符馨尹 ，張純萍 ，鄭秀芬 ，林小茹 ，劉啟兵 （.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，?？?5700；.文昌市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 文昌 57399）

兩性霉素B屬于多烯類抗真菌藥物，通過作用于真菌細(xì)胞膜的麥角固醇，引起細(xì)胞膜通透性改變，使細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等物質(zhì)外漏，最終導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡，具有療效穩(wěn)定、不易誘導(dǎo)真菌耐藥、抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，臨床上常用于侵襲性真菌感染的治療[1—2]。兩性霉素B 脂質(zhì)體較普通兩性霉素B 的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且療效與后者相當(dāng)，因此根據(jù)美國感染病學(xué)會(huì)相關(guān)指南，除了尿路及顱內(nèi)感染，由兩性霉素B 脂質(zhì)體代替其普通制劑治療侵襲性真菌感染[2]。但兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量選擇范圍大、療程長，其不良反應(yīng)發(fā)生率仍不容忽視（20%～40%）[3—4]，高發(fā)的不良反應(yīng)包括低鉀血癥、腎功能異常、低血壓、過敏反應(yīng)、嘔吐、輸液反應(yīng)、肝功能異常等[5—6]。

低鉀血癥是兩性霉素B 脂質(zhì)體常見的不良反應(yīng)之一，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，兩性霉素B 脂質(zhì)體引起嚴(yán)重低鉀血癥的發(fā)生率為12%～51%[7]。低鉀血癥不僅會(huì)引起電解質(zhì)失衡，嚴(yán)重情況下還可造成心律失常等心臟毒性，甚至引起心臟驟停[8]。本研究通過回顧性分析2012年1月至2021年12月在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院并使用兩性霉素B脂質(zhì)體的患者資料，總結(jié)該藥導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生情況、該藥的使用情況及患者補(bǔ)鉀治療情況，并分析引起該種不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，以此為臨床合理用藥提供參考。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究為回顧性分析。通過電子病案系統(tǒng)調(diào)取2012年1月至2021年12月在我院住院期間使用兩性霉素B脂質(zhì)體的患者資料，根據(jù)患者在使用兩性霉素B脂質(zhì)體以后是否出現(xiàn)低鉀血癥分為低鉀血癥組和正常組。根據(jù)《中華人民共和國臨床用藥須知》對(duì)低鉀血癥的定義進(jìn)行診斷分級(jí)[9]：血清鉀濃度低于3.5 mmol/L 即為低鉀血癥；其中，血清鉀濃度為3.0～3.5 mmol/L 為輕度低鉀血癥，2.5～＜3.0 mmol/L為中度低鉀血癥，2.5 mmol/L以下為重度低鉀血癥。同時(shí)，計(jì)算兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的發(fā)生率：發(fā)生率＝出現(xiàn)低鉀血癥患者例數(shù)/納入研究所有患者例數(shù)×100%。研究起點(diǎn)為兩性霉素B 脂質(zhì)體治療當(dāng)天，終點(diǎn)為結(jié)束兩性霉素B 脂質(zhì)體治療1 周。本研究方案已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，批件號(hào)為2020（科研）第（154）號(hào)。

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）使用兩性霉素B 脂質(zhì)體連續(xù)治療天數(shù)≥3 d的患者；（2）年齡≥14歲；（3）治療過程中使用兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量在說明書范圍內(nèi)。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）臨床資料信息不完整者；（2）治療過程中未連續(xù)使用兩性霉素B脂質(zhì)體者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 患者一般資料

記錄納入研究患者的性別、年齡、體重、吸煙史、飲酒史、治療前血清鉀濃度、低鉀血癥嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)腎功能水平、感染部位及菌種、飲食情況、聯(lián)合用藥情況?；A(chǔ)腎功能水平以血清肌酐水平表示，并按照公式計(jì)算肌酐清除率[10]。飲食情況分為流質(zhì)飲食、普食及禁食。聯(lián)合用藥情況分為聯(lián)用影響血清鉀的藥物和聯(lián)用抗真菌藥物，前者包括呋塞米、甘露醇、萬古霉素、糖皮質(zhì)激素、胰島素等，后者包括卡泊芬凈、氟康唑、伏立康唑等。

