張苗 曾玉華 陳小芬 李蕊 周洪貴 劉春蓉

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 南充 637000)

據(jù)統(tǒng)計,薄型子宮內(nèi)膜引起的不孕并發(fā)癥率每年都在不斷升高。結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道,胚胎的著床成功取決于子宮內(nèi)膜容受性以及母胎界面的免疫功能等因素,約2/3的著床失敗原因來源于前者[1-3]。而2019年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(ESHER)指南就指出,子宮內(nèi)膜厚度<8 mm的患者將面臨妊娠率下降的風(fēng)險[4],這與王麗旻等[5]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜容受性受子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜血流的影響,當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm時婦女妊娠率及胎兒活產(chǎn)率呈下降趨勢的研究一致。但薄型子宮內(nèi)膜的病因較為復(fù)雜,甚至還會引起妊娠期高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生[6]。臨床中針對此類疾病普遍的治療方案是借助雌激素、三苯氧胺、西地那非、阿司匹林等藥物,或者采用新技術(shù)如子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)進(jìn)行治療[7-8]。這對于藥物治療不敏感、禁忌癥的患者以及無法開展新技術(shù)的地區(qū)具有相當(dāng)?shù)木窒扌?。近年?仿生物電刺激現(xiàn)已逐漸被運用于薄型子宮內(nèi)膜患者的治療過程中且取得了一定的療效[9]。如朱婧等[10]將其運用在盆底仿生物電刺激不孕癥治療上,改善了患者的薄型子宮內(nèi)膜,宮腔粘連、術(shù)后粘連復(fù)發(fā)、卵巢功能等狀況。甚至有研究表明通過刺激特定的部位不僅可以降低子宮動脈血流阻力、改善子宮內(nèi)膜容受性,還能增加輔助生殖周期的胚胎著床率及活產(chǎn)率[11-12]。但國內(nèi)外關(guān)于電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者再次妊娠有效性及安全性長期研究的報道鮮少。故本文通過陰道電刺激結(jié)合穴位與相應(yīng)的藥物對薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者進(jìn)行治療,以促進(jìn)其子宮內(nèi)膜的生長與血管形成、提高患者的妊娠率。并對薄型子宮內(nèi)膜不孕患者再次妊娠的有效性以及安全性進(jìn)行研究,以期為臨床治療提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 結(jié)合以往資料發(fā)現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜在體外受精發(fā)生率為2.4%[13],同時以95%的可信度,將結(jié)果的真實率落在10%以內(nèi),最終計算出共需要72例患者。該研究嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入研究對象,設(shè)定觀察組,保持組間一致性,基線一致,并按照對照組組與觀察組1:1進(jìn)行分配例數(shù)。因此,本研究隨機(jī)選取2020年1月—2021年3月就診川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科的72例薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者為研究對象,產(chǎn)婦年齡20～36歲,根據(jù)患者意愿納入芬嗎通治療組(對照組)36例,平均年齡(28.6±5.4)歲,電刺激聯(lián)合芬嗎通組(觀察組)36例,平均年齡(29.3±4.9)歲。整個研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號:2020ER041-1),中國臨床試驗平臺注冊賬號:Chi CTR2100051670,患者及家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):①子宮內(nèi)膜厚度仍<7 mm的孕期不孕癥女性。②無宮腔病變(息肉、黏膜下子宮肌瘤、宮腔粘連、結(jié)核)。③正常完整的產(chǎn)前檢查、于本院住院接受分娩,且檢查、病歷資料記錄完整。④具備正常的交流能力、且愿意接受本研究的。排除標(biāo)準(zhǔn):①電刺激治療禁忌癥(腫瘤、急性炎癥、腹痛、心臟起搏器、認(rèn)知障礙)。②藥物及金屬過敏。③其他不孕因素(男方、暖巢功能衰退、生殖道畸形、排卵異常)。④拒絕接受臨床隨訪。

