潘桔紅 陳粵瑛 胡玉剛 周青

摘要：目的 對(duì)巨噬細(xì)胞極化在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）中的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，探索該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，旨在為巨噬細(xì)胞極化在AS防治方面的基礎(chǔ)研究及轉(zhuǎn)化研究提供新思路。方法 選取SCI-Expanded為數(shù)據(jù)源，檢索2012至2022年巨噬細(xì)胞極化在AS中的相關(guān)研究文獻(xiàn)，應(yīng)用CiteSpace 6.1.R3 軟件對(duì)發(fā)文國家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞及引文等節(jié)點(diǎn)信息進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析。結(jié)果 共納入381篇文獻(xiàn)。全球發(fā)文數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)，中國和美國發(fā)文量及中心性均處于領(lǐng)先地位，中國山東大學(xué)發(fā)文量最多。關(guān)鍵詞及被引文獻(xiàn)分析顯示該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)和前沿主要包括AS發(fā)病機(jī)制、巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物、巨噬細(xì)胞可塑性調(diào)控及AS潛在治療靶點(diǎn)。結(jié)論 2012至2022年巨噬細(xì)胞極化在AS中的研究處于蓬勃發(fā)展時(shí)期。探索AS中巨噬細(xì)胞極化的差異基因表達(dá)及靶向治療的分子機(jī)制是該研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，將為AS防治開拓新策略。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；巨噬細(xì)胞極化；CiteSpace；文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)；可視化分析

中圖分類號(hào)： R543.5；R364.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號(hào)：1000-503X（2023）04-0608-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15493

Evolution of Research Related to Macrophage Polarization in

Atherosclerosis：A Visualization Analysis

PAN Juhong，CHEN Yueying，HU Yugang，ZHOU Qing

Department of Ultrasound Imaging，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

Corresponding author：ZHOU Qing Tel：027-88041911，E-mail：qingzhou128@hotmail.com

ABSTRACT：Objective To explore the research status，hotspots，and development tendency of macrophage polarization （MP） in atherosclerosis （AS） by systematically reviewing and visually analyzing the articles published recently in this field，so as to provide new ideas for the basic research and translational research on MP in the prevention and treatment of AS.Methods SCI-Expanded was used as the data source for the retrieval of the articles involving MP in AS from 2012 to 2022.CiteSpace 6.1.R3 was employed to visualize the node information of the publishing country/region，institutions，authors，keywords，and citations.Results A total of 381 papers were included.The number of publications in the world showed an increasing trend year by year.China and the United States were leading this field in the number and centrality of publications，and Shandong University in China contributed the largest number of publications.The analysis of the key words and citations showed that the hotspots and frontiers in this field mainly included the pathogenesis of AS，MP markers，macrophage plasticity regulation，and potential therapeutic targets for AS.Conclusions The research on MP in AS was booming during 2012-2022.The differential gene expression and the molecular mechanism of targeted therapy of MP in AS are the research trends in this field，which will provide new measures for the prevention and treatment of AS.

Key words：atherosclerosis；macrophage polarization；CiteSpace；bibliometrics；visualization analysis

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：608-617

心腦血管疾病和外周血管疾病的患病率在全球范圍內(nèi)呈持續(xù)上升趨勢(shì)，是中老年患者致死致殘的首要原因^［1-4］，而動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是導(dǎo)致此類疾病的主要病理基礎(chǔ)^［5］。AS作為一種起自兒童時(shí)期的累及全身多系統(tǒng)血管壁的慢性炎癥疾病，巨噬細(xì)胞極化在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用^［6-7］。隨著生物信息技術(shù)、納米技術(shù)及醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，目前巨噬細(xì)胞極化已成為AS研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)^［8-9］，已發(fā)表大量相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)。然而，國內(nèi)外鮮有研究從文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)角度對(duì)AS中的巨噬細(xì)胞極化^［10］進(jìn)行分析。為了從宏觀角度更好地了解近期巨噬細(xì)胞極化在AS中的研究現(xiàn)狀、發(fā)展脈絡(luò)、研究熱點(diǎn)及潛在趨勢(shì)，本研究擬運(yùn)用基于CiteSpace知識(shí)圖譜的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，以Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫的子集Science Citation Index Expanded （SCI-Expanded）為數(shù)據(jù)源，對(duì)近10年發(fā)表的巨噬細(xì)胞極化在AS研究領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)化梳理和可視化分析，旨在為后期開展相關(guān)研究提供參考和借鑒。

