程文斌，陳曄

·個(gè)案報(bào)道·

奧馬環(huán)素治療鸚鵡熱衣原體肺炎1例

程文斌，陳曄

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310005

本文報(bào)道1例高熱肺炎患者經(jīng)莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染治療后，癥狀仍無(wú)緩解。經(jīng)完善氣管鏡檢查，肺泡灌洗液宏基因組高通量測(cè)序（metagenomics nextgeneration sequencing，mNGS）結(jié)果回報(bào)：檢出鸚鵡熱衣原體，更換三代四環(huán)素（奧馬環(huán)素）進(jìn)行治療后病情明顯好轉(zhuǎn)且不良反應(yīng)少。通過(guò)分析該例患者的治療過(guò)程并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)此病的臨床特點(diǎn)及治療用藥。

鸚鵡熱衣原體肺炎；奧馬環(huán)素；宏基因組高通量測(cè)序

鸚鵡熱衣原體肺炎是一種人畜共患病，患者常由于吸入鸚鵡、雞等鳥(niǎo)禽的排泄物、羽毛等的氣溶膠而出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、頭痛、肌痛、相對(duì)緩脈、肺部陰影浸潤(rùn)等癥狀、體征，可累及全身多系統(tǒng)，以呼吸系統(tǒng)（肺炎）常見(jiàn)。既往針對(duì)鸚鵡熱衣原體檢測(cè)方法的特異性、敏感度、時(shí)效性不高，導(dǎo)致臨床檢出率不高，易被漏診誤診。近些年隨著肺泡灌洗液宏基因組高通量測(cè)序（metagenomics nextgeneration sequencing，mNGS）技術(shù)的快速發(fā)展，使得鸚鵡熱衣原體被更早更快地檢出，治療上更及時(shí)。目前針對(duì)成人鸚鵡熱衣原體肺炎的治療首選四環(huán)素類(lèi)藥物，療效肯定，但隨之而來(lái)的肝損傷、惡心、嘔吐等藥物不良反應(yīng)問(wèn)題也很明顯[1-2]。而新的三代四環(huán)素（奧馬環(huán)素）的相關(guān)不良反應(yīng)較小，但目前相關(guān)臨床治療病例報(bào)道少。本文報(bào)道1例發(fā)熱患者經(jīng)mNGS技術(shù)確診鸚鵡熱衣原體，后經(jīng)奧馬環(huán)素治療后好轉(zhuǎn)出院?；诖死颊叩闹委熃?jīng)過(guò)，結(jié)合文獻(xiàn)回顧，對(duì)其臨床癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)、化驗(yàn)、治療等進(jìn)行分析，同時(shí)觀察奧馬環(huán)素對(duì)其治療效果，為臨床醫(yī)生更好的診治疾病提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 臨床資料