1.2.2 兩性霉素B脂質(zhì)體使用情況

本研究對(duì)患者使用兩性霉素B 脂質(zhì)體的治療情況進(jìn)行了詳細(xì)記錄，用以評(píng)價(jià)患者治療后出現(xiàn)的低鉀血癥是否與兩性霉素B 脂質(zhì)體的使用有關(guān)。記錄內(nèi)容包括納入研究患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體的累積劑量、維持劑量、最大日劑量、治療天數(shù)。

1.2.3 鉀劑補(bǔ)充情況

記錄納入研究患者的每日補(bǔ)鉀劑量、治療時(shí)出現(xiàn)低鉀血癥的時(shí)間、總補(bǔ)鉀天數(shù)等數(shù)據(jù)。每日補(bǔ)鉀劑量指患者每日接受的口服、靜脈以及營養(yǎng)制劑中總的鉀含量，單位以g計(jì)算。治療前已出現(xiàn)低鉀血癥的患者如開始兩性霉素B脂質(zhì)體治療后血清鉀濃度恢復(fù)正常，后續(xù)再次出現(xiàn)藥物相關(guān)的低鉀血癥，需記錄治療過程中出現(xiàn)低鉀血癥的時(shí)間；如治療過程中持續(xù)出現(xiàn)低鉀血癥，則不記錄該項(xiàng)內(nèi)容。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（IQR）]表示；正態(tài)分布且方差齊性資料的組間比較采用t檢驗(yàn)及單因素方差分析，非正態(tài)分布或方差不齊資料的組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（例）或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

將納入分析的患者信息進(jìn)行共線性檢驗(yàn)，將符合共線性檢驗(yàn)的危險(xiǎn)因素應(yīng)用二元Logistic回歸分析進(jìn)行單因素分析，同時(shí)將單因素分析中P≤0.20 的變量納入多因素回歸分析，計(jì)算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

共納入符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者121 例，其中出現(xiàn)低鉀血癥的患者有60例，納入低鉀血癥組，其余61例納入正常組。兩組患者間一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 低鉀血癥發(fā)生情況

正常組患者中，基礎(chǔ)有低鉀血癥的患者有2例，均為輕度低鉀血癥。而在低鉀血癥組患者中，基礎(chǔ)有低鉀血癥的患者有18例，包括輕度低鉀血癥13例、中度4例、重度1例。使用兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的發(fā)生率為34.71%（42/121），包括輕度低鉀血癥者15例、中度18例、重度9例；同時(shí)存在有基礎(chǔ)腎功能不全的患者26例。

2.3 兩組患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體的情況比較

低鉀血癥組患者使用兩性霉素B 脂質(zhì)體的維持劑量、累計(jì)劑量均顯著高于正常組，治療天數(shù)顯著長于正常組（P＜0.05）。重度低鉀血癥組患者的最大日劑量顯著高于正常組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者使用兩性霉素B 脂質(zhì)體的情況比較[M（IQR）]

2.4 兩組患者鉀劑補(bǔ)充情況比較

121 例患者中，有99 例（81.82%）在應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體的同時(shí)進(jìn)行了補(bǔ)鉀治療，其中僅應(yīng)用氯化鉀注射液治療者有26 例（26.26%），僅應(yīng)用氯化鉀緩釋片治療者有3 例（3.03%），僅應(yīng)用氯化鉀口服溶液治療者有21例（21.21%），同時(shí)應(yīng)用氯化鉀注射液和口服溶液者有35例（35.35%），同時(shí)應(yīng)用氯化鉀注射液和緩釋片者有8例（8.08%），同時(shí)應(yīng)用氯化鉀口服溶液和緩釋片者有1 例（1.01%），3 種鉀劑劑型均應(yīng)用者有5 例（5.05%）。治療過程中未應(yīng)用鉀劑者有22例（18.18%）。