資料和方法

數(shù)據(jù)來源、文獻(xiàn)納入與排除 選取Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫的子集SCI-Expanded為數(shù)據(jù)源。在保證查全率兼顧準(zhǔn)確率的基礎(chǔ)上，采用檢索式：TS=（Atherosclerosis OR arteriosclerosis OR atherogenesis OR atheroma OR atherosclerotic OR scleratheroma OR plaque*）AND TS=（“macrophage* polari*”），限定發(fā)表時(shí)間為2012-01-01至2022-10-25，限定文獻(xiàn)類型為“Article”和“Review”，限定語種為“English”，檢索日期為2022年10月29日，共檢索到541篇文獻(xiàn)。通過閱讀主題、摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)及去重處理后，最終獲得381篇文獻(xiàn)作為研究對(duì)象。以“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”格式下載數(shù)據(jù)文件，并命名為download_01.txt。

研究方法

研究工具：采用CiteSpace軟件最新版本6.1.R3對(duì)download_01.txt進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。該軟件由美國雷德賽爾大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的陳超美教授與大連理工大學(xué)的WISE實(shí)驗(yàn)室基于Java 語言聯(lián)合開發(fā)，是一款在數(shù)據(jù)可視化背景下發(fā)展起來的引文可視化分析軟件，可將特定領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、發(fā)展進(jìn)程、演化趨勢(shì)及內(nèi)在聯(lián)系繪制成直觀的科學(xué)知識(shí)圖譜^［11］。

參數(shù)設(shè)置：設(shè)置時(shí)間跨度從2012年1月至2022年10月，每1年為1個(gè)時(shí)間切片。節(jié)點(diǎn)類型依次選取國家、機(jī)構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞和被引文獻(xiàn)，節(jié)點(diǎn)選擇標(biāo)準(zhǔn)為g-index，且設(shè)定k=25（國家、機(jī)構(gòu)、作者及關(guān)鍵詞）或k=10（被引文獻(xiàn)）。其他均按默認(rèn)參數(shù)設(shè)置。

數(shù)據(jù)分析及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)分析：通過統(tǒng)計(jì)年度發(fā)文量，對(duì)AS中巨噬細(xì)胞極化研究領(lǐng)域進(jìn)行簡(jiǎn)單的時(shí)間分析，展現(xiàn)研究熱度趨勢(shì)；繪制國家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)科學(xué)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜，對(duì)樣本文獻(xiàn)進(jìn)行空間分析；對(duì)期刊、作者、文獻(xiàn)進(jìn)行共被引分析，并繪制文獻(xiàn)共被引聚類圖譜與聚類時(shí)間線圖譜，分析當(dāng)前AS巨噬細(xì)胞極化研究中的主要研究領(lǐng)域和具有突出貢獻(xiàn)的期刊和作者；對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)及突現(xiàn)詞分析，并結(jié)合時(shí)線圖分析巨噬細(xì)胞極化在AS研究中的熱點(diǎn)演變脈絡(luò)及前沿動(dòng)向。（2）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：在可視化科學(xué)知識(shí)圖譜中，N代表頻次或發(fā)文量，以節(jié)點(diǎn)的大小表示，與之呈正相關(guān)。E代表合作關(guān)系，以節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)間的連線數(shù)量表示，線條越粗表示出現(xiàn)頻次越高，關(guān)系越密切。中介中心性則用以度量節(jié)點(diǎn)在整體網(wǎng)絡(luò)中所起的橋梁連接作用大小。節(jié)點(diǎn)外層紫環(huán)標(biāo)注代表中介中心性高（≥0.1），紫環(huán)越厚代表中心性越高，說明其在整體網(wǎng)絡(luò)中影響力和重要程度越大。突現(xiàn)是指在一段時(shí)間內(nèi)引用量突然增加，其節(jié)點(diǎn)/時(shí)間段用紅色表示，對(duì)其分析有助于明晰該研究領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。被引文獻(xiàn)的聚類分析采用關(guān)鍵詞和對(duì)數(shù)似然率（log-likelihood ratio，LLR）算法提取聚類標(biāo)簽，聚類標(biāo)簽名取決該聚類中LLR值最大的關(guān)鍵詞。一般認(rèn)為聚類模塊值>0.3意味著聚類結(jié)構(gòu)顯著；聚類平均輪廓值>0.5意味著聚類合理，>0.7意味著聚類令人信服。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將研究文獻(xiàn)年度發(fā)文量導(dǎo)入Microsoft Office Excel 2016，進(jìn)行年度發(fā)文量分析。以 CiteSpace 6.1.R3軟件內(nèi)置功能，計(jì)算節(jié)點(diǎn)的頻次、中心性、突現(xiàn)、聚類標(biāo)簽LLR值、聚類模塊值及聚類平均輪廓值。