患者，男性，64歲，因“發(fā)熱伴畏寒、頭痛、乏力3d”入院?；颊咦栽V近段時(shí)間較勞累，3d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴畏寒、寒戰(zhàn)，頭皮痛，不可觸摸，腰背肌肉酸痛，微汗出，乏力，自測(cè)口腔溫度最高42℃，口干，無(wú)鼻塞流涕，無(wú)胸悶、氣急等癥狀。自服泰諾2粒后大汗出，但仍感發(fā)熱，癥狀無(wú)明顯緩解，體溫40℃左右?；颊哂?022年4月21日前往浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院發(fā)熱門(mén)診就診，查血常規(guī)+超敏C反應(yīng)蛋白：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)84.1%，超敏C反應(yīng)蛋白147.7mg/L。急診生化篩查：鈉130.9mmol/L，肌酸激酶440U/L。胸部CT示：右肺上葉炎癥。為求進(jìn)一步治療，急診擬“社區(qū)獲得性肺炎”收入院?；颊咂鸩∫詠?lái)，神清，精神尚可，食欲、睡眠、二便正常。既往有糖尿病病史18年，高血壓病史8年，口服降糖、降壓藥，控制尚可。吸煙40余年，已戒8年。否認(rèn)其他重大手術(shù)、外傷、輸血、中毒、可能成癮藥物史。曾有青霉素藥物過(guò)敏史，表現(xiàn)為皮試陽(yáng)性，否認(rèn)其他藥物、食物過(guò)敏史。入院查體：體溫39.2℃，脈搏101次/min，呼吸頻率27次/min，血壓144/83mmHg（1mmHg=0.133kPa）。雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音，雙下肢無(wú)浮腫。咽拭子新冠病毒核酸陰性。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院后初步診斷“社區(qū)獲得性肺炎，非危重”，予莫西沙星氯化鈉（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140424，生產(chǎn)單位：拜耳醫(yī)藥保健股份公司，規(guī)格：250ml/瓶）注射液0.4g/d靜滴抗感染，退熱、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，輔助檢查化驗(yàn)：2022年4月22日血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)83.6%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)8.3%，生化：血鈉132.7mmol/L，超敏C反應(yīng)蛋白150.9mg/L，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）263U/L，肌酸激酶526U/L。降鈣素原1.90ng/ml。紅細(xì)胞沉降率44mm/h。凝血常規(guī)：活化部分凝血活酶時(shí)間31.9s，纖維蛋白原6.44g/L。結(jié)核抗體+肺炎支原體抗體IgM、血?dú)夂脱醴治?、痰培養(yǎng)及藥敏等均無(wú)明顯異常。心電圖示：竇性心律（88次/min）。

患者入院第2天（2022年4月23日）體溫再次上升至38.5℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，頭皮痛，腰背肌肉酸痛，乏力，予血培養(yǎng)，地塞米松磷酸鈉注射液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021969，生產(chǎn)單位：辰欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格1ml/5mg）5mg靜滴后體溫逐漸退至37℃以下，同時(shí)更改抗感染方案，頭孢哌酮舒巴坦鈉粉針（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960113，生產(chǎn)單位：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格1g/瓶）2g每8小時(shí)一次聯(lián)合莫西沙星氯化鈉注射液針0.4g每天1次靜滴抗感染治療，余治療同前。入院第3～6天（2022年4月24日至4月26日）仍有反復(fù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.0～39.5℃，余癥狀同前，經(jīng)追問(wèn)病史得知患者家附近有養(yǎng)雞場(chǎng)，居住地附近有較多野鴿子、八哥等鳥(niǎo)類(lèi)，有外出散步習(xí)慣，未觸碰鳥(niǎo)類(lèi)及其分泌物。于2022年4月26日行支氣管鏡檢查外送支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolarlavage，BALF）：mNGS。2022年4月27日BALF：mNGS提示：鸚鵡熱衣原體檢出，序列數(shù)16，相對(duì)豐度5.58%。BALF細(xì)胞檢查：中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)13.0%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)68.0%，巨噬細(xì)胞19.0%。氣管鏡檢查提示：右肺上葉少量白色泡沫樣分泌物，余刷檢結(jié)核菌涂片檢查、BALF真菌GM試驗(yàn)等均無(wú)殊。結(jié)合患者病史，考慮為鸚鵡熱衣原體肺炎，遂調(diào)整抗生素為甲苯磺酸奧馬環(huán)素100mg每天1次靜滴抗感染（首劑加倍），停用頭孢哌酮舒巴坦鈉及莫西沙星氯化鈉注射液針劑。患者訴頭皮痛，不可觸摸，予完善頭顱CT（2022年4月27日）示：老年腦改變。胸腔彩超：兩側(cè)胸腔積液，左側(cè)3.7cm，右側(cè)4.0cm。胸部CT：兩肺炎癥，右肺為著，與2022年4月21日片比較右肺炎癥進(jìn)展。血培養(yǎng)無(wú)特殊。