從鉀劑使用情況來看，低鉀血癥組患者治療時(shí)出現(xiàn)低鉀血癥的時(shí)間顯著長于正常組（P＜0.05）；中、重度低鉀血癥組患者每日補(bǔ)鉀劑量顯著高于正常組（P＜0.05）；中度低鉀血癥組患者的總補(bǔ)鉀天數(shù)顯著長于正常組（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者鉀劑補(bǔ)充情況比較[M（IQR）]

2.5 兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的危險(xiǎn)因素分析

2.5.1 單因素分析結(jié)果

在進(jìn)行Logistic 回歸分析之前，對(duì)本研究收集的14個(gè)影響因素（表4）進(jìn)行共線性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，方差膨脹因子均小于10，表明納入的影響因素之間不存在明顯的共線性，提示所有納入的影響因素均有意義。將所有影響因素納入單因素分析，結(jié)果顯示，兩性霉素B 脂質(zhì)體累積劑量≥200 mg和治療天數(shù)≥5 d對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥有顯著影響（P＜0.05）。

表4 兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的單因素分析結(jié)果（例）

2.5.2 多因素分析結(jié)果

將單因素分析結(jié)果中P≤0.20的因素納入多因素分析。結(jié)果顯示，累積劑量≥200 mg、基礎(chǔ)低鉀血癥、治療天數(shù)≥5 d、體重＜50 kg 均為引起兩性霉素B 脂質(zhì)體發(fā)生不同程度低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果見表5。

表5 兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的多因素分析結(jié)果

3 討論

3.1 兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的機(jī)制和發(fā)生率

兩性霉素B 引起低鉀血癥的原因與腎小管的酸中毒反應(yīng)有關(guān)，酸中毒可干擾遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性改變，使尿中鉀離子排泄增加[11]。兩性霉素B 脂質(zhì)體相較于兩性霉素B 擁有復(fù)雜的雙層藥物包封膜，可阻止兩性霉素B被裂解酶水解從而增加進(jìn)入感染部位的藥量，起到在真菌感染部位濃集的作用，進(jìn)而減少腎毒性，且引起低鉀血癥的發(fā)生率相對(duì)更低[12—13]。兩性霉素B引起低鉀血癥的發(fā)生率高達(dá)75%～90%，而兩性霉素B 脂質(zhì)體可降低至12%～51%[7，14—15]。本研究中，兩性霉素B 脂質(zhì)體引起低鉀血癥的發(fā)生率（34.71%）與文獻(xiàn)報(bào)道相近，但在使用該藥期間依然要密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平及腎功能指標(biāo)變化情況。

3.2 兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的危險(xiǎn)因素

3.2.1 基礎(chǔ)低鉀血癥

基礎(chǔ)低鉀血癥是本研究得到的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。目前，國內(nèi)外僅有1項(xiàng)研究提及將治療前7 d出現(xiàn)低鉀血癥的患者進(jìn)行補(bǔ)鉀治療后再給予兩性霉素B 脂質(zhì)體治療[16]。該研究結(jié)果顯示，治療前給予充足鉀劑補(bǔ)充的患者，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更低，且使用兩性霉素B 脂質(zhì)體治療后平均血清鉀水平相對(duì)更高，后續(xù)藥物引起低鉀血癥的持續(xù)時(shí)間更短，提示基礎(chǔ)低鉀血癥可能與兩性霉素B 脂質(zhì)體治療后引起低鉀血癥相關(guān)[16]。因此，患者在使用兩性霉素B 脂質(zhì)體治療前應(yīng)及時(shí)糾正基礎(chǔ)低鉀血癥，從而降低治療期間低鉀血癥的發(fā)生率。

3.2.2 聯(lián)合用藥

國外有研究顯示，聯(lián)用導(dǎo)致腎功能損傷的藥物是兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些藥物包括阿米卡星、萬古霉素、他克莫司、環(huán)孢素等[17]。本研究也將聯(lián)合用藥作為危險(xiǎn)因素之一進(jìn)行考察，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]原因可能與本研究中聯(lián)合用藥的患者例數(shù)較少有關(guān)。

3.2.3 兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量與治療天數(shù)

