張璇 王慈 張澤宇 張培培 任秋安 王賢良 毛靜遠(yuǎn)

摘要：目的 確定利血平誘導(dǎo)大鼠低血壓模型的適合劑量與時(shí)間。方法 60只雄性Wistar大鼠按照體重及收縮壓水平進(jìn)行分層，然后每層再按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和5個(gè)不同劑量實(shí)驗(yàn)組，每組10只。對照組灌胃0.5%羧甲基纖維素鈉溶液10 ml/kg，實(shí)驗(yàn)組灌胃利血平混懸液10 ml/kg，給藥濃度分別為0.016、0.032、0.064、0.128、0.160 mg/kg，各組均每日灌胃2次。每日監(jiān)測大鼠體重，分別于造模前和給藥后1～6周末測量大鼠收縮壓及心率變化。給藥6周后，目內(nèi)眥取血檢測大鼠血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐及尿素氮水平，每組隨機(jī)選取3只觀察停藥后大鼠收縮壓變化情況，其余大鼠處死后測定腦內(nèi)去甲腎上腺素及多巴胺水平。結(jié)果 與對照組比較，不同濃度利血平均可降低大鼠收縮壓水平（F=28.492，P＜0.001），收縮壓下降幅度隨藥物濃度的增高而增加，第1周達(dá)到最低，隨后稍有回升，給藥3周后趨于穩(wěn)定。其中0.016 mg/kg組大鼠收縮壓水平自灌胃第5周開始與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；0.032、0.064、0.128、0.160 mg/kg組各時(shí)間點(diǎn)大鼠收縮壓水平均顯著低于對照組（P均＜0.001），但4種不同給藥濃度組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.204）。停藥1周后，不同濃度利血平組大鼠收縮壓均回升至基線水平，并維持穩(wěn)定。各組間大鼠心率隨時(shí)間的變化趨勢一致，均呈現(xiàn)先增快后減慢的變化特點(diǎn)，相同時(shí)間點(diǎn)不同組間大鼠心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.922，P=0.475）。與對照組比較，不同濃度利血平組大鼠海馬去甲腎上腺素含量（P均＜0.001）及0.128 mg/kg（P=0.045）、0.160 mg/kg（P=0.042）組大鼠紋狀體多巴胺水平顯著降低，但不同濃度利血平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.343，P=0.301）。不同濃度利血平組大鼠血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶及尿素氮水平隨利血平濃度增高而增加，其中0.160 mg/kg組乳酸脫氫酶（P=0.001）、肌酸激酶同工酶（P=0.020）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（P=0.007）及尿素氮（P=0.001）與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 利血平灌胃可成功誘導(dǎo)大鼠低血壓模型，其中利血平0.032 mg/kg、每日2次灌胃、連續(xù)3周為造模適宜條件，成模后需持續(xù)給藥以維持大鼠穩(wěn)定的低血壓狀態(tài)。

關(guān)鍵詞：低血壓；動物模型；利血平

中圖分類號： R544.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0533-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15376

Establishment of a Rat Model of Hypotension Induced by Reserpine

ZHANG Xuan^1，2，WANG Ci^1，2，ZHANG Zeyu^1，2，ZHANG Peipei^1，2，

REN Qiuan^1，2，WANG Xianliang¹，MAO Jingyuan¹

¹Cardiovascular Department of First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，National

Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion，Tianjin 300381，China

²Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China

Corresponding author：MAO Jingyuan Tel：022-27986333，E-mail：jymao@126.com

ABSTRACT：Objective To determine the optimal dosage and intervention duration of reserpine to establish a rat model of hypotension.Methods According to the body weight and systolic blood pressure （SBP），60 male Wistar rats were assigned to six groups （n=10），including a control group and five observation groups with different doses.The control group was administrated with 10 ml/kg 0.5% sodium carboxymethyl cellulose solution，and the observation groups with 0.016，0.032，0.064，0.128，and 0.160 mg/kg reserpine suspensions，respectively.All the groups were administrated by gavage twice a day，and the body weights of rats were monitored daily.SBP and heart rate （HR） were measured before modeling and 1-6 weeks after administration.After 6 weeks of administration，the blood samples of inner canthus were collected.The levels of lactate dehydrogenase （LDH），creatine kinase MB isoenzyme （CK-MB），alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase （AST），serum creatinine，and blood urea nitrogen （BUN） were measured by an autoanalyzer.Three rats in each group were randomly selected for observation of the changes in SBP after drug withdrawal and the rest rats were sacrificed for measurement of the levels of norepinephrine and dopamine in the brain.Results Compared with the control group，different doses of reserpine lowered the SBP of rats （F=28.492，P<0.001）.The decline in SBP increased in a concentration-dependent manner.SBP reached the lowest value after 1 week，rose slightly later，and was stable after 3 weeks of administration.There was no significant difference in SBP between 0.016 mg/kg reserpine group and the control group after the 5th week （P>0.05）.The SBP levels of rats in 0.032，0.064，0.128，and 0.160 mg/kg reserpine groups showed no significant difference between each other （P=0.204） and were lower than that in the control group （all P<0.001）.One week after drug withdrawal，the SBP of rats in the observation groups rose to the baseline level and remained stable.HR showed similar changes among groups，first increasing and then decreasing.There was no significant difference in HR among different groups at the same time point （F=0.922，P=0.475）.Compared with the control group，reserpine of different doses reduced the norepinephrine content in the hippocampus （all P<0.001），and 0.128 mg/kg （P=0.045） and 0.160 mg/kg （P=0.042） reserpine lowered the dopamine level in the striatum，which showed no significant differences between different reserpine groups（P=0.343，P=0.301）.The levels of LDH，CK-MB，and BUN in the serum increased with the increase in reserpine concentration，and the levels of LDH （P=0.001），CK-MB （P=0.020），AST （P=0.007），and BUN （P=0.001） in the 0.160 mg/kg reserpine group were significantly different from those in the control group.Conclusions The rat model of hypotension can be induced by gavage with reserpine.The gavage with reserpine at a dose of 0.032 mg/kg，twice a day for three consecutive weeks is the optimal scheme for the modeling.After the model establishment，continuous administration is essential to maintain the hypotension.

Key words：hypotension；animal model；reserpine

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：533-540

利血平灌胃誘導(dǎo)大鼠低血壓模型的構(gòu)建

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)

低血壓病臨床較為常見，多伴有頭暈、心悸、疲乏甚至黑矇、暈厥等臨床表現(xiàn)^［1］，雖無明顯致死率，卻嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)^［2-4］。其確切發(fā)病機(jī)制至今未明，臨床常采用α受體激動劑、鹽皮質(zhì)激素、谷維素、維生素及補(bǔ)充營養(yǎng)等治療措施，療效均不理想^［5-7］。建立一種高效、穩(wěn)定的低血壓動物模型，將有助于對低血壓發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識和新藥的開發(fā)。目前，廣泛應(yīng)用于低血壓研究的動物模型包括手術(shù)模型和藥物模型，其中手術(shù)模型最常用縮窄腹主動脈法^［8］，手術(shù)模型穩(wěn)定性較高，但僅在結(jié)扎點(diǎn)以下表現(xiàn)為低血壓，與人類低血壓病的整體狀態(tài)有較大差異；藥物模型常使用利血平灌胃誘導(dǎo)大鼠形成整體低血壓狀態(tài)，與臨床實(shí)際情況較為貼切，更適宜藥效評價(jià)與機(jī)制探討^［9］。鑒于利血平誘導(dǎo)大鼠低血壓模型的劑量和干預(yù)時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示，一般為每日2次灌胃給藥，給藥濃度0.0128～0.1600 mg/kg，干預(yù)時(shí)間1～6周^［10-11］。因此，本研究在此區(qū)間設(shè)定不同給藥濃度，進(jìn)行為期6周的實(shí)驗(yàn)觀察，以期篩選最佳造模條件，為低血壓的研究提供穩(wěn)定的動物模型。