奧馬環(huán)素治療第2天（2022年4月28日）患者體溫恢復(fù)正常36.9℃，畏寒、頭皮痛、肌痛、乏力癥狀消失。奧馬環(huán)素治療第6天（2022年5月2日）復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)70.7%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)21.4%。降鈣素原正常。生化：鈉141.9mmol/L，超敏C反應(yīng)蛋白15.4mg/L，LDH 268U/L。肌酸激酶246U/L。凝血功能：正常。奧馬環(huán)素治療第10天（2022年5月6日）復(fù)查生化Ⅱ：超敏C反應(yīng)蛋白、LDH、肌酸激酶等均正常。復(fù)查胸部CT示：支氣管病變伴右肺炎癥，較2022年4月22日CT片示明顯吸收好轉(zhuǎn)。超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、LDH等相關(guān)炎癥指標(biāo)較入院前明顯下降，均在正常范圍內(nèi)?；颊哂?022年5月6日予米諾環(huán)素膠囊（康尼）（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920124，生產(chǎn)單位：?？谑兄扑帍S有限公司，規(guī)格：50mg×10粒）100mg，口服，每12小時(shí)一次，7d出院。2022年5月13日微信回訪，患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)不適，感覺(jué)良好。1個(gè)月后隨訪外院胸部CT示肺部炎癥吸收良好。左肺病灶基本吸收，少許小增殖灶。

3 討論

鸚鵡熱衣原體肺炎臨床癥狀缺乏特異性。癥狀輕者可以表現(xiàn)為似流感樣癥狀，高熱、畏寒、嚴(yán)重頭痛、肌痛、咳嗽、呼吸困難等，累及呼吸系統(tǒng)時(shí)，也可僅有發(fā)熱而無(wú)咳嗽、咳痰等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭、多臟器衰竭等，有些還合并有皮疹、感染性心內(nèi)膜炎、肝腎功能障礙、意識(shí)改變、胃腸道癥狀[3]。急性發(fā)病期可通過(guò)呼吸道引起人際傳播，但較罕見(jiàn)[4]。鸚鵡熱衣原體肺炎發(fā)病年齡多在50歲以上，中位年齡54歲，且男性患病率（71.4%）明顯高于女性（28.6%）；相比普通型社區(qū)獲得性肺炎，其中位體溫更高（39.6℃38.2℃）?；颊甙l(fā)病前多有鳥(niǎo)類(lèi)、家禽等接觸史。有研究認(rèn)為與非呼吸季節(jié)（即歐洲的晚春、夏季和初秋）有關(guān)，也有研究認(rèn)為發(fā)病季節(jié)沒(méi)有明顯規(guī)律性，該病致死率約1.4%[5-7]。

鸚鵡熱衣原體肺炎在影像學(xué)上常表現(xiàn)為不同程度的滲出與實(shí)變，常累及單側(cè)單葉（多下葉為主），沿肺段分布的大片融合的斑片實(shí)變影，實(shí)變部位可伴有支氣管氣道征，嚴(yán)重者可累及單側(cè)多葉及雙肺多個(gè)肺葉，偶見(jiàn)肺門(mén)淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[8]。本例患者主要表現(xiàn)為以右肺上葉的磨玻璃滲出及沿支氣管分布的實(shí)變影及空氣支氣管征、雙側(cè)胸腔積液。

鸚鵡熱衣原體檢測(cè)方法主要有傳統(tǒng)的病原學(xué)培養(yǎng)、血清學(xué)檢測(cè)、核酸聚合酶鏈反應(yīng)等[9]。但以上的檢測(cè)方法或多或少存在些局限性，導(dǎo)致鸚鵡熱衣原體檢出率不高，常出現(xiàn)假陰性，不利于疾病的早期診斷。近些年隨著mNGS技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的鸚鵡熱衣原體肺炎被臨床診斷[10]。