1.2 方法

1.2.1 對照組 月經(jīng)期第5天給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(商品名:芬嗎通2/10mg,荷蘭Abbott Biologicals.B.V,注冊證號:H20150345)1片qd進(jìn)行序貫治療,連續(xù)3個月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組(穴位+陰道電刺激聯(lián)合芬嗎通) 以對照組為基礎(chǔ),增加穴位+陰道電刺激治療,儀器選用神經(jīng)肌肉電刺激儀(法國Electronic Concept Lignon Innovation公司,U4),電流方案為營養(yǎng)機(jī)能,進(jìn)行變頻治療,第一階段:頻率40 HZ,脈寬250 ms;第二階段頻率2000 HZ,脈寬2 ms。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 盆底表面肌電評估(pelvic floor surface electromyography,sEMG) 每個治療周期前后選用盆底生物反饋檢查儀(麥瀾德MLDA2,南京,中國)進(jìn)行盆底表明肌電評估。操作如下:患者取斜仰臥位,同一個盆底康復(fù)治療師將陰道電極(麥瀾德MLDA2,南京,中國)頂端放入陰道,患者隨語音進(jìn)行收縮和放松盆底肌,時長約6 min。采集前靜息、后靜息、I類肌纖維、II類肌纖維、耐力測試等參數(shù)[14]。

1.3.2 子宮內(nèi)膜容受性參數(shù) 每個月經(jīng)周期的黃體生成素高峰日,由同一名超聲醫(yī)師使用GEVoluson E8超聲診斷儀對所有患者測量如下數(shù)據(jù):子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)(A型或B型或C型),子宮動脈血流阻力指數(shù)(Resistance index,RI)。

1.3.2.1 子宮內(nèi)膜厚度形態(tài) 取子宮內(nèi)膜厚度在子宮正中矢狀切面測量(即垂直于宮腔中線的子宮前后壁肌層與內(nèi)膜交界面間的最大距離)。內(nèi)膜形態(tài)按Gonen分型標(biāo)準(zhǔn)[15]。A型:外層、中層為強回聲線,外層與子宮腔中線之間為低回聲或無回聲區(qū);B型:均質(zhì)的相對強回聲,中線斷續(xù)不清;C型:均質(zhì)強回聲,無宮腔中線回聲。見圖1。

圖1 子宮內(nèi)膜厚度形態(tài)

1.3.2.2 子宮內(nèi)膜血流類型 子宮動脈搏動指數(shù)(pulse index,PI)、阻力指數(shù)(Resistance index,RI)、收縮期峰值速度/舒張末期速度(Systolic peak velocity/end-diastolic velocity,S/D),測量雙側(cè)取平均值[16]。見圖2。

圖2 子宮內(nèi)膜血流分型

1.3.2.3 子宮動脈血流阻力參數(shù) 血流指數(shù)(flow index,FI)、血管化血流指數(shù)(Vascularization flow index,VFI)、血管化指數(shù)(Vascularization index,VI)。所有血流頻譜均至少連續(xù)顯示3～5個心動周期,均測量2次取平均值[17],見圖3。

圖3 子宮動脈血流參數(shù)頻譜

1.3.3 再妊娠率 排卵期指導(dǎo)患者進(jìn)行性生活。確認(rèn)妊娠標(biāo)準(zhǔn):排卵后第6天監(jiān)測血HCG,若為陽性,則妊娠妊娠,于停經(jīng)6周時,超聲監(jiān)測可見卵黃囊確認(rèn)宮內(nèi)早孕。再妊娠率=宮內(nèi)早孕總例數(shù)/改組病例總數(shù))×100%。

1.4 安全性評價 不良反應(yīng)發(fā)生率=(發(fā)生不良反應(yīng)的病例總數(shù)/該組病例總數(shù))×100%。妊娠相關(guān):電離輻射至胚胎停育,自然流產(chǎn);產(chǎn)前診斷指標(biāo)如高通量基因測序,胎兒超聲指標(biāo);妊娠期并發(fā)癥如高血壓,糖尿病等,分娩方式及并發(fā)癥,胎兒胎兒Apgar評分。

1.5 隨訪終點 隨訪終點為妊娠結(jié)束(完全流產(chǎn)或分娩結(jié)束)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較 對觀察組和對照組患者的基本信息采集和B超監(jiān)測均按常規(guī)進(jìn)行。結(jié)果兩組患者的一般資料無顯著差異(P>0.05),具備可比性,見表1。

