邵子安，呂軍

1南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515；2暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床研究部，廣東 廣州 510630；3廣東省中醫(yī)藥信息化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州510632

盲腸腺癌常常被歸為結(jié)直腸腫瘤研究［1,2］。結(jié)直腸癌（CRC）是一種常見的惡性胃腸道腫瘤。CRC美國是第2常見的惡性腫瘤［3］。早期結(jié)直腸癌患者常因無明顯癥狀而在臨床上易被診斷為其他的消化道疾病。CRC患者病情發(fā)展至錯(cuò)過最佳治療階段后方被確診是導(dǎo)致CRC預(yù)后不良的原因［4］。絕大多數(shù)晚期CRC患者的預(yù)后不超過2年［5］。2020年美國CRC新增確診147 950例，并有53 200人死于CRC［3］。同一份報(bào)告中顯示CRC中的近端結(jié)腸癌癥的發(fā)病率最高，甚至超過半數(shù)的65歲以上CRC患者的癌變發(fā)生在近端結(jié)腸和盲腸。

因此，我們著重探究結(jié)腸近端，即盲腸腺癌的死亡危險(xiǎn)因素。社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位對(duì)盲腸腺癌的預(yù)后有重要影響［6,7］。我們可以基于社區(qū)層面的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位因素對(duì)癌癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行探究［8-10］。芬蘭的一項(xiàng)調(diào)查顯示，生活在貧困率高、學(xué)歷低的社區(qū)的人群的盲腸腺癌的發(fā)生率更高，且健康預(yù)估更差［7］。探究社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位對(duì)盲腸腺癌的影響所需的指標(biāo)幾乎都被SEER數(shù)據(jù)庫囊括在內(nèi)，包括年齡、性別、種族、學(xué)歷、收入等［11,12］。在美國，結(jié)直腸鏡等檢查的自付費(fèi)用高昂，由于缺乏接受的結(jié)直腸鏡等檢查的機(jī)會(huì)，SES較低的人群，即沒有保險(xiǎn)、教育水平較低、收入較低的人群的盲腸腺癌的發(fā)現(xiàn)率較低，從而可能導(dǎo)致以往的研究忽略了對(duì)SES水平較低人群盲腸腺癌預(yù)后的研究［12,13］。此外，美國的一項(xiàng)研究表明復(fù)合的SES因素可能影響盲腸腺癌患者的健康狀況［14］。復(fù)合的SES指標(biāo)可能為教育和經(jīng)濟(jì)劣勢、移民特征、居住不穩(wěn)定等復(fù)合因素［10］。因此，我們可以通過復(fù)合的SES指標(biāo)更全面地探究盲腸腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響因素。

在以往對(duì)盲腸腺癌患者生存率的研究中，常常著重于探究診斷年齡、性別、種族、分化程度、分期、治療方式等因素對(duì)生存率的影響［15-17］，而對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位因素的影響的研究不夠充分。在以往的研究中，SES作為盲腸腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)常常單一片面，無法全面地體現(xiàn)盲腸腺癌患者真實(shí)的SES水平。此外，把右半結(jié)腸癌而非其中的盲腸癌作為研究對(duì)象，會(huì)導(dǎo)致結(jié)果缺乏特異性。

本研究借助SEER數(shù)據(jù)庫，提取盲腸腺癌患者的數(shù)據(jù)，分析影響生存時(shí)間的因素。SEER數(shù)據(jù)庫記錄了美國部分地區(qū)上百萬名惡性腫瘤患者的發(fā)病信息，有著樣本量大、統(tǒng)計(jì)學(xué)能效高的特點(diǎn)。本研究的目的是開展一項(xiàng)基于大規(guī)模人群的研究，通過提取全面的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位因素并對(duì)各因素進(jìn)一步整合，開發(fā)出一種指標(biāo)全面、特異性高的模型用于精準(zhǔn)分析盲腸腺癌患者的預(yù)后水平。社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位對(duì)盲腸腺癌患者的預(yù)后評(píng)估在治療方案制定上有重要的指導(dǎo)作用，在社會(huì)層面對(duì)降低盲腸腺癌的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