結(jié)果

納入文獻(xiàn) 本研究最終納入的381篇論文（論著295篇、綜述86篇）發(fā)表在193種期刊上，來自44個(gè)國家/地區(qū)的261個(gè)研究機(jī)構(gòu)，引用文獻(xiàn)10 089篇，被引12 239次。

年發(fā)文量 按發(fā)表年度對(duì)納入的381篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示近10 年全球關(guān)于巨噬細(xì)胞極化在AS研究領(lǐng)域的發(fā)文量呈上升趨勢(shì)，2014至2015年發(fā)文量上升幅度較大，為快速增長(zhǎng)期，中間略有波動(dòng)，到2021年達(dá)到峰值（圖1）。

國家/地區(qū)科學(xué)合作網(wǎng)絡(luò)分析 國家/地區(qū)科學(xué)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜顯示，共44個(gè)國家/地區(qū)在該領(lǐng)域發(fā)表文章，相互間合作較為密切（E=100），中國雖然在該領(lǐng)域研究起步較晚，但貢獻(xiàn)最大，發(fā)文量最多，達(dá)155篇，中介中心性排名第3；美國發(fā)文量排名第2，但中介中心性高達(dá)0.60（圖2A）。發(fā)文量和中心性排名前5位的國家見表1。

機(jī)構(gòu)科學(xué)合作網(wǎng)絡(luò)分析 共有261個(gè)機(jī)構(gòu)在AS巨噬細(xì)胞極化研究領(lǐng)域發(fā)表文章，但合作不夠密切（E=243），發(fā)文量排名前5的機(jī)構(gòu)中中國機(jī)構(gòu)占4個(gè)，分別為山東大學(xué)、上海交通大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，但中介中心性均為0。荷蘭的阿姆斯特丹大學(xué)的中介中心性最高，也僅為0.02。荷蘭的阿姆斯特丹大學(xué)和中國南方大學(xué)近年在該領(lǐng)域的研究突現(xiàn)明顯（圖2B、表2）。

期刊及作者共被引分析 期刊共被引頻次前5名分別為ARTERIOSCL THROM VAS、CIRC RES、PLOS ONE、CIRCULATION、ATHEROSCLEROSIS，其中4種均為心血管專業(yè)領(lǐng)域具有重要影響力的權(quán)威期刊，其發(fā)表的相關(guān)研究構(gòu)成了巨噬細(xì)胞極化在AS疾病領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)；ATHEROSCLEROSIS中心性最高（0.08），其匯集了各種來源的有關(guān)AS及其并發(fā)癥和相關(guān)疾病的研究和調(diào)查的論文，在該領(lǐng)域具有一定的橋梁地位及重要作用（表3）。作者共被引網(wǎng)絡(luò)圖譜顯示作者共被引頻次前6位的研究者分別為 Moore KJ（119）、Murray PJ（103）、Gordon S（100）、Mantovani A（93）、Chinetti-Gbaguidi G（90）、Libby P（89），其中Chinetti-Gbaguidi G及 Libby P（圖3中紫環(huán)標(biāo)注）的中心性較高，分別為0.17和0.11（圖3），說明二者在AS巨噬細(xì)胞極化領(lǐng)域的影響力較大。

