宋婧 石敏 鄭茜尹 張紅

隨著生活方式的改變,2型糖尿病(T2DM)患病率逐年上升,除血糖明顯升高外,還易引起心臟、腎臟、視網(wǎng)膜等器官組織結(jié)構(gòu)或功能異常。流行病學分析結(jié)果顯示,與2005年相比,2015年糖尿病腎臟疾病(DKD)在全球范圍內(nèi)的死亡人數(shù)增加了39.5%[1]。2019年,美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)鑒于CREDENCE試驗的陽性結(jié)果通過了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑卡格列凈用于延緩DKD患者腎功能受損及終末期腎病的審批。本文就SGLT2抑制劑延緩DKD發(fā)生發(fā)展的多種病理生理機制作一綜述。

一、SGLT2抑制劑與腎臟組織學

DKD早期,為將腎臟功能維持在生理范圍內(nèi),腎小球和腎小管上皮細胞會出現(xiàn)代償性肥大。腎小球肥大與足細胞損傷密切相關(guān),是蛋白尿生成的主要原因。近年來腎小管病變在DKD中的致病作用也得到廣泛支持,糖尿病時,腎小管基底膜增厚,各種基質(zhì)成分聚積,觸發(fā)一系列炎癥和纖維化反應(yīng)。在一項對33例T2DM患者進行的前瞻性研究中,與安慰劑相比,SGLT2抑制劑達格列凈治療6周后,腎小球損傷標志物IgG及腎小管損傷標志物尿腎損傷分子1(KIM-1)排泄量顯著降低,提示SGLT2抑制劑的腎臟保護作用可能是通過減輕腎小球及腎小管上皮細胞損傷進行介導[2]。蛋白尿是腎小球損害的結(jié)果,張咪等[3]發(fā)現(xiàn)在早期DKD患者中,達格列凈治療組患者較對照組尿白蛋白/肌酐比值顯著降低。

腎間質(zhì)纖維化是DKD的晚期表現(xiàn),主要特征是層粘連蛋白、活化的肌成纖維細胞和炎性細胞大量沉積于腎間質(zhì),最終可進展為不可逆的腎組織結(jié)構(gòu)損傷。在暴露于高糖環(huán)境的嚙齒動物中可明顯觀察到這些變化[4],提示SGLT2抑制劑通過逆轉(zhuǎn)腎臟損傷、改善腎間質(zhì)纖維化,從而在延緩DKD的進展中起了至關(guān)重要的作用。

二、SGLT2抑制劑與腎臟功能

SGLT2抑制劑對腎臟功能的保護機制,不僅通過降低血糖、血壓、血尿酸等間接作用實現(xiàn),還通過恢復(fù)管球反饋、減少鈉-氫交換、改善腎臟缺氧、抑制炎癥和纖維化等直接效應(yīng)發(fā)揮作用。

1.SGLT2抑制劑對DKD的間接保護作用

(1)降低血糖:SGLT2通道主要位于近端腎小管的S1/S2段,重吸收管腔中約90%的葡萄糖,SGLT2抑制劑可使腎小管重吸收葡萄糖的能力降低至少50%,通過增加尿糖排泄來降低血糖[5]。研究發(fā)現(xiàn),在DKD患者中,糖化血紅蛋白(HbA1c)每降低1%,微量蛋白尿的風險可降低33%[6]。在EMPA-REG BP雙盲研究中,825例糖尿病患者被隨機分成3組,分別服用恩格列凈10 mg/天、25 mg/天及安慰劑12周后,與安慰劑組相比,恩格列凈10 mg/天組及25 mg/天組分別可使HbA1c降低0.62%和0.65%[7]。SGLT2抑制劑可能通過降低血糖逆轉(zhuǎn)不利的細胞內(nèi)代謝效應(yīng),以減輕腎臟損傷。