1 資料和方法

1.1 資料來源

使用SEER*Stat軟件從SEER數(shù)據(jù)庫提取2011年至2015年盲腸腺癌患者的數(shù)據(jù)，包括了17185例盲腸腺癌患者。SEER數(shù)據(jù)庫提供患者基本人口學(xué)資料、腫瘤相關(guān)資料、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位資料，如患者所在地區(qū)、腫瘤分化程度、患者的受教育程度等。SEER數(shù)據(jù)庫的用途包括隨著時(shí)間推移對(duì)死亡率進(jìn)行流行病學(xué)研究[6]。我們已經(jīng)取得SEER數(shù)據(jù)庫的使用權(quán)限并已簽署相關(guān)協(xié)議，無需再簽署相關(guān)倫理文件。

1.2 對(duì)象與方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：第一原發(fā)部位為盲腸，國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯第3版（ICD-O-3/WHO 2008）解剖學(xué)編碼為C18.0；經(jīng)組織病理學(xué)確診，病理類型為腺癌，形態(tài)學(xué)編碼為（M814-M838）；年齡范圍為19～85歲。隨訪上報(bào)時(shí)間為12月31日。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤大小情況不明；生存時(shí)間未知；病理信息不完整；SES指標(biāo)信息不完整。

1.2.2 納入變量 納入的變量包括年齡、種族、性別、婚姻狀況、分化程度、擴(kuò)散程度和SES指標(biāo)。

其中，從2011～2015年ACS縣級(jí)屬性數(shù)據(jù)中提取以下23個(gè)SES指標(biāo)進(jìn)行處理：教育程度（3個(gè)變量）：9年級(jí)以下百分比、高中以下學(xué)歷的百分比、本科以上學(xué)歷的百分比；貧困（5個(gè)變量）：個(gè)人低于100%貧困人口百分比、家庭低于100%貧困水平百分比、個(gè)人低于150%貧困水平百分比、個(gè)人貧困低于200%水平百分比、每間房間一人以上的人口百分比；收入和經(jīng)濟(jì)水平（3個(gè)變量）：失業(yè)群體的百分比、中產(chǎn)家庭的百分比、中等收入共同生活戶口的百分比；移民（4個(gè)變量）：外國出生人口的百分比、語言隔離率、移民至美國的百分比（＞5年）、移民至美國的百分比（＞1年）；居住穩(wěn)定性（8個(gè)變量）：本縣未搬遷、在本縣內(nèi)搬遷、在本州內(nèi)搬遷、在全國內(nèi)搬遷的百分比（＞5年），本縣未搬遷、在本縣內(nèi)搬遷、在本州內(nèi)搬遷、在全國內(nèi)搬遷的百分比（＞1年）。

1.2.3 終點(diǎn) 主要終點(diǎn)為總體生存周期，定義為從確診到死亡的時(shí)間，即本研究采取的預(yù)后指標(biāo)為全因死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究使用R軟件4.03版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)算23個(gè)縣級(jí)社會(huì)經(jīng)濟(jì)變量的因子系數(shù)，并對(duì)其進(jìn)行因子分析和聚類分析，繪制因子載荷圖。樣本中的每一個(gè)患者都被分配了一個(gè)因子得分，通過因子聚類可以得到5個(gè)集群。繪制因子和聚類關(guān)系的氣泡圖來觀察每個(gè)集群所展示出的因子特征。定量變量按平均值和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）進(jìn)行適當(dāng)總結(jié)。分類變量通過相應(yīng)組中的患者的頻率和百分比進(jìn)行總結(jié)。然后用多變量Cox回歸分析探究除SES外的因素（年齡、種族、性別、婚姻狀況、分化程度、擴(kuò)散程度等）與盲腸腺癌死亡率的關(guān)系。最后，使用多因素Cox回歸分析來探究SES因素對(duì)盲腸腺癌死亡率的關(guān)系。以上分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 國家經(jīng)濟(jì)社會(huì)地位變量的共現(xiàn)：經(jīng)濟(jì)社會(huì)地位因素的特征