本例成年人患者首選四環(huán)素類(lèi)抗生素，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素等。特殊群體如孕產(chǎn)婦、兒童及四環(huán)素過(guò)敏患者，可選擇大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物等，但在病情嚴(yán)重時(shí)可能療效不佳[11]。喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)鸚鵡熱衣原體肺炎也有一定效果，但其胞內(nèi)抗菌活性要低于四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物[12]。一般鸚鵡熱衣原體肺炎患者多在治療的24～48h內(nèi)，體溫會(huì)有下降，治療療程需要10～14d，但病變吸收較慢，平均需要6周甚至更長(zhǎng)時(shí)間[13]。

本文中的1例患者為中年男性，以高熱、畏寒、寒戰(zhàn)、頭皮痛、腰背肌肉酸痛、乏力為主要臨床表現(xiàn)，無(wú)咳嗽咳痰、鼻塞流涕、咽痛等上呼吸道感染癥狀，無(wú)特異性。胸部CT影像提示右肺上葉實(shí)變，血常規(guī)示中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及百分比增高，超敏C反應(yīng)蛋白高，考慮社區(qū)獲得性肺炎可能性大，但患者經(jīng)莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦鈉（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960113，生產(chǎn)單位：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格1g/瓶）抗感染治療5d后，癥狀仍無(wú)緩解。遂建議患者行氣管鏡檢查，并詳細(xì)追問(wèn)患者病史，患者家附近有養(yǎng)雞場(chǎng)，野鴿子、八哥等鳥(niǎo)類(lèi)較多，患者有外出散步習(xí)慣，后支氣管肺泡灌洗液mNGS結(jié)果回報(bào)：鸚鵡熱衣原體檢出。肺泡灌洗液常規(guī)提示中性粒細(xì)胞百分比不高，氣管鏡提示右肺上葉少量白色泡沫樣分泌物，黏膜無(wú)水腫，急性感染依據(jù)不足。再次檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常但淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比降低、超敏C反應(yīng)蛋白高、凝血功能及LDH異常與既往報(bào)道基本相符，提示免疫功能低下人群可能更容易感染鸚鵡熱衣原體且凝血功能及LDH異常者組織損傷常較嚴(yán)重，病情更重[3,12,14]。

治療用藥選擇上考慮到多西環(huán)素、替加環(huán)素等常會(huì)有較明顯的消化道癥狀、肝功能損害等不良反應(yīng)，故選用不良反應(yīng)相對(duì)小的新型半合成類(lèi)四環(huán)素（奧馬環(huán)素）進(jìn)行治療，其具有良好的肺滲透性，對(duì)鸚鵡熱衣原體表現(xiàn)出顯著的活性，幾乎不受性別、年齡、肝、腎功能的影響，消化道不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[15-16]。用藥當(dāng)天患者體溫下降至正常，相關(guān)畏寒、頭痛等癥狀明顯緩解。靜滴奧馬環(huán)素第10天后復(fù)查胸部CT示右肺肺炎，較2022年4月28日CT片明顯吸收好轉(zhuǎn)。患者起病時(shí)，頭痛劇烈，可能與鸚鵡熱衣原體侵犯神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，有待繼續(xù)觀察。此外通過(guò)患者臨床化驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，患者使用奧馬環(huán)素治療前后，肝腎功能無(wú)異常。

綜上，臨床治療過(guò)程中，如肺炎患者前期反復(fù)高熱（體溫>39℃），常規(guī)使用喹諾酮類(lèi)及β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療無(wú)效，應(yīng)注意重新仔細(xì)詢問(wèn)患者的流行病史，如有直接或間接的鸚鵡、雞鴨等鳥(niǎo)禽及其分泌物接觸史，要高度懷疑鸚鵡熱衣原體感染，及時(shí)完善氣管鏡等檢查獲取相關(guān)呼吸道或血、痰等標(biāo)本進(jìn)行mNGS檢測(cè)，明確致病病原體，盡快使用四環(huán)素類(lèi)抗生素進(jìn)行治療；四環(huán)素類(lèi)藥物選擇方面，奧馬環(huán)素顯示出良好的療效及肝、腎安全性且相關(guān)消化道不良反應(yīng)少；鸚鵡熱衣原體肺炎患者較普通社區(qū)獲得性肺炎可能更容易出現(xiàn)低鈉、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、LDH升高、凝血功能異常，對(duì)疾病早期診斷有一定提示意義。

