氧合指數(shù)以及感染指標間的的影響Tab.4 Effect of sivelestat sodium on oxygenation index and inflammation indicators

西維來司他鈉組CRP 從基線到7 d 的變化中值為-51.97 mg/mL（95%CI，-152.52～-2.43），對照組為-62.33 mg/mL（95%CI，-125.30～-8.32）。兩組之間的CRP變化沒有顯著差異（P=0.899）。分別比較西維來司他鈉組和對照組從基線到1、3、7 d的IL-6變化水平，其組間差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.001；P=0.014；P=0.016）。

3 討論

本研究在一個單中心的回顧性隊列中探討了西維來司他鈉治療對COVID-19相關ARDS重癥患者可能帶來的益處。本研究表明，在院內(nèi)生存率、機械通氣和氧合方面沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異。然而本結(jié)果也表明在COVID-19相關的ARDS患者中，使用西維來司他鈉與血清IL-6水平的降低有關。據(jù)我們所知，這是迄今為止第一個探討西維來司他鈉在COVID-19相關的ARDS中應用的研究。

ARDS的發(fā)生在ICU中非常常見，以往的文獻報道，10%～15%的入院患者和高達23%的機械通氣患者均符合ARDS的標準［16-19］。ARDS是COVID-19患者的一種嚴重并發(fā)癥［20-22］。一項關于COVID-19住院患者的全球文獻調(diào)查顯示，ARDS的發(fā)生率約為33%［22］。一項對7個歐洲國家10 815例COVID-19患者ARDS的薈萃分析顯示，總體死亡率估計為39%［23］。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)60.5%（208/344）的患者入住ICU，COVID-19合并ARDS的患者比例很高。我們中心的ARDS發(fā)病率增加的原因考慮如下。一方面，2022年12月～2023年1月COVID-19在中國的大流行造成醫(yī)療資源的相對短缺，大量輕癥甚至重癥患者滯留，部分轉(zhuǎn)入?？艻CU或普通病房，而只有真正的危重患者轉(zhuǎn)入綜合ICU。另一方面，可能是因為肺部是COVID-19更容易攻擊的器官，這導致老年人或有潛在合并癥的患者發(fā)生ARDS的概率要高得多。這次，我們收治到ICU的病人的中位年齡高達70歲，APACHE II評分高達24分。有61%的患者患有高血壓，31%的患者患有糖尿病。

本研究發(fā)現(xiàn)，服用西維來司他鈉對降低患者死亡率沒有得出有益的影響。關于使用西維來司他鈉降低ARDS的死亡率的報道也很少。2005年的一項研究表明［24］，西維來司他鈉可以降低ICU中ARDS患者的死亡率。2017年，Kido 等［25］研究了西維來司他鈉對ALI/ARDS患者死亡率的影響。共有4276名患者被納入，其中1997名患者在入院7 d內(nèi)接受了西維來司他鈉治療，2279名患者沒有接受西維來司他鈉治療。在調(diào)整了混雜因素后，與非西維來司他鈉組相比，西維來司他鈉組的3個月死亡率顯著降低（P＜0.002）。據(jù)我們所知，這是評估西維來司他鈉對ALI/ARDS死亡率影響的最大研究［25］。相反，2004年一項國際多中心的STRIVE研究表明［26］，西維來司他鈉的使用可能與死亡率的增加有關?？傊?，西維來司他鈉對28 d全因死亡率這一主要終點沒有影響。通過Kaplan-Meier 生存曲線顯示，與安慰劑組相比，西維來司他鈉治療組的180 d全因死亡率有所增加（P=0.006）。然而，大多數(shù)研究表明，西維來司他鈉與死亡率的降低之間沒有關聯(lián)性［27］。2010年日本的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析中進一步評估了西維來司他鈉可能帶來的益處。分析中包括了8項臨床研究，結(jié)果顯示28～30 d內(nèi)的死亡率沒有差異（相對風險為0.95，95%CI為0.72～1.26），表明西維來司他鈉與死亡率的降低無關［27］。本研究沒有發(fā)現(xiàn)西維來司他鈉在COVID-19相關的ARDS人群中的生存獲益。第1個原因可能是COVID-19后ARDS的病程可能太長。一些患者是通過基層醫(yī)院轉(zhuǎn)院的，這些醫(yī)院可能經(jīng)歷了超過早期炎癥反應階段的長時間ARDS。第2個原因可能是西維來司他鈉組的基線氧合指數(shù)低于對照組，表明西維來司他鈉組的患者可能更嚴重。第3個原因可能是幾乎所有的ARDS患者都接受了激素治療，包括地塞米松（5～10 mg/d）或美沙酮（40 mg/d）。這些激素的主要作用是抑制炎癥反應，這并不弱于西維來司他鈉對IL-6的抑制作用，導致西維來司他鈉在炎癥方面的調(diào)節(jié)作用不明顯，并且本研究證實西維來司他鈉與感染相關標志物（CRP、PCT）水平的降低無關。最后，COVID-19的發(fā)展和結(jié)果與早期干預有關。確切的藥物治療如Paxlovid可能是早期管理的關鍵，對降低死亡率的影響遠遠超過西維來司他鈉的治療效果。此外，那些入住ICU的COVID-19相關ARDS患者病情危重，APACHEII評分中位數(shù)高達24分，預期死亡率超過50%，而西維來司他鈉通過抑制中性粒細胞彈性蛋白酶的效果有限，難以逆轉(zhuǎn)危重病情。

