薛業(yè)恒 劉志堅 劉曉紅 李秀昌

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 泰安 271000

二尖瓣環(huán)鈣化（mitral annulus calcification，MAC）指鈣沿二尖瓣環(huán)的慢性累及，通常發(fā)生在二尖瓣后葉，偶爾累及乳頭肌、腱索和左室流出道[1］。二維經(jīng)胸超聲心動圖和計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）是目前診斷MAC 的常用方法。在超聲心動圖下，MAC通常被視為位于房室溝和二尖瓣后葉的明亮回聲密集結(jié)構(gòu)[2］。CT 則可以通過Agatston評分對MAC進(jìn)行準(zhǔn)確量化[3］。MAC與鈣磷代謝異常有關(guān)，并可能導(dǎo)致房顫、卒中及瓣膜功能障礙等。研究MAC 的發(fā)病機(jī)制對于疾病的早期診斷及創(chuàng)新性藥物的探索以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。

1 危險因素

關(guān)于MAC 的病理生理學(xué)機(jī)制及危險因素尚未完全了解，傳統(tǒng)觀念將MAC視為二尖瓣環(huán)非炎癥性的慢性退行性過程。然而，近些年越來越多的證據(jù)表明MAC是隨年齡進(jìn)展，與脂質(zhì)沉積、慢性炎癥、鈣磷代謝紊亂、血流動力學(xué)壓力等相關(guān)的復(fù)雜過程[4］。

1.1 年齡及性別

年齡是MAC 公認(rèn)的危險因素，MAC 患病率及嚴(yán)重程度都會隨著年齡的增長而增加。成年人群MAC 的估計患病率為9% ~ 23%[5-7］，但在年齡超過70 歲的群體中，這一比例顯著提高[2，6］。主動脈瓣鈣化（aortic valve calcium，AVC）常見于男性人群，然而女性是MAC的重要危險因素。相比男性，女性更常出現(xiàn)中重度MAC（超聲心動圖下MAC 程度 ≥120°），絕經(jīng)后嚴(yán)重的骨質(zhì)流失可能是老年女性易發(fā)生MAC 的原因。此外，女性心臟較小，舒張功能較男性差，血壓升高時更容易發(fā)生左心室肥大，可能也會導(dǎo)致MAC的發(fā)生[8］。

1.2 心血管危險因素

MAC與心血管危險因素密切相關(guān)，研究表明體質(zhì)量指數(shù)升高、糖尿病、高血壓病、高脂血癥以及吸煙是MAC 的重要預(yù)測因素[9］。MAC 患者經(jīng)常同時伴有冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）和AVC[10］，這表明MAC很可能是全身動脈粥樣硬化的一種形式，二者在組織病理學(xué)上有明顯的相似之處。有研究將早期瓣膜病變歸因于肌成纖維細(xì)胞激活的機(jī)械應(yīng)力區(qū)域的瓣膜內(nèi)皮損傷，這些改變促進(jìn)瓣膜細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時伴有氧化脂質(zhì)和泡沫細(xì)胞的累積以及明顯的炎癥浸潤[11］。肝細(xì)胞生長因子是一種新型的心血管疾病標(biāo)志物，在心臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時釋放，具有多種心臟保護(hù)功能，而較高的肝細(xì)胞生長因子水平與二尖瓣環(huán)等冠狀動脈外部位的鈣化風(fēng)險明顯相關(guān)[12］。一項研究初步證實了禁煙、控制血糖血壓、健康飲食等心血管健康相關(guān)因素與MAC 等冠狀動脈外鈣化的發(fā)生風(fēng)險降低及進(jìn)展緩慢存在關(guān)聯(lián)[13］。

1.3 慢性腎臟疾病

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）人群腎功能的損害伴隨著鈣、磷酸鹽和維生素D的代謝紊亂，這會導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，致使血管、心臟瓣膜和心肌的鈣化[14］。高磷血癥是CKD的標(biāo)志，過量的磷酸鹽會沉積在血管中膜或內(nèi)膜中，并且磷酸鹽可以激活血管平滑肌細(xì)胞的成骨樣骨分 化[15］。鈣 敏 感 受 體（calcium sensing receptor，CaSR）存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中，甲狀旁腺細(xì)胞的CaSR 受刺激會抑制甲狀旁腺激素的合成和釋放，從而防止病理性鈣化。然而，在慢性尿毒癥患者中該受體表達(dá)減少，會導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化并加速血管鈣化[15］。增強(qiáng)CaSR活性的藥物即擬鈣劑可以限制血管鈣化的發(fā)生和進(jìn)展[14］，但仍不確定是否可以減慢MAC的進(jìn)展。磷酸鹽與MAC的發(fā)生有更直接且顯著的關(guān)聯(lián)，在一項納入了2 070 例慢性腎功能不全隊列的研究中，發(fā)現(xiàn)其中331例（16.0%）患有MAC，研究證實了MAC 的存在與腎小球濾過率降低和磷酸鹽升高獨立相關(guān)[16］。在另一項基于社區(qū)的老年人隊列研究中同樣發(fā)現(xiàn)血清磷酸鹽濃度的升高與MAC 相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)血清鈣、甲狀旁腺激素以及25-羥基維生素D濃度與MAC存在顯著關(guān)聯(lián)[17］。