[1] JENKINS C, JELOCNIK M, MICALLEF M L, et al. An epizootic of chlamydia psittaci equine reproductive loss associated with suspected spillover from native Australian parrots[J]. Emerg Microbes Infect, 2018, 7(1): 88.

[2] KONG C Y, ZHU J, LU J J, et al. Clinical characteristics ofpneumonia[J]. Chin Med J (Engl), 2021, 134(3): 353–355.

[4] ZHANG Z, ZHOU H, CAO H, et al. Human-to-human transmission ofin China, 2020: An epidemiological and aetiological investigation[J]. Lancet Microbe, 2022, 3(7): e512–e520.

[5] RAEVEN V M, SPOORENBERG S M, BOERSMA W G, et al. Atypical aetiology in patients hospitalised with community-acquired pneumonia is associated with age, gender and season: A data-analysis on four dutch cohorts[J]. BMC Infect Dis, 2016, 16(17) : 299.

[6] HOGERWERF L, HOLSTEGE M M C, BENINCA E, et al. Temporal and spatial analysis of psittacosis in association with poultry farming in the Netherlands, 2000-2015[J]. BMC Infect Dis, 2017, 17(1): 519.

[7] RYBARCZYK J, VERSTEELE C, LERNOUT T, et al. Human psittacosis: A review with emphasis on surveillance in Belgium[J]. Acta Clin Belg, 2020, 75(1): 42–48.

[8] 蘇珊珊, 周穎, 葉憶如, 等. 鸚鵡熱衣原體肺炎胸部CT影像學(xué)特征分析[J]. 浙江醫(yī)學(xué), 2022, 44(6): 657–660.

[9] SPOORENBERG S M, BOS W J, VAN HANNEN E J, et al.: A relevant cause of community- acquired pneumonia in two dutch hospitals[J]. Neth J Med, 2016, 74(2): 75–81.

[10] 鈕月英, 吳曉虹, 應(yīng)可凈. 肺泡灌洗液宏基因二代測(cè)序技術(shù)對(duì)下呼吸道感染病原體檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2020, 40(9): 5.

[11] LEE H, YUN K W, LEE H J, et al. Antimicrobial therapy of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2018, 16(1): 23–34.

[12] CHEN X, CAO K, WEI Y, et al. Metagenomic next- generation sequencing in the diagnosis of severe pneumonias caused by Chlamydia psittaci[J]. Infection, 2020, 48(4): 535–542.

[13] KATSURA D, TSUJI S, KIMURA F, et al. Gestational psittacosis: A case report and literature review[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2020, 46(5): 673–677.

[14] 周瑜, 代艷梅, 王一平, 等. 老年重癥肺炎患者細(xì)胞炎癥因子、凝血功能情況及預(yù)后的影響因素分析[J].臨床肺科雜志, 2020, 25(1): 4.

[15] YAGHOUBI S, ZEKIY A O, KRUTOVA M, et al. Tigecycline antibacterial activity, clinical effectiveness, and mechanisms and epidemiology of resistance: Narrative review[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2022, 41(7): 1003–1022.

[16] STETS R, POPESCU M, GONONG J R, et al. Omadacycline for community-acquired bacterial pneumonia[J]. N Engl J Med, 2019, 380(6): 517–527.

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021ZA076）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021KY226）

陳曄，電子信箱：sp831027@sina.com

（2022–09–14）

（2023–05–12）

R518

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.034