材料和方法

實(shí)驗(yàn)動物 健康清潔級雄性Wistar大鼠60只，體重200～220 g，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司［合格證號：SCXK（京）2021-0006］，飼養(yǎng)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所動物中心［實(shí)驗(yàn)動物使用許可證：SYXK（津）2019-0002］，溫度22～25 ℃，濕度55%～60%，晝夜各半循環(huán)照明，飼養(yǎng)期間各組大鼠自由飲水，喂養(yǎng)普通維持飼料（批號：22073231）。正式實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。所有實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格遵照動物倫理相關(guān)規(guī)定執(zhí)行并通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)動物倫理委員會審批（倫理審查批號：IRM-DWLL-2022133）。

主要試劑與儀器 復(fù)方利血平片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，每片含利血平0.032 mg，批號：H13024462）、羧甲基纖維素鈉（西格瑪奧德里奇貿(mào)易有限公司，規(guī)格100 g，貨號：419273）、三溴乙醇（西格瑪奧德里奇貿(mào)易有限公司，批號：MKCM1060）、大鼠去甲腎上腺素酶聯(lián)免疫試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，貨號：JL13428）、大鼠多巴胺酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，貨號：JL12965）；智能無創(chuàng)血壓計(jì)BP-2010A（北京軟隆生物技術(shù)有限公司）、精密電子天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）、L550臺式低速大容量離心機(jī)（湘儀離心機(jī)儀器有限公司）、STATFAX2100全自動酶標(biāo)儀（美國Awareness Technology公司）、BS-350E全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）。

藥物配置 實(shí)驗(yàn)組設(shè)置5種不同濃度的利血平混懸液，分別取1、2、4、8、16片復(fù)方利血平片于研缽中研磨至粉碎，成細(xì)粉后邊研磨邊向其中加入0.5%羧甲基纖維素鈉溶液，研磨混勻后轉(zhuǎn)移至燒杯，定容至20 ml，每次使用前均需現(xiàn)用現(xiàn)配，避光放置，4 ℃保存。

實(shí)驗(yàn)分組及模型制備 60只雄性Wistar大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，期間進(jìn)行血壓測量適應(yīng)性訓(xùn)練。1周后按照大鼠體重及收縮壓水平進(jìn)行分層，然后每層再按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和5個(gè)不同劑量實(shí)驗(yàn)組，每組10只。對照組大鼠灌胃0.5%羧甲基纖維素鈉10 ml/kg，實(shí)驗(yàn)組灌胃利血平混懸液10 ml/kg，給藥濃度分別為0.016、0.032、0.064、0.128、0.160 mg/kg，各組均每日早晚灌胃2次，連續(xù)給藥6周。

觀察指標(biāo)及方法

一般狀態(tài)觀察：每天固定時(shí)間稱量大鼠體重，密切觀察給藥后大鼠精神狀態(tài)、活動量及對外周刺激的反應(yīng)程度，記錄各組的死亡分布情況。

大鼠收縮壓及心率測定：分別于造模前，給藥第1、2、3、4、5、6周末進(jìn)行收縮壓及心率測定。測量時(shí)，選擇安靜、溫暖、避風(fēng)場所，先將清醒大鼠于昏暗、溫暖的保溫筒（39 ℃）中進(jìn)行穩(wěn)定，待智能無創(chuàng)血壓計(jì)BP-2010A顯示脈波平穩(wěn)后進(jìn)行測量，每只大鼠重復(fù)測量5次，記錄平均值。

血清生化指標(biāo)水平測定：給藥6周末，目內(nèi)眥采血1.5 ml加入分離膠促凝管，靜置30 min，3500 r/min（r=15.7 cm）離心10 min分離血清，收集上清液，全自動生化分析儀檢測血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐及尿素氮水平。

腦內(nèi)兒茶酚胺水平測定：給藥6周末，完成大鼠收縮壓及心率測定后，每組隨機(jī)選取3只觀察停藥后大鼠血壓變化情況，其余大鼠禁食不禁水，12 h后采用1.5%三溴乙醇（0.008 mg/g）腹腔注射麻醉大鼠，斷頭處死，迅速在冰臺上剝離海馬及紋狀體，分別稱重，按比例加入預(yù)冷的PBS溶液，玻璃勻漿器冰上勻漿，4 ℃ 5000 r/min（r=15.7 cm）離心15 min，取上清液，根據(jù)酶聯(lián)免疫試劑盒操作步驟檢測海馬去甲腎上腺素及紋狀體多巴胺含量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測量數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測量的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況 對照組大鼠精神活潑，反應(yīng)靈敏，體重逐日增加，活動量及食量正常；與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠蜷縮少動，活動量相對減少，給藥1周后體重開始下降，多數(shù)大鼠于第3周體重達(dá)最低值，隨后逐漸恢復(fù)呈增長趨勢。給藥5周后，除0.160 mg/kg組大鼠體重顯著低于對照組外（P=0.006），其余4組大鼠體重與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（圖1）。