文獻(xiàn)共被引聚類及時(shí)間線圖分析 被引頻次及中心性排名前5位的文獻(xiàn)見表4，以巨噬細(xì)胞表型與激活研究的相關(guān)文獻(xiàn)居多，發(fā)表時(shí)間以2014至2016年居多。按中心性排序列出的前5篇參考文獻(xiàn)中心性均大于0.10，其在該研究領(lǐng)域起到重要理論指導(dǎo)作用（表4）。其中中心性最高（0.30）的是由法國里爾巴斯德研究所的Chinetti-Gbaguidi等^［12］于2015年發(fā)表在NAT REV CARDIOL（2021年影響因子：49.421）上的文章：AS中的巨噬細(xì)胞亞群，該文討論了AS病變中巨噬細(xì)胞表型的不同范圍及其在斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定性中的潛在作用，指出AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞亞群的相對(duì)比例可能比總數(shù)更能反映斑塊的表型和穩(wěn)定性。文獻(xiàn)共被引聚類網(wǎng)絡(luò)圖譜顯示，聚類模塊指數(shù)=0.7216，說明聚類結(jié)構(gòu)顯著，聚類輪廓性指數(shù)=0.8893，提示聚類令人信服。本研究選取前10個(gè)聚類模塊進(jìn)行分析，聚類編號(hào)越小，其集群納入的樣本規(guī)模越大。從主要集群來看，被引文獻(xiàn)的研究?jī)?nèi)容主要集中在AS發(fā)病機(jī)制（#0、#4、#7）、巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物及可塑性（#1、#6、#8、#9）以及潛在治療靶點(diǎn)（#2、#3、#5）方面（圖4）。從文獻(xiàn)共被引聚類時(shí)間線圖可將該領(lǐng)域研究按3個(gè)時(shí)間段劃分，2014年前研究?jī)?nèi)容主要為巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物、炎癥疾病和差異基因表達(dá)，2014至2018年研究?jī)?nèi)容主要為人類單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞可塑性、相關(guān)病生理學(xué)以及由此衍生的潛在治療靶點(diǎn)，2018年至今研究?jī)?nèi)容主要為AS斑塊防治的潛在方法及前沿進(jìn)展（圖5）。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)及突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜顯示，樣本文獻(xiàn)中，關(guān)鍵詞巨噬細(xì)胞極化（macrophage polarization）、基因表達(dá)（gene expression）、激活（activation）、炎癥（inflammation）及動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）出現(xiàn)頻次超過70，屬于AS巨噬細(xì)胞極化研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。高頻詞集中在基因表達(dá)、激活機(jī)制及炎癥調(diào)節(jié)等方面（圖6）。頻次排名前10位的關(guān)鍵詞中有5個(gè)中心性≥0.10，分別是基因表達(dá)（gene expression）、激活（activation）、巨噬細(xì)胞極化（macrophage polarization）、動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）和交替激活（alternative activation），其中基因表達(dá)中心性最高（0.20）（表5），說明其在該領(lǐng)域的重要價(jià)值，尋找出AS巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)核心基因?qū)檠芯緼S的發(fā)病機(jī)制及研發(fā)各種靶向治療手段提供理論依據(jù)。關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析顯示，近10年研究趨勢(shì)大致分為3個(gè)階段：2012至2014年熱點(diǎn)關(guān)鍵詞為自然免疫（innate immunity）、樹突細(xì)胞（dendritic cell），2015至2019年突現(xiàn)詞劇增，從發(fā)文量看，也是該領(lǐng)域研究的穩(wěn)步上升期，該時(shí)期的熱點(diǎn)關(guān)鍵詞為基因表達(dá)（gene expression）、交替激活（alternative activation）、胰島素抵抗（insulin resistance）、治療（therapy）等；2020至2022年熱點(diǎn)關(guān)鍵詞為氧化應(yīng)激（oxidative stress）、炎癥（inflammation）及機(jī)制（mechanism），代表該領(lǐng)域目前的前沿動(dòng)向；小鼠（mice） 是AS巨噬細(xì)胞極化研究領(lǐng)域突現(xiàn)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的關(guān)鍵詞，說明近期該領(lǐng)域的研究多為基于小鼠動(dòng)物模型的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究（圖7）。