(2)降低血壓:DKD患者高血壓的病發(fā)病率是一般人群的2倍[8],長期高血壓狀態(tài)使腎血管自我調(diào)節(jié)能力下降,加速蛋白尿和腎功能障礙的發(fā)生。腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)的激活在DKD進展中起著重要作用,抑制RAS不僅可降低血壓,還能降低DKD所特有腎小球內(nèi)升高壓力。上述EMPA-REG BP雙盲研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈10 mg/天組及25 mg/天組分別可使24 h動態(tài)收縮壓/舒張壓降低3.44/1.36 mmHg和4.16/1.72 mmHg[7],再次證實了SGLT2抑制劑的降壓作用。

(3)降低尿酸:高尿酸是推動DKD進展的又一重要因素。高水平尿酸會在腎臟中形成結(jié)晶并沉積,降低腎小球濾過率(GFR)。血清尿酸通過介導內(nèi)皮功能障礙、RAS系統(tǒng)激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生促進DKD進展[9]。SGLT2抑制劑不僅可通過滲透性利尿增加尿酸排泄,還可抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1介導的尿酸重吸收[10]。在一項對3 4941例T2DM患者接受SGLT2抑制劑治療的Meta分析中發(fā)現(xiàn),SGLT2抑制劑可持續(xù)降低循環(huán)尿酸水平[11]。但SGLT2抑制劑的降尿酸效應(yīng)是否能解釋其腎臟保護作用有待進一步研究。

(4)減輕體重:脂肪代謝紊亂也參與DKD的發(fā)病過程,肥胖不僅是糖尿病的高危因素,還增加腎臟事件的發(fā)生風險。與其他類型抗糖尿病藥物的增重特性不同,SGLT2抑制劑通過滲透性利尿、熱量丟失及機體代謝轉(zhuǎn)換等機制對糖尿病患者發(fā)揮減重作用[12]。在一項對30例門診T2DM患者進行的前瞻性研究中,給受試者服用魯格列凈2.5 mg/天、持續(xù)24周,分別在服藥0、12、24周時測量受試者體重,結(jié)果顯示患者體重0周～12周下降量為1.66 kg,0周～24周體重下降量為1.82 kg[13]。

SGLT2抑制劑對DKD的保護作用不能完全用以上機制來解釋。降糖效果更強的藥物并不能迅速而顯著地減少不良腎臟事件,利尿劑的使用也不能防止糖尿病嚴重腎臟事件的發(fā)生[14],降尿酸作用更強的非布索坦未產(chǎn)生類似的腎臟保護作用[15],糖尿病自然進程中體重下降也未能避免腎臟損傷的發(fā)生。因此,SGLT2抑制劑的腎臟保護作用有待于進一步探究。

2.SGLT2抑制劑對DKD的直接保護作用

(1)恢復(fù)管球反饋:生理條件下,腎單位管球反饋可調(diào)節(jié)入球小動脈的張力,維持腎功能穩(wěn)定。而DKD患者可顯著觀察到管球反饋失衡。高血糖時,SGLT2通道表達增加,鈉和葡萄糖大量重吸收,隨后RAS系統(tǒng)激活、入球小動脈擴張、腎小球囊內(nèi)壓升高,導致GFR增加[16]。抑制SGLT2可顯著減少腎小管葡萄糖的重吸收能力,使管球反饋信號正?；?減輕高濾過,最終減輕腎臟負擔,改善腎功能。

(2)減少鈉-氫交換:DKD的發(fā)生和腎臟電解質(zhì)轉(zhuǎn)運密切相關(guān),異常的離子轉(zhuǎn)運可加速腎臟損傷。鈉-氫交換蛋白(NHE)是一種整合在質(zhì)膜表面的蛋白,廣泛存在于中樞系統(tǒng)及胃腸道和腎臟等器官中。在人類基因組中,目前已發(fā)現(xiàn)NHE有9種亞型,其中位于近端腎小管的NHE3與DKD的發(fā)生密切相關(guān)[17]。NHE3在高血糖的情況下被大量激活,通過離子轉(zhuǎn)運機制加強組織對鈉的重吸收,從而加速腎臟損傷。SGLT2抑制劑增加尿糖排泄的同時伴隨NHE3的功能減低,使腎小管中鈉的重吸收減少,產(chǎn)生利尿和降壓作用,以減輕腎臟負擔[18]。