收縮壓 給藥前各組大鼠收縮壓基線一致，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。重復(fù)測量的方差分析顯示，灌胃不同濃度利血平大鼠收縮壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=28.492，P＜0.001），與對照組比較，不同濃度利血平均可顯著降低大鼠收縮壓水平（P均＜0.001），且收縮壓下降幅度隨藥物濃度的增高而增加，呈現(xiàn)一定的劑量依賴趨勢（F=27.022，P＜0.001）。給藥時(shí)長亦對大鼠收縮壓產(chǎn)生影響（F=24.994，P＜0.001），多數(shù)大鼠于第1周收縮壓達(dá)最低值，隨后稍有回升，給藥3周后開始趨于穩(wěn)定。給藥濃度與時(shí)長存在交互效應(yīng)，隨給藥時(shí)間延長，不同濃度利血平收縮壓變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.892，P＜0.001）。其中0.016 mg/kg濃度組大鼠收縮壓水平自灌胃第5周開始與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；0.032、0.064、0.128、0.160 mg/kg濃度組各時(shí)間點(diǎn)大鼠收縮壓水平均顯著低于對照組（P均＜0.001），但4種濃度利血平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.204）（圖2）。

心率 給藥后不同時(shí)間大鼠心率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.276，P＜0.001），但相同時(shí)間不同組間心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.922，P=0.475），各組間大鼠心率隨時(shí)間的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.934，P=0.570），均呈現(xiàn)先增快后減慢的變化特點(diǎn)，多于給藥后1～2周達(dá)最高值，隨后下降（圖3）。

腦內(nèi)兒茶酚胺水平 不同組間大鼠海馬去甲腎上腺素含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.789，P＜0.001），與對照組比較，不同濃度利血平大鼠海馬去甲腎上腺素含量均顯著減少（P均＜0.001），但不同濃度利血平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.343）；不同組間大鼠紋狀體多巴胺水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.170，P=0.001），與對照組比較，0.128、0.160 mg/kg濃度組大鼠腦內(nèi)多巴胺水平顯著降低（P=0.045，P=0.042），但不同濃度利血平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.301）（圖4）。

安全性評價(jià)

大鼠死亡率：至6周末，60只大鼠共計(jì)死亡7只，分別為0.064 mg/kg濃度組1只、0.128 mg/kg濃度組2只、0.160 mg/kg濃度組4只。死亡大鼠均明顯消瘦，死亡時(shí)體重144.50～167.00 g。

大鼠血清生化指標(biāo)變化：不同濃度利血平組大鼠血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶及尿素氮水平隨利血平濃度增高呈增長趨勢，其中0.160 mg/kg濃度組乳酸脫氫酶（P=0.001）、肌酸激酶同工酶（P=0.020）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（P=0.007）及尿素氮（P=0.001）水平與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

停藥后血壓恢復(fù)情況 停藥后大鼠收縮壓開始回升，停藥后1周各組大鼠收縮壓與自身基線水平相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.389），隨后趨于穩(wěn)定（圖5）。

討論

低血壓病是多因素引發(fā)的臨床疾病，與已廣泛研究的高血壓不同，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對低血壓病理機(jī)制的認(rèn)識較少。1995年，楊為國等^［12］采用3項(xiàng)緊張刺激方法進(jìn)行測試，顯示原發(fā)性低血壓病患者植物交感系統(tǒng)興奮性減弱，副交感神經(jīng)興奮性相對增強(qiáng)；2012年，Covassin等^［13］進(jìn)一步選取相對無外界干擾的睡眠狀態(tài)，評估原發(fā)性低血壓病患者與正常血壓者的心血管自主神經(jīng)活動，再次證實(shí)低血壓患者存在交感神經(jīng)張力降低合并副交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)的病理特征。