本研究沒有證實西維來司他鈉在減少機械通氣天數(shù)和改善氧合方面可能帶來的益處。2004 年的STRIVE研究也表明，西維來司他鈉治療組和對照組的平均無呼吸機時間分別為11.4 d和11.9 d（P=0.536），而且對PaO2/FiO2也沒有影響［27］。此外，一項隨機、雙盲的小樣本試驗也探討了西維來司他鈉對ARDS患者的療效，結(jié)果顯示西維來司他鈉并不影響患者生存期和機械通氣的時間［28］。然而，后來的一些研究表明，西維來司他鈉可以改善PaO2/FiO2，并顯著減少機械通氣時間［12,29,30］。目前的研究沒有發(fā)現(xiàn)使用西維來司他鈉與PaO2/FiO2改善之間有直接的關聯(lián)?？赡艿脑蛉缦拢菏紫龋ㄟ^基層醫(yī)療機構(gòu)的層層篩查和治療，那些COVID-19相關的ARDS被送入重癥監(jiān)護室的時間較晚，錯過了西維來司他鈉治療的最佳窗口期，單靠西維來司他鈉難以扭轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)。其次，西維來司他鈉的主要機制是抑制中性粒細胞彈性蛋白酶，但是中性粒細胞彈性蛋白酶是否在所有類型的ARDS患者中都有所增加，目前還不完全清楚。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)COVID-19相關的ARDS患者中，血清IL-6水平均有所升高，而西維來司他鈉的使用與血清IL-6水平下降有關。中性粒細胞也是肺部可溶性IL-6受體（IL-6R）的重要來源［31］，IL-6等促炎癥細胞因子水平的增加在ARDS的發(fā)展中起著關鍵的作用［9,32］。在一項隨機、雙盲、小樣本的臨床試驗中，西維來司他鈉被證明可以降低白細胞介素-6水平［28］。在該研究中，24 名ARDS 患者被隨機分為常規(guī)治療組和西維來司他鈉[0.2 mg/(kg·h)]，兩組均治療14 d。在治療后的24、48和72 h，西維來司他鈉組的白細胞介素-6水平比對照組低［28］。與上述研究結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，施用西維來司他鈉與IL-6的下降存在明顯的相關性。結(jié)果表明，許多與COVID-19相關的ARDS患者存在IL-6水平的升高，而西維來司他鈉的給藥與血清IL-6水平的降低有關。然而，這些降低似乎并不影響其他臨床變量，如機械通氣時間或生存率。盡管Chollet-Martin等［33］描述了ARDS期間中性粒細胞和肺泡間隙中的細胞因子之間的相互作用，但西維來司他鈉降低細胞因子水平的機制仍然不明確［28］。

本研究也存在一些局限性。首先，受COVID-19大流行時間的限制，本研究的樣本量比較?。黄浯?，單中心研究存在偏差，大多數(shù)患者在入院時病情危重，或年事已高，或存在多種基礎疾病，導致預期死亡率較高，使用西維來司他鈉很難扭轉(zhuǎn)患者的結(jié)局。因此，這一發(fā)現(xiàn)不能推廣到所有COVID-19相關的ARDS患者中的用藥；第三，在回顧性研究中很難保證ARDS患者的標準化治療，如抗炎、抗感染藥物的應用，以及沒有翔實的規(guī)范和記錄的ARDS集群治療的實施。盡管進行了仔細的傾向性評分匹配和多變量分析，但不能完全排除殘留的混雜因素。因此，由于變量缺失和顯著的異質(zhì)性，應謹慎考慮這些結(jié)果。在未來的研究中，需要在COVID-19患者的早期階段研究西維來司他鈉對ARDS的預防和早期治療的影響，包括感染相關指標、氧合指數(shù)、多器官損傷和死亡率。

綜上所述，本結(jié)果表明，在COVID-19 相關的ARDS患者中，西維來司他鈉治療對患者院內(nèi)生存率、機械通氣和氧合可能沒有明顯的益處。然而，西維來司他鈉與COVID-19相關的ARDS患者血漿IL-6水平的降低有關。這一結(jié)論需要在未來通過大樣本多中心隨機臨床試驗加以驗證。