胎球蛋白A 和成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）是人體鈣磷代謝的重要調(diào)節(jié)因子。FGF-23 可以增加磷酸鹽排泄同時抑制骨化三醇的合成以減少腸道中磷酸鹽的吸收。在CKD 人群中，F(xiàn)GF-23 比甲狀旁腺激素上調(diào)更早，較高的FGF-23 是腎功能障礙的敏感標(biāo)志物[18］。胎球蛋白A 則可以結(jié)合鈣和磷酸鹽并形成不活躍的復(fù)合物來阻止鈣化的進(jìn)展[19］。然而，兩種標(biāo)志物均未顯示與主動脈環(huán)鈣化（aortic annular calcification，AAC）或AVC 存在顯著關(guān)聯(lián)[19］。相比胎球蛋白A和磷酸鹽水平，F(xiàn)GF-23在腎功能不全人群中升高更早并且在提示MAC 方面具有更突出的作用[20］。能否通過檢測FGF-23水平協(xié)助診斷MAC以及針對FGF-23 研究合適的治療靶點可能是未來關(guān)注的方向。

1.4 炎癥

多種炎癥標(biāo)志物已被證實與MAC 存在密切關(guān)聯(lián)。一項弗雷明漢研究發(fā)現(xiàn)C 反應(yīng)蛋白與MAC 而非AVC獨立相關(guān)[21］，而MESA則確定了炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是MAC 的危險因素[9］。心外膜脂肪組織可以分泌炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進(jìn)展，研究表明心外膜脂肪厚度增加與MAC 之間也存在關(guān)聯(lián)[22-23］。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）是2種新興的血清炎癥標(biāo)志物，研究證實MAC患者NLR和PLR水平高于非MAC患者，2種炎癥標(biāo)志物對MAC均具有一定的診斷價值[25］。盡管如此，MAC與炎癥的關(guān)系仍有爭議，Bortnick 等[19］研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整各種傳統(tǒng)心血管危險因素后，IL-6 以及巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物sCD14 與MAC 并未存在明顯關(guān)聯(lián)。在Fox 的研究中同樣發(fā)現(xiàn)了這一點[26］，炎癥在MAC進(jìn)展過程中所起的作用仍不確定，二者之間的關(guān)聯(lián)可能因為具有共同的危險因素如年齡、高脂血癥、慢性腎臟疾病、糖尿病等，但也存在炎癥在MAC 發(fā)生及進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用的可能，未來需探索是否存在可以更準(zhǔn)確預(yù)測瓣環(huán)鈣化的炎癥標(biāo)志物。

18F-氟化鈉是血管和瓣膜鈣化活性的標(biāo)志物，被用于研究動脈粥樣硬化和主動脈瓣狹窄（aortic valve stenosis，AVS），而18F-氟代脫氧葡萄糖則被視為一種炎癥標(biāo)志物。研究表明其與CT-MAC評分存在明確關(guān)聯(lián)，相比性別、腎功能不全和局部炎癥活動，瓣環(huán)鈣含量是MAC 進(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測因子，原因可能是瓣膜內(nèi)的鈣會增加機(jī)械應(yīng)力和損傷風(fēng)險，導(dǎo)致炎癥和鈣化活性增加，瓣環(huán)的鈣化也會誘導(dǎo)自身進(jìn)一步鈣化形成惡性循環(huán)，打破這種循環(huán)可能是未來治療的合適靶點[27］。

1.5 其他因素

發(fā)生肥厚型心肌病和AVS時，左室收縮壓峰值及二尖瓣關(guān)閉壓力升高，進(jìn)而二尖瓣張力增加，也會加速瓣環(huán)的鈣化[28］。在MESA 隊列中證明了，左心室肥厚與MAC的患病率和嚴(yán)重程度相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)與高血壓或其他動脈粥樣硬化危險因素?zé)o關(guān)[29］。此外，某些結(jié)締組織疾病也與MAC 的發(fā)生有關(guān)[4］，但具體機(jī)制仍有待研究。

2 MAC與不良心血管事件

作為亞臨床動脈粥樣硬化疾病的標(biāo)志物，MAC與65歲以下人群嚴(yán)重阻塞性冠狀動脈疾病（至少1支冠狀動脈血管狹窄程度 ≥ 70%）的患病率增加密切相關(guān)[30］。Kato 等[31］研究發(fā)現(xiàn)MAC 還與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭再住院率之間具有顯著相關(guān)性，這可能與MAC導(dǎo)致左心室舒張功能障礙有關(guān)。