利血平是從蘿芙木屬植物蛇根木中提取的生物堿，作為一種有效的單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，可通過影響交感神經(jīng)末梢中兒茶酚胺類物質(zhì)攝取進(jìn)入囊泡而致使其被單胺氧化酶降解，耗竭去甲腎上腺素的貯存以妨礙交感神經(jīng)沖動的傳遞，從而使血管舒張、血壓下降，常被用作有效的降壓藥物使用^［14］。同時(shí)，利血平可透過血腦屏障，故臨床長期應(yīng)用利血平患者常出現(xiàn)嗜睡、抑郁和運(yùn)動障礙等不良反應(yīng)。鑒于此，有研究將利血平用于嚙齒類動物抑郁癥及帕金森模型的構(gòu)建，但區(qū)別于灌胃利血平誘導(dǎo)的低血壓模型，多采用腹腔或尾靜脈注射，且給藥劑量更大^［15-18］。此外，利血平還被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)脾虛證的建模^［19］。王璇^［20］梳理了近30年中醫(yī)藥治療低血壓病的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果顯示低血壓病病機(jī)以氣虛為主，核心病位在脾。利血平誘導(dǎo)的慢性低血壓模型與低血壓病患者的發(fā)病特點(diǎn)及臨床特征高度契合，適宜藥效的評價(jià)研究及機(jī)制探討。

本研究顯示灌胃不同濃度利血平均可導(dǎo)致大鼠收縮壓降低，且不同濃度利血平對大鼠收縮壓的影響程度不同，存在一定的量效關(guān)系，即一定濃度范圍內(nèi)增加利血平濃度可導(dǎo)致大鼠收縮壓相應(yīng)減低。不同濃度利血平組大鼠收縮壓多于給藥1周后達(dá)最低值，隨后稍有回升，并于給藥后3周開始趨于穩(wěn)定。其中0.016 mg/kg組大鼠收縮壓水平自灌胃第5周開始與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，予以排除。0.032、0.064、0.128、0.160 mg/kg 組各時(shí)間點(diǎn)大鼠收縮壓水平均顯著低于對照組，但4種濃度利血平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即降壓效果不再隨利血平濃度的增加而增強(qiáng)，隨著交感神經(jīng)末梢兒茶酚胺類物質(zhì)的耗竭，利血平已達(dá)最大降壓效應(yīng)^［21］。同時(shí)，隨著利血平濃度的增加，大鼠血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶及尿素氮等心、腎毒性指標(biāo)逐漸升高，0.064、0.128與0.160 mg/kg組大鼠開始出現(xiàn)死亡，死亡率分別為10%、20%與40%，藥物過量使用的毒性逐漸顯現(xiàn)。本研究提示灌胃利血平0.032 mg/kg可成功誘導(dǎo)大鼠形成穩(wěn)定的低血壓狀態(tài)，安全性良好，易化性較高，相較于結(jié)扎腹主動脈法，與人體低血壓發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)的相似程度更高；相較于失血性模型所造成的整體低血壓狀態(tài)，操作簡單且易于控制，對模型大鼠的傷害較小，穩(wěn)定性及可重復(fù)性高，是適宜藥效評價(jià)的理想模型。

利血平灌胃后大鼠心率較給藥前明顯增快，給藥1周后達(dá)最高值，隨后緩慢下降。分析可能原因，用藥第1周大鼠收縮壓顯著降低，外周灌注不足，體內(nèi)壓力感受器激活，生理反饋被啟動，機(jī)體通過提升心率的方式增加心輸出量，以代償性維持有效循環(huán)血量^［22］；1周后大鼠血壓輕度上升逐漸趨于穩(wěn)態(tài)，生理反饋伴隨減弱，利血平對交感神經(jīng)的抑制作用逐漸顯現(xiàn)，大鼠心率減慢。

綜上，利血平灌胃可成功誘導(dǎo)大鼠低血壓模型，其中利血平0.032 mg/kg、每日2次灌胃、連續(xù)3周為利血平誘導(dǎo)大鼠低血壓模型的適宜條件，成模后仍需持續(xù)給藥以維持大鼠穩(wěn)定的低血壓狀態(tài)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-11-08）