(3)改善腎臟缺氧:腎臟組織的耗氧量僅次于心臟,足夠的氧氣輸送是腎臟維持生理功能的基礎(chǔ)。血糖升高會引起腎小球超濾,通過SGLT2通道增加腎小管對鈉和葡萄糖的重吸收,引起鈉鉀ATP酶活性增強從而增加耗氧量。SGLT2抑制劑抑制近端小管對鈉和葡萄糖的重吸收,降低腎臟能量消耗,減少氧氣需求。此外,SGLT2抑制劑還可模擬全身缺氧,刺激紅細胞生成,改善器官氧輸送。缺氧條件下激活的缺氧誘導因子(HIF)-1α可調(diào)控下游血管內(nèi)皮生長因子等重要功能蛋白,刺激纖維化和炎癥因子的產(chǎn)生。Bessho等[19]發(fā)現(xiàn)魯格列凈不僅可使雄性db/db小鼠腎小管皮質(zhì)HIF-1α表達下降,還可抑制人近端腎小管上皮細胞(HK-2)中HIF-1α及其靶基因的表達,減輕腎小管損傷。此外,SGLT2抑制劑增加了酮的產(chǎn)生,這是一種比葡萄糖更有效的能量來源,從脂肪酸氧化到酮氧化將使腎臟利用氧的效率提高9%～10%,從而緩解腎臟缺氧[20]。

(4)抑制炎癥及氧化應(yīng)激:糖尿病時,血液中高水平葡萄糖進入腎單位進行非糖酵解代謝途徑,生成大量糖基化終產(chǎn)物,誘導炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。目前有觀點認為DKD是一種炎癥性疾病,各種炎性因子釋放增多,導致腎小球基底膜增厚及腎小管間質(zhì)纖維化。有研究發(fā)現(xiàn),在DKD患者中,中性粒細胞/淋巴細胞比值作為一種炎癥標志物,與尿素氮、血肌酐等腎功能評價指標均呈正相關(guān)[21]。在HK-2中,與高糖組相比,達格列凈處理組IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β表達顯著降低[22]。氧化應(yīng)激是指機體受到外界刺激后,氧化和抗氧化系統(tǒng)失去平衡的一種應(yīng)激狀態(tài)。糖尿病時,進入胞內(nèi)的葡萄糖通過線粒體呼吸傳遞鏈等途徑激活活性氧自由基,引起腎小球毛細血管基底膜增厚、濾過膜屏障損害。在DKD小鼠模型中,SGLT2抑制劑通過降低氧化性谷胱甘肽和丙二醛的生成減少腎小球氧化應(yīng)激反應(yīng),改善高濾過和系膜擴張[23],對延緩DKD的進展具有重要意義。

(5)上調(diào)自噬活性:自噬是調(diào)控細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種重要的防御機制。細胞通過自噬抵抗病原體的入侵,保護自身免受細胞內(nèi)毒素的破壞。在DKD條件下,單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(AMPK)的抑制和雷帕霉素靶蛋白通路的激活介導了高糖誘導的自噬損傷,而在達格列凈干預(yù)的HK-2細胞中可明顯觀察到大量AMPK激活,自噬通量增加,證明自噬可能是針對DKD損傷治療的有效靶點。

三、結(jié)語與展望

DKD是一種多因素作用的復(fù)雜疾病,SGLT2抑制劑作為一種新的治療策略,可降低T2DM患者合并腎臟并發(fā)癥的風險。然而,SGLT2抑制劑使大量葡萄糖從尿液排出,泌尿生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率顯著提升;SGLT2抑制劑還可調(diào)節(jié)甲狀旁腺素、1,25(OH)2D水平,增加跌倒和骨折的風險;不僅如此,SGLT2抑制劑還能通過滲透性利尿來降低循環(huán)血量,嚴重時導致低血壓的發(fā)生。因此,SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)也不容忽視。