討論

本研究應(yīng)用CiteSpace軟件對(duì)近10年全球巨噬細(xì)胞極化在AS中的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行了宏觀可視化分析，以年發(fā)文量統(tǒng)計(jì)、頻次和中心性排名、共現(xiàn)科學(xué)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜、共被引網(wǎng)絡(luò)圖譜、文獻(xiàn)聚類和時(shí)間線圖分析、關(guān)鍵詞突現(xiàn)等分析方式，展示了該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、實(shí)力分布、知識(shí)基礎(chǔ)、主題演變、研究熱點(diǎn)和發(fā)展前沿。

某領(lǐng)域發(fā)文量的變化反映該領(lǐng)域的動(dòng)態(tài)發(fā)展趨勢(shì)和受關(guān)注程度，也是預(yù)測(cè)未來發(fā)展的重要依據(jù)。按發(fā)表時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，巨噬細(xì)胞極化在AS中的相關(guān)研究年發(fā)文量總體呈上升趨勢(shì)，反映了AS中的巨噬細(xì)胞極化研究數(shù)據(jù)日益受到關(guān)注及重視，該領(lǐng)域處于蓬勃發(fā)展時(shí)期，預(yù)測(cè)未來對(duì)巨噬細(xì)胞極化在AS領(lǐng)域中的研究熱度將會(huì)持續(xù)增加。國家共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析顯示各國間合作較為密切。美國和中國是該領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)者，發(fā)文量之和占總體發(fā)文量的64%，中心性排名分別居首位及第3位，表明美中兩國在該研究領(lǐng)域占據(jù)優(yōu)勢(shì)，其中美國的國際合作較為緊密，在全球具有重要影響力。機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析顯示，發(fā)文量排名前5的機(jī)構(gòu)中中國機(jī)構(gòu)占4個(gè)，分別為山東大學(xué)、上海交通大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，表明該研究領(lǐng)域在我國高等教育機(jī)構(gòu)得到廣泛關(guān)注和深入研究。但我國各機(jī)構(gòu)的中介中心性均較低，全球其他機(jī)構(gòu)包括中介中心性最高的荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)，也僅為0.02，表明全球各機(jī)構(gòu)間在AS巨噬細(xì)胞極化研究領(lǐng)域的合作性不高，提示各機(jī)構(gòu)間應(yīng)加強(qiáng)合作與交流。荷蘭的阿姆斯特丹大學(xué)和我國的南方大學(xué)2012至2022年在該領(lǐng)域的研究突現(xiàn)明顯，表明國際上對(duì)AS中巨噬細(xì)胞極化的關(guān)注持續(xù)升溫。美國紐約大學(xué)的Moore等^［13］作為被引頻次最高的作者，其于2011年發(fā)表在CELL的《巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用》在樣本文獻(xiàn)中被引20次，該文總結(jié)巨噬細(xì)胞在AS發(fā)病的每個(gè)階段均起到中心作用。通過國家、機(jī)構(gòu)及作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜分析，可以明確該領(lǐng)域領(lǐng)先的國家、研究機(jī)構(gòu)及學(xué)者，有助于研究人員進(jìn)行針對(duì)性的學(xué)習(xí)和合作交流。

被引文獻(xiàn)的分析可以展示某一研究領(lǐng)域的知識(shí)基礎(chǔ)和內(nèi)在結(jié)構(gòu)。2016年華盛頓大學(xué)的Tabas等^［14］發(fā)表在CIRC RES的《巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化不同階段的表型和功能》被引頻次最高，文中討論了AS不同階段的不同表型及增殖、遷移、吞噬、凋亡等功能的變化。本研究顯示該領(lǐng)域高被引文獻(xiàn)和高中心性的被引文獻(xiàn)較為一致，多為AS中巨噬細(xì)胞極化、可塑性、不同亞型表現(xiàn)及功能在疾病不同階段的調(diào)節(jié)機(jī)制的綜述性文章，對(duì)該領(lǐng)域的知識(shí)進(jìn)行了有效的總結(jié)和更新。目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞具有多樣性和可塑性兩個(gè)特征，M1型巨噬細(xì)胞是促炎細(xì)胞，在宿主防御感染中發(fā)揮核心作用，而M2型巨噬細(xì)胞與抗炎反應(yīng)和組織重塑有關(guān)^［15］，M1型多位于斑塊肩部，M2型多位于血管外膜組織^［16］。巨噬細(xì)胞吞噬脂蛋白在血管壁內(nèi)的聚集是AS的一個(gè)標(biāo)志^［12］，巨噬細(xì)胞極化受周圍微環(huán)境影響，從而發(fā)生極化、胞葬、增殖或凋亡，最終可能導(dǎo)致局部蛋白水解、斑塊破裂和血栓性血管疾病，如心肌梗死、中風(fēng)和心源性猝死^［17-18］。