表1 兩組患者基數(shù)資料對比

2.2 子宮內(nèi)膜容受性 觀察組給予電刺激治療后子宮內(nèi)膜增厚為(8.5±1.9) mm高于對照組(7.6±1.7) mm,子宮動脈血流RI值(0.6±0.1)低于對照組(0.7±0.2),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而A型子宮內(nèi)膜比例兩組差異不明顯且(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及血流形態(tài)指標(biāo)對比

2.3 兩組治療前后盆底表面肌電評估 治療前,兩組受試者盆底肌表明肌電評估提示前后靜息階段肌電均值和變異性均為低值,I類肌纖維收縮階段肌電均值以及II類肌纖維肌電收縮最大值均低于正常,但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后,觀察組的I類肌纖維和II類肌纖維收縮最大值顯著提升,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后盆底表面肌電評估對比

2.4 再次妊娠結(jié)局 薄型子宮內(nèi)膜患者妊娠后進(jìn)行隨訪觀察,患者依從性尚好,無失訪病例。觀察組再妊娠率53.7%高于對照組27.8%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組研究對象在妊娠期間胎兒的流產(chǎn)率,胎齡,胎兒超聲異常比例,無創(chuàng)產(chǎn)前檢測異常比例無差異(P>0.05),其孕期并發(fā)癥主要表現(xiàn)為妊娠期糖尿病。兩組胎兒分娩時剖宮產(chǎn)及順產(chǎn)比例,母體產(chǎn)時出血量,胎兒Apgar評分無明顯差異(P>0.05),見表4。

表4 兩組再妊娠情況對比

3 討論

薄型子宮內(nèi)膜是導(dǎo)致女性不孕癥的重要因素,針對此類疾病目前尚無徹底根治之法,多通過利用黃體酮、補佳樂或維生素E等藥物來提高患者孕激素、雌激素、血液循環(huán),改善患者內(nèi)膜容受性的方法進(jìn)行輔助治療,但對患者子宮內(nèi)膜厚度的增加效果并不顯著[18]。本研究發(fā)現(xiàn),薄型子宮內(nèi)膜患者妊娠率低,可能是因為黃體中期內(nèi)膜組織中與代謝和抗氧化應(yīng)激相關(guān)的多個基因表達(dá)下調(diào),從而影響到內(nèi)膜細(xì)胞功能障礙[19],或者因胚胎著床接近血流豐富、氧張力大的螺旋動脈,活性氧在一定程度上阻礙了胚胎的著床與發(fā)育,其重點還是在于增加子宮內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜下血流灌注。Liu等[20]也發(fā)現(xiàn),婦女臨床妊娠率及活產(chǎn)率與子宮內(nèi)膜的厚度密切相關(guān),會隨內(nèi)膜厚度的減少而降低。本研究選擇芬嗎通藥物作為輔助治療手段,主要利用其成分中的17β-雌二醇與地屈孕酮,可直接作用于雌激素受體,能促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜的厚度增加且癌變風(fēng)險更低。結(jié)果表明,對照組薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮厚度由治療前的(5.8±1.9) mm增加到了(7.6±1.7) mm,這與張寧寧等[21]學(xué)者發(fā)現(xiàn)補佳樂內(nèi)含的戊酸雌二醇對肝臟負(fù)荷較大,生物利用度低,而芬嗎通小劑量使用即可促進(jìn)子宮內(nèi)膜快速增厚的研究結(jié)果一致。