對(duì)23個(gè)SES變量進(jìn)行因子分析，得到了一個(gè)5因素的解釋。變量和因素之間的相關(guān)性可見圖1。因素1捕捉到了與經(jīng)濟(jì)水平和受教育程度低有關(guān)的變量：家庭和個(gè)人貧困率高，受教育程度低，同時(shí)失業(yè)率高，家庭收入水平低。因素2捕捉到了與移民有關(guān)的變量：語言隔離率高，國外出生率高，住宅擁擠率高。因素3捕捉到了與居住不穩(wěn)定相關(guān)的變量：5年內(nèi)和1年內(nèi)的縣內(nèi)搬遷率高。因素4反映了5年內(nèi)和1年內(nèi)的州內(nèi)搬遷率高。因素5反映了5年內(nèi)和1年內(nèi)的國內(nèi)搬遷率高（圖1）。

圖1 因素（主成分）負(fù)荷圖Fig. 1 Factor(principal component)load diagram.

2.2 SES集群的形成和描述

對(duì)SES指標(biāo)進(jìn)行匯合，并對(duì)SES因子得分進(jìn)行聚類分析，得到5個(gè)集群。圖2顯示了所有集群的因子得分模式，表1展示了分配至這五個(gè)集群中每個(gè)集群的盲腸腺癌患者的縣級(jí)社會(huì)經(jīng)濟(jì)特征（表1）。集群1的特點(diǎn)是貧困率低、受教育程度高（因素1顛倒）。集群2的特點(diǎn)是語言隔離率低、國外出生率低和住宅擁擠率低（因素2顛倒）、國內(nèi)流動(dòng)率高（因素5）。集群3的特點(diǎn)縣內(nèi)流動(dòng)率高（因素3）。集群4有語言隔離率低、國外出生率低和住宅擁擠率低（因素2顛倒）和國內(nèi)流動(dòng)率低（因素5顛倒）的特征。集群5有著經(jīng)濟(jì)和教育劣勢（因素1）、與移民有關(guān)（因素2）和國內(nèi)流動(dòng)率低（因素5顛倒）的特征。表2顯示了每個(gè)群組中患者的人口統(tǒng)計(jì)和臨床特征。在年齡、性別、種族、婚姻狀況、分化程度和擴(kuò)散程度等方面，患者的分布在不同組之間存在顯著差異（P＜0.001，表2）。

表1 縣級(jí)社會(huì)經(jīng)濟(jì)變量的集群特征Tab.1 Characterization of county-level socioeconomic variables by cluster

表2 已知影響盲腸腺癌生存率的預(yù)后因素在不同集群患者的分布Tab.2 Distribution of known prognostic factors for cecal adenocarcinoma survival in different clusters of cecal adenocarcinoma patients

圖2 SES因素在SES集群上的得分模式Fig. 2 Pattern of SES Factor ScoresAcross SES Clusters.

2.3 其他重要預(yù)后指標(biāo)的識(shí)別

表3 提供了風(fēng)險(xiǎn)比（HR）、95%可信區(qū)間（CI）和P值，以說明Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中已知預(yù)后因素與盲腸腺癌死亡率之間的關(guān)系。確診年份、性別、擴(kuò)散程度與死亡率相關(guān)（表3）。

2.4 SES因素、SES集群和盲腸腺癌死亡率

本研究中共17185個(gè)樣本，死亡人數(shù)為5948，存活人數(shù)為11237。表4用多因素cox回歸分析顯示了每個(gè)SES因素和各個(gè)群集的盲腸腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)。因素1的HR值為1.05（P＜0.001），說明具有經(jīng)濟(jì)水平和受教育程度低的特征是危險(xiǎn)因素（表4）。

表4 盲腸腺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)與經(jīng)濟(jì)因素和集群的關(guān)聯(lián)，SEER2011-2015Tab.4 Hazard risk of the factors for cecal adenocarcinoma mortality and in different socioeconomic clusters (SEER 2011-2015)