MAC是心房顫動的獨立預(yù)測因子，并且與房顫患者并發(fā)不良心臟事件風(fēng)險及死亡風(fēng)險獨立相關(guān)[32-35］。有研究表明，MAC 患者發(fā)生房顫的風(fēng)險是無MAC患者的接近4倍[33］，MAC的嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度不僅可以預(yù)測房顫的發(fā)生風(fēng)險，甚至可能是左房異常的替代標(biāo)志物[36］。MAC導(dǎo)致瓣膜的反流，從而使心房擴(kuò)大，或者M(jìn)AC導(dǎo)致心房傳導(dǎo)功能障礙以及動脈粥樣硬化或炎癥等因素，可能是MAC患者容易發(fā)生房顫的機(jī)制[35］。MAC 還與腦卒中有共同的危險因素，并且是缺血性卒中的獨立預(yù)測因子[37］。Kim 等[38］利用超聲心動圖對MAC 的結(jié)構(gòu)和功能特征進(jìn)行評分，其中包括MAC 活動度、提示干酪樣壞死的典型回聲密集腫塊以及功能性二尖瓣狹窄，結(jié)果顯示在調(diào)整年齡、性別、血脂異常、心房顫動和感染性心內(nèi)膜炎病史后，MAC評分與納入患者卒中病史獨立相關(guān)，但未顯示MAC的厚度與卒中具有明顯關(guān)聯(lián)，這與既往一項研究得出的MAC厚度與腦卒中風(fēng)險增加呈線性相關(guān)的結(jié)論相反[39］。與厚度相比，MAC 評分所反映的復(fù)雜特征可能是卒中風(fēng)險更有效的替代標(biāo)志物，具有高危特征的MAC可能是栓塞的原因[38］。盡管已有MAC 導(dǎo)致的鈣化性腦栓塞的罕見報道[40］，但目前并不認(rèn)為MAC引起的栓塞是由鈣栓子脫落至大腦動脈等部位直接引起，而可能與MAC導(dǎo)致或并存的頸動脈粥樣硬化、房顫或全身炎癥反應(yīng)等有關(guān)。

3 MAC與二尖瓣功能障礙

瓣環(huán)鈣化患者發(fā)生二尖瓣功能障礙（mitral valve dysfunction，MVD）的概率明顯增加。MVD 通常定義為中重度的二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）或二尖瓣狹窄（mitral stenosis，MS），其中MAC導(dǎo)致MR 更為常見，這與二尖瓣括約肌樣收縮功能減弱有關(guān)。二尖瓣后葉鈣化導(dǎo)致瓣葉抬高，與前葉接合的面積減小，從而使腱索伸長且容易斷裂，也可能會導(dǎo)致反流的發(fā)生[1］。MAC 導(dǎo)致MS的原因則可能是由于侵犯瓣口區(qū)域?qū)е聰U(kuò)張減弱或鈣化延伸到二尖瓣小葉，限制了瓣葉（主要是前葉）在舒張期的擴(kuò)張[41-42］。Kato等[7］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)MAC患者發(fā)生MVD 的可能性是無MAC 患者的2 倍（分別為16%、6.6%），且與隨訪期間死亡率較高相關(guān)。MAC 導(dǎo)致的瓣膜狹窄稱為退行性二尖瓣狹窄（degenerative mitral stenosis，DMS），盡管二尖瓣狹窄通常由風(fēng)濕性疾病引起，但隨著人們預(yù)期壽命的增加，MAC 伴發(fā)DMS 變得越來越普遍。相比風(fēng)濕性二尖瓣狹窄，DMS 的診斷和治療更為困難[43-44］。有研究發(fā)現(xiàn)DMS的進(jìn)展與MAC的基線嚴(yán)重程度有關(guān)，重度MAC 患者的MS 進(jìn)展較輕度鈣化患者更快[45］。然而，近期一項研究表明，DMS 進(jìn)展與動脈粥樣硬化危險因素及基線平均跨二尖瓣壓力梯度相關(guān)而非MAC嚴(yán)重程度[46］。

4 展望

MAC 與心血管危險因素及全身動脈鈣化之間的關(guān)聯(lián)表明MAC 很可能是動脈粥樣硬化的一種形式，不僅如此，其對預(yù)測心血管疾病和瓣膜疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要價值。針對瓣環(huán)鈣化的危險因素進(jìn)行調(diào)整如減肥、控制血糖、調(diào)脂治療、調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝以及靶向炎癥療法的有效性在未來需要進(jìn)一步明確。目前關(guān)于MAC 的病理生理機(jī)制及其導(dǎo)致心血管和其他系統(tǒng)不良預(yù)后原因的研究仍存在局限性，未來全面系統(tǒng)的研究將為MAC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善提供更多依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突