文獻(xiàn)共被引時(shí)間線圖在文獻(xiàn)共被引聚類基礎(chǔ)上構(gòu)建，聚類讓讀者不僅可以觀察到共被引分析文獻(xiàn)之間單純的施引被引聯(lián)系，還能直觀發(fā)現(xiàn)從文本內(nèi)容角度衍生的主題之間的聯(lián)系。時(shí)間線圖以文獻(xiàn)初次出現(xiàn)年份為橫軸，聚類主題編號(hào)及名稱為縱軸，反映研究主題隨時(shí)間的演進(jìn)和跨度，同時(shí)還能提供特定時(shí)區(qū)的關(guān)鍵參考文獻(xiàn)。此外，關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析體現(xiàn)某段時(shí)期的研究前沿，從而也能從另一方面展現(xiàn)該領(lǐng)域探索主題的演化脈絡(luò)。本研究文獻(xiàn)共被引時(shí)間線圖與關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析結(jié)果大致相同，可按時(shí)間順序?qū)⒃擃I(lǐng)域研究主題歷史演進(jìn)劃分為3個(gè)階段：2012至2013年處于起步階段，相關(guān)發(fā)文較少，引文對(duì)應(yīng)也較少，研究主題集中在巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物、炎癥疾病和差異基因表達(dá)，該時(shí)期高被引的兩篇關(guān)鍵文獻(xiàn)分別是Khallou-Laschet等^［19］于2010年發(fā)表的《實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞的可塑性》和Moore 等^［13］于2011年發(fā)表的《巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用》，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外的可塑性（極化及復(fù)極）及在AS發(fā)生進(jìn)展不同階段的重要作用，為后續(xù)研究奠定了理論基礎(chǔ)。2014至2019年為該領(lǐng)域快速發(fā)展期，發(fā)文量明顯上升，研究主題劇增，包括人類單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞可塑性（交替激活）、胰島素抵抗、相關(guān)病生理學(xué)以及AS潛在治療靶點(diǎn)等，其中里程碑參考文獻(xiàn)是Murray等^［20］于2014發(fā)表的權(quán)威性文章《巨噬細(xì)胞活化和極化：命名法和實(shí)驗(yàn)指南》，系統(tǒng)性地對(duì)巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)術(shù)語進(jìn)行了規(guī)范，同時(shí)對(duì)體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及以人為對(duì)象的研究作出了標(biāo)準(zhǔn)化建議。2020至2022年該領(lǐng)域研究保持持續(xù)增長(zhǎng)，研究主題主要圍繞氧化應(yīng)激、炎癥、機(jī)制和相關(guān)AS斑塊防治的潛在方法等方面展開，這一時(shí)期最重要的文獻(xiàn)《動(dòng)脈粥樣硬化消退中的巨噬細(xì)胞》 來自紐約大學(xué)Barrett^［21］，發(fā)表于2020年，其綜述了AS病變消退中巨噬細(xì)胞表型和分子調(diào)節(jié)特征，為開發(fā)AS防治的潛在方法提供了方向和指導(dǎo)，這也是當(dāng)前的研究前沿。

因此，縱觀近10年，該領(lǐng)域從研究巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物、炎癥、差異基因表達(dá)等基礎(chǔ)方面逐漸演變?yōu)檠芯烤奘杉?xì)胞可塑性調(diào)控和AS潛在治療靶點(diǎn)及防治方法等應(yīng)用方向^［22-24］。 文獻(xiàn)共被引時(shí)間線圖及關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析展示了該領(lǐng)域的發(fā)展脈絡(luò)，也提示了當(dāng)前或未來的研究前沿。