以集群1為參考，集群3（縣內(nèi)流動(dòng)率高）的HR值為1.13（95%CI=1.04-1.21，P＜0.05），風(fēng)險(xiǎn)比集群1高13%。集群4（語言隔離率低、國外出生率低和住宅擁擠率低、國內(nèi)流動(dòng)率低）的HR值為1.15，（95%CI=1.07-1.24，P＜0.001），風(fēng)險(xiǎn)比集群1高15%。集群5（經(jīng)濟(jì)和教育劣勢，與移民有關(guān)特征和國內(nèi)流動(dòng)率低）的HR 值為1.11（95%CI=1.03-1.20，P＜0.01），風(fēng)險(xiǎn)比集群1高11%。

3 討論

盲腸腺癌在特定的社區(qū)、時(shí)間段內(nèi)發(fā)生時(shí)，其共同的發(fā)生模式（即所含因素相同）可能會(huì)促使盲腸腺癌患者承擔(dān)著更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過美國國家癌癥研究所收集的具有代表型的大樣本數(shù)據(jù)庫探究了社區(qū)水平的SES指標(biāo)與盲腸腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，研究結(jié)果對(duì)于未來治療盲腸腺癌和改善我們的護(hù)理質(zhì)量等方面具有重要意義。本研究采取了綜合性更好的SES指標(biāo)分類方法，比以往的單一指標(biāo)評(píng)估SES對(duì)盲腸腺癌生存率的影響的研究方法更加全面［9］。

本研究中具有經(jīng)濟(jì)水平和受教育程度低的特征會(huì)導(dǎo)致盲腸患者的全因死亡率增加，并顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。意大利的一項(xiàng)研究表明受教育程度和盲腸腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性不顯著［18］。因此我們主要從經(jīng)濟(jì)水平低下特征展開討論。鑒于資源有限和基礎(chǔ)設(shè)施的缺乏，低收入地區(qū)的癌癥發(fā)病率和死亡率上升尤為明顯［19］。美國一項(xiàng)研究指出，收入直接影響到盲腸腺癌治療后的生存率［20］。低收入家庭需要依賴于政府的福利政策，但常常由于住房福利服務(wù)的總體質(zhì)量不足，導(dǎo)致這類人群的心理健康程度和社會(huì)關(guān)系滿意度下降，從而使得其抑郁癥患病率上升和健康狀況下降［21］。一般情況下，抑郁癥既可以被認(rèn)為是發(fā)生癌癥的元兇，也是引起癌癥患者的生存率下降的原因［22］。抑郁癥的誘因往往是心理壓力過大、焦慮癥等因素，有證據(jù)說明心理因素（如壓力過大）會(huì)對(duì)SES-健康的關(guān)系造成影響［23］。此外，我們推測受教育程度較低的群體可能對(duì)癌癥篩查的重要性認(rèn)識(shí)不足，即使確診了盲腸腺癌，也可能因?yàn)榘Y狀出現(xiàn)過晚、發(fā)現(xiàn)時(shí)間過遲而導(dǎo)致患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)間［13］。

經(jīng)濟(jì)水平和教育程度較低的社區(qū)若同時(shí)具有外來移民率高的特征（集群5），則會(huì)出現(xiàn)社區(qū)內(nèi)盲腸腺癌的預(yù)后較差的情況。一項(xiàng)關(guān)于美國移民的研究表明，胃腸道等疾病在美國移民中十分常見，這往往與移民的心理創(chuàng)傷或心理健康問題相關(guān)［24］。此外，由于語言不通可能導(dǎo)致的病情陳述不準(zhǔn)確、訴求表達(dá)不完整等情況會(huì)導(dǎo)致盲腸腺癌患者的醫(yī)療護(hù)理水平低于正常和預(yù)后較差［25］。增設(shè)醫(yī)院翻譯設(shè)備或人員可能是未來改善語言隔離情況的有效手段。另外，經(jīng)常搬遷的人群面臨著難以獲得或推遲醫(yī)療服務(wù)的窘境，這與搬遷后的生活地點(diǎn)存在著交通不暢與未投保等原因有關(guān)［7,26-28］。有人提出，護(hù)理和治療的差異可能與社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位的差異有關(guān)，提高低SES群體的護(hù)理水平可能對(duì)降低盲腸腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)有益［29］。由此可以推測，上述因素會(huì)對(duì)盲腸腺癌患者的健康造成較大影響并增加他們的全因死亡率。