根據(jù)藥品說明書和文獻(xiàn)研究結(jié)果，兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量呈正相關(guān)性，累積劑量、治療天數(shù)與低鉀血癥有相關(guān)性[18—20]。使用兩性霉素B引起的低鉀血癥多發(fā)生于累積劑量達(dá)到500 mg以上，需要每天額外補(bǔ)充2～9 g 氯化鉀來糾正的患者[21]。本研究結(jié)果顯示，累積劑量≥200 mg 和治療天數(shù)≥5 d 是兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；并且從本研究結(jié)果也可看出，與正常組比較，低鉀血癥組患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體的維持劑量和累積劑量更高、治療時(shí)間更長。因此，當(dāng)經(jīng)評(píng)估后將給予患者兩性霉素B脂質(zhì)體超過200 mg的累積劑量時(shí)，應(yīng)注意低鉀血癥的發(fā)生。

3.2.4 體重

體重＜50 kg 作為兩性霉素B 脂質(zhì)體引起低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素暫未見研究報(bào)道，但因兩性霉素B脂質(zhì)體需根據(jù)患者體重調(diào)整給藥劑量，因此體重與給藥劑量密切相關(guān)。有研究提出，女性是引起兩性霉素B脂質(zhì)體致低鉀血癥的危險(xiǎn)因素[17]；因女性體重相對(duì)男性普遍偏低，因此該結(jié)論可能也與體重有一定關(guān)系，但該研究并未將體重列為危險(xiǎn)因素進(jìn)一步分析。

3.2.5 補(bǔ)鉀治療

本研究還評(píng)價(jià)了兩性霉素B 脂質(zhì)體使用期間鉀劑的補(bǔ)充情況。從研究結(jié)果上看，與正常組比較，低鉀血癥組患者每日補(bǔ)鉀劑量更高、總補(bǔ)鉀天數(shù)更長。但本研究中的補(bǔ)鉀方案均為對(duì)癥補(bǔ)充，少有預(yù)防性補(bǔ)鉀治療。有研究提出，在開始采用兩性霉素B脂質(zhì)體治療后給予鉀劑補(bǔ)充是改善低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。本研究將是否在開始采用兩性霉素B 脂質(zhì)體治療的同時(shí)給予補(bǔ)鉀劑列為危險(xiǎn)因素之一進(jìn)行分析，未得到顯著性結(jié)果，分析原因可能為：（1）本研究患者基礎(chǔ)伴有低鉀血癥的程度以輕度為主；（2）患者單日補(bǔ)鉀量低；（3）在兩性霉素B 脂質(zhì)體開始治療的同時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鉀治療的人數(shù)少。關(guān)于如何在使用兩性霉素B 脂質(zhì)體的同時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鉀治療，有研究提出：基礎(chǔ)伴有低鉀血癥的患者初始血清鉀濃度＜2.83 mmol/L 是兩性霉素B 脂質(zhì)體治療時(shí)出現(xiàn)低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此當(dāng)初始開啟兩性霉素B脂質(zhì)體治療時(shí)，將基礎(chǔ)血清鉀濃度補(bǔ)充至＞3 mmol/L（中度低血鉀以上）可有效預(yù)防低鉀血癥的發(fā)生[19]。

3.3 研究局限性

本研究具有以下局限性：（1）本研究為回顧性分析，且研究的數(shù)據(jù)來自單家醫(yī)院，可能存在患者資料單一、樣本量較小等因素。（2）本研究無法對(duì)患者血清鉀補(bǔ)充方式進(jìn)行干預(yù)，患者均未經(jīng)過系統(tǒng)的補(bǔ)鉀治療，因此無法明確哪種血清鉀補(bǔ)充方式可以顯著改善兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低鉀血癥。下一步擬針對(duì)這些不足設(shè)計(jì)前瞻性試驗(yàn)以探討血清鉀補(bǔ)充方式的合理性。

綜上所述，兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的發(fā)生率較高，累積劑量≥200 mg、基礎(chǔ)低鉀血癥、治療天數(shù)≥5 d 和體重＜50 kg 是該藥引起低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對(duì)存在以上危險(xiǎn)因素的患者，建議在開始使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療前將血清鉀補(bǔ)充至正常水平，給藥期間密切監(jiān)測(cè)血清鉀變化，以減少低鉀血癥的發(fā)生。