關(guān)鍵詞是文章核心內(nèi)容的高度凝練，因此，可用高頻關(guān)鍵詞分析某一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。某時(shí)期高突現(xiàn)強(qiáng)度的關(guān)鍵詞反映這一時(shí)期的研究熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。前10位高頻關(guān)鍵詞和關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析顯示，巨噬細(xì)胞極化在AS的相關(guān)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)主要為巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物、基因表達(dá)、AS發(fā)病機(jī)制、炎癥、巨噬細(xì)胞可塑性調(diào)控以及AS潛在治療靶點(diǎn)，其中后兩者是現(xiàn)階段該領(lǐng)域的前沿，這也與被引文獻(xiàn)時(shí)間線圖分析較為一致。AS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今并未明確，可能涉及脂質(zhì)失衡、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞免疫等；鑒于降脂治療及各種AS危險(xiǎn)因素控制措施不能完全逆轉(zhuǎn)AS，巨噬細(xì)胞的多樣性及可塑性使通過各種生物、化學(xué)及物理方式靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞極化成為AS防治的研究熱點(diǎn)^［25-27］。本研究中作為全球該領(lǐng)域發(fā)文排名第5的哈爾濱醫(yī)科大學(xué)田野教授團(tuán)隊(duì)，近年致力于探索通過聲動(dòng)力療法靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞極化、凋亡、胞葬從而防治AS，從細(xì)胞到動(dòng)物模型，再到臨床的隨機(jī)對(duì)照研究，從聲動(dòng)力療法的療效深入到機(jī)制研究，做了大量的工作，揭示了無創(chuàng)的物理治療可能是AS防治的一種有前景的新策略^［28-32］。

目前，巨噬細(xì)胞極化在AS中的文獻(xiàn)研究主要集中在細(xì)胞、分子、基因、代謝等微觀層面，多基于體外單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或基因改造動(dòng)物模型，但是這些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)都難以模擬人體AS病變發(fā)生、發(fā)展全過程及巨噬細(xì)胞極化的微環(huán)境^［33］，研究結(jié)果難以向臨床轉(zhuǎn)化。隨著生物醫(yī)學(xué)工程及納米靶向技術(shù)的深入研究^［34-35］，期望未來能構(gòu)建基于人源組織工程AS模型及模擬人體真實(shí)環(huán)境的微流控系統(tǒng)探索其發(fā)病機(jī)制，同時(shí)尋找AS防治的新靶點(diǎn)，明確靶向治療的分子機(jī)制。

本研究的不足：本研究納入的AS研究中巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)研究文獻(xiàn)來源于Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫的子集SCI-Expanded數(shù)據(jù)庫，未在SCI-Expanded中收錄的文獻(xiàn)被遺漏，且只納入了英文文獻(xiàn)，因此，數(shù)據(jù)的完整性尚存在不足，報(bào)告結(jié)果可能會(huì)受到一定的影響；另外，與其他采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的研究報(bào)告^［36-37］相似，本研究可能忽略了樣本文獻(xiàn)中包含的豐富語義信息，分析該領(lǐng)域的演化視角較為單一。但是，SCI-Expanded作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域全球最具有影響力的數(shù)據(jù)庫，是醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)科學(xué)計(jì)量分析中最常用的數(shù)據(jù)庫，收錄了該領(lǐng)域絕大多數(shù)的具有高影響力的研究文獻(xiàn)，因此，本研究的結(jié)論仍有一定的參考價(jià)值。另一方面，相關(guān)研究主體及關(guān)鍵詞的可視化分析有助于研究人員快速直觀了解AS巨噬細(xì)胞極化的發(fā)展脈絡(luò)和當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

綜上，本研究在CiteSpace文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地總結(jié)了近10年巨噬細(xì)胞極化在AS中的研究現(xiàn)狀、演變過程及最新進(jìn)展，并分析了其局限性和前景。目前，巨噬細(xì)胞極化在AS中的研究處于蓬勃發(fā)展時(shí)期。探索AS中巨噬細(xì)胞極化的差異基因表達(dá)及靶向治療的分子機(jī)制是該研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，將開拓AS防治的潛在領(lǐng)域。構(gòu)建人源組織工程AS疾病模型及微流控體系可能是未來AS研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，應(yīng)予以進(jìn)一步的探索和研究。

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（收稿日期：2023-01-09）