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,仿生物電刺激現(xiàn)已逐漸被運用于治療薄型子宮內(nèi)膜患者。有部分學(xué)者以低頻脈沖電刺激局部神經(jīng)、肌肉細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)與血管內(nèi)血液活動,降低動脈的血行阻力,在改善陰道、子宮肌肉與內(nèi)膜的血液循環(huán),增加子宮營養(yǎng),促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生與修復(fù)方面取得了一定的成效[22-23]。因此,本研究嘗試將電極片貼于患者盆腔局部(陰道、子宮區(qū))、體表動脈反射區(qū)、并選取了中極、關(guān)元、足三里、三陰交、太沖、腎俞等穴位進(jìn)行輔助治療。通過釋放低頻電刺激引起患者局部肌肉有節(jié)律性的收縮,以降低動脈血流阻力,加速血流流動,從而達(dá)到改善盆腔血液循環(huán),增加子宮內(nèi)膜血供,促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長的效果。經(jīng)過3個排卵周期治療,觀察組的子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到了(8.5±1.9) mm高于對照組(7.6±1.7) mm。同時,觀察組子宮動脈血流RI值(0.6±0.1)低于對照組(0.7±0.2)。并且患者的II類肌纖維最大值、上升值、下降值以及I類肌纖維平均值均低于正常參考標(biāo)準(zhǔn)。究其原因,盆底肌可能參與了薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生發(fā)展,盆底肌“無力”使肌肉不能有效實行“泵血”作用,減弱了血管平滑肌的收縮和舒張功能,降低了盆腔和子宮動脈的血液灌注,從而干擾子宮內(nèi)膜增生過程,但薄型子宮內(nèi)膜與盆底肌的因果關(guān)系還需進(jìn)一步研究確定。此外,治療后觀察組盆底肌I類肌纖維及Ⅱ類肌纖維肌力有明顯提升。由此推測,通過電極片對盆腔局部區(qū)域、以及中極、關(guān)元、足三里、三陰交、太沖、腎俞這些穴位的刺激,對改善子宮內(nèi)膜厚度、提高優(yōu)質(zhì)型內(nèi)膜占比、恢復(fù)血流動力具有良好的促進(jìn)作用[24],同時也提高了雌激素受體在淋巴細(xì)胞的表達(dá)作用。這與陳靜[25]從“增膜”和“行血”改善子宮內(nèi)膜容受性的角度,配合關(guān)元、足三里、三陰交、太沖等穴位進(jìn)行治療,提升了患者子宮內(nèi)膜在適宜階段增長,改變了子宮局部血流,改變子宮肌層痙攣狀態(tài),從而達(dá)到改善子宮微循環(huán)的研究結(jié)果一致。

本研究在隨訪過程調(diào)查發(fā)現(xiàn),觀察組的再次自然妊娠率為47.2%高于對照組的27.80%,同時,本研究觀察胎兒在整個孕期的生長發(fā)育、分娩情況時,發(fā)現(xiàn)增加電刺激治療后患者流產(chǎn)率、妊娠周數(shù)、妊娠并發(fā)癥、無創(chuàng)產(chǎn)前檢測、胎兒出生體重、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)時出血量、Apagr評分較對照組無明顯差異(P>0.05)。推測原因可能是電刺激治療區(qū)域主要在盆腔局部及穴位、動脈體表反射區(qū),且治療在排卵期當(dāng)日結(jié)束,沒有直接刺激卵巢以及受精卵,對胚胎電輻射損傷極少,安全性足夠,但由于本研究樣本量較少,這個結(jié)果尚待大樣本驗證。本研究自然妊娠率較低,推測原因可能是在鼓勵所有受試對象治療期間進(jìn)行自然受孕,并未采用促排卵以及其他輔助生殖技術(shù),而且本研究為初步探索階段,樣本量小,治療周期短(僅為3個排卵周期),還需通過大樣本、長治療周期來進(jìn)行深入研究。

4 結(jié)論

結(jié)合穴位、藥物、仿生物電刺激3者聯(lián)合的治療模式對薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者進(jìn)行治療可以降低子宮動脈血流阻力,增加子宮內(nèi)膜血流灌注,增厚子宮內(nèi)膜,提高薄型子宮內(nèi)膜患者的再妊娠率。并且在本研究中電刺激治療并未增加不良妊娠的發(fā)生,治療安全有效,但尚需前瞻性、多中心、大量本隨機(jī)研究驗證,不過仍然建議其作為薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者的輔助治療參考方案,以增加患者再妊娠率。此外,薄型子宮內(nèi)膜患者盆底肌呈無力狀態(tài),建議不孕癥患者加強盆底肌鍛煉增加肌肉泵血作用促進(jìn)盆腔血液循環(huán),營造良好的盆腔環(huán)境為妊娠的維持保駕護(hù)航。