通過以上證明可以推測，移民的種族、飲食和搬遷因素同時(shí)也會(huì)對(duì)盲腸腺癌患者的健康造成較大影響并增加他們的全因死亡率。移民者包含著許多種族、飲食習(xí)慣和信仰，這些都需要更進(jìn)一步的研究去剖析其中的關(guān)聯(lián)［30,31］。因此移民相關(guān)特征對(duì)盲腸腺癌預(yù)后的影響難以在本研究中展開討論。除此以外，州內(nèi)流動(dòng)率低或縣內(nèi)流動(dòng)率高成為了盲腸腺癌死亡率高的危險(xiǎn)因素［28,32］。生活在經(jīng)常搬遷、社會(huì)網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定的家庭的孩子身體健康狀況較差。這可能是搬遷導(dǎo)致了青少年的幸福感降低、行為情感問題更顯著和非法使用毒品的概率提升［33］。這些因素都是提高盲腸腺癌的發(fā)生率與死亡率的重要原因［34,35］。但是，縣內(nèi)流動(dòng)率高的社區(qū)（集群3）的盲腸腺癌患者相比流動(dòng)穩(wěn)定性高的社區(qū)（集群4）并沒有增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。這可能與兩個(gè)社區(qū)的性別、癌癥轉(zhuǎn)移情況的差異有關(guān)。性別差異和癌癥轉(zhuǎn)移對(duì)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)尚有影響。本研究結(jié)果顯示，女性盲腸腺癌患者的全因死亡率比男性低11%（P＜0.001）。同時(shí)有研究指出，尤其在中老年群體中，男性結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性［36］。具體機(jī)制尚未有定論，這可能與二者的激素分泌水平不同有關(guān)。研究結(jié)果顯示，易發(fā)生轉(zhuǎn)移的盲腸腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者4倍左右。美國一項(xiàng)研究表明，盲腸腺癌一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的病情將難以逆轉(zhuǎn)［37］。

本研究需要在一定的局限性的背景下進(jìn)行分析。我們的樣本年齡范圍比較寬泛，無法將結(jié)果應(yīng)用于對(duì)于特定年齡段（例如兒童、青年、中年、老年等患者）的分析，對(duì)此可以在樣本量足夠的前提下，針對(duì)某特定年齡段的盲腸腺癌患者進(jìn)行關(guān)于該年齡段發(fā)病特點(diǎn)的研究。最后我們采用的結(jié)局指標(biāo)僅僅為死亡或生存，并未追溯死亡是否由疾病或者其他原因造成，未來可在SEER數(shù)據(jù)庫完善患者死亡原因信息后對(duì)此進(jìn)行探究。

我們的研究結(jié)果表明，大部分SEER縣級(jí)SES指標(biāo)可以被五個(gè)潛在因素涵蓋。這五個(gè)因素的因子分析結(jié)果揭示了盲腸腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)概況。具有經(jīng)濟(jì)水平和受教育程度低的特征的患者，縣內(nèi)流動(dòng)率高的社區(qū)，移民特征不明顯、國內(nèi)流動(dòng)率低的社區(qū)，以及有經(jīng)濟(jì)和教育劣勢、移民特征明顯、國內(nèi)流動(dòng)率低的社區(qū)的盲腸腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。這些患者和社區(qū)可能需要更加完善的醫(yī)保政策和醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施來降低盲腸腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)。我們可以在未來著重研究SES因素與社區(qū)的醫(yī)療保健政策之間的關(guān)系。同時(shí)我們應(yīng)該多維度地去為患者制定醫(yī)療計(jì)劃，在原有的藥物治療和物理治療的基礎(chǔ)上加強(qiáng)心理治療［38］。