吉富濤,閆露露,馮新越,黃鴻文,謝元洋,徐天利,陳葛,尹本敬,顧海潮

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500;2.云南省中醫(yī)醫(yī)院,云南 昆明 650021)

骨髓炎是骨的感染和破壞,可分為急性骨髓炎和慢性骨髓炎。急性骨髓炎主要表現(xiàn)為疼痛、發(fā)熱和水腫, 患者常在初次感染后幾天至幾周內(nèi)無骨壞死出現(xiàn)。慢性骨髓炎大多由急性骨髓炎治療不當(dāng)或不及時發(fā)展而成,其病程長,易反復(fù)發(fā)作,或形成經(jīng)久不愈的竇道[1-3]。急慢性骨髓炎與中醫(yī)學(xué)的附骨疽類似,是一種邪毒內(nèi)陷、附骨而生的化膿性疾病[4-5]。目前,西醫(yī)治療骨髓炎主要是積極應(yīng)用抗生素和清理創(chuàng)面,但長期使用抗生素會使致病菌產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。因此,探索一種更安全、有效的骨髓炎治療方法顯得尤為重要[6]。有研究[7]顯示,采用常規(guī)抗菌藥物聯(lián)合中藥治療骨髓炎可以產(chǎn)生協(xié)同作用,對抑制多重耐藥菌具有明顯的療效。中醫(yī)強調(diào)整體觀念和辨證論治,在治療骨髓炎方面具有獨特的優(yōu)勢[8-9]。許多治療骨髓炎的中藥復(fù)方已獲國家發(fā)明專利,但目前尚缺乏對這些中藥復(fù)方組方規(guī)律的研究。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘法分析國家專利中藥復(fù)方治療骨髓炎的組方規(guī)律,以期為臨床治療骨髓炎提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)(http://epub.cnipa.gov.cn/),在“高級查詢”界面中選擇“發(fā)明授權(quán)”及“發(fā)明公布”選項,在“文本-名稱”或“文本-摘要/簡要說明”項目中進行檢索,檢索式為“(骨髓炎or附骨疽)and(中藥or中成藥or草藥)”,檢索時間范圍為建庫至2022年8月16日。

1.2 中藥復(fù)方篩選根據(jù)納入標(biāo)準和排除標(biāo)準對中藥復(fù)方進行篩選。

1.2.1納入標(biāo)準 ①專利名稱或摘要或簡要說明中,明確指出用于骨髓炎或附骨疽的中藥復(fù)方;②專利中用法為內(nèi)服中藥(中草藥或中藥制劑等);③中藥必須具有明確的藥物名稱描述。

1.2.2排除標(biāo)準 ①中藥復(fù)方中未表明具體藥物組成的專利;②保健品類專利。

1.3 藥物名稱規(guī)范化處理按照《中華人民共和國藥典》[10]和中國醫(yī)藥查詢平臺(https://www.dayi.org.cn/)中使用的藥物名稱對納入藥物名稱進行規(guī)范化處理,如將“破故紙”規(guī)范為“補骨脂”,“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”,“土元”規(guī)范為“土鱉蟲”等,并將“黃芪”分別錄為“黃芪(生黃芪)”“炙黃芪”,“甘草”分別錄為“甘草(生甘草)”“炙甘草”等。

1.4 數(shù)據(jù)收集由2位研究者獨立收集國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)中治療骨髓炎的中藥復(fù)方,并將所收集中藥復(fù)方的組方藥物及其劑量錄入Microsoft Office Excel 2010軟件和中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)。錄入完成后,2位研究者進行交叉核對,如有分歧,則通過討論或由通訊作者協(xié)助解決。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用Microsoft Office Excel 2010軟件統(tǒng)計治療骨髓炎的國家專利中藥復(fù)方中各種藥物的出現(xiàn)頻次及藥物的性、味、歸經(jīng)分布情況[11],通過中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)分析中藥復(fù)方的組方規(guī)律,并聚類生成新方。

2 結(jié) 果

2.1 組方藥物的應(yīng)用頻次統(tǒng)計結(jié)果共收集到106首中藥復(fù)方,涉及511味中藥,其中因穿山甲為國家一級保護動物,故未對此藥做統(tǒng)計。510味中藥出現(xiàn)頻次≥3的有150味,其中排名前20位的中藥分別為金銀花、當(dāng)歸、黃芪、甘草、蒲公英、沒藥、骨碎補、丹參、乳香、紅花、紫花地丁、熟地黃、川牛膝、黃柏、黃連、黨參、茯苓、川芎、牡丹皮、三七(表1)。

表1 106首治療骨髓炎的中藥復(fù)方中出現(xiàn)頻次排名前20位的中藥

2.2 組方藥物的性味及歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果106首中藥復(fù)方的組方藥物中出現(xiàn)頻次排名前20位中藥的藥性、藥味及歸經(jīng)情況見表2。藥性以寒性出現(xiàn)頻次最多,其次為溫性、平性;藥味以苦味出現(xiàn)頻次最多,其次為甘味、辛味;歸經(jīng)以肝經(jīng)出現(xiàn)頻次最多,其次為腎、脾、肺經(jīng),其中脾經(jīng)與肺經(jīng)頻次相同(圖1)。

2.3 組方規(guī)律分析結(jié)果106首治療骨髓炎中藥復(fù)方中出現(xiàn)頻次≥10的藥物組合有10個(設(shè)置支持度為10、置信度為0.6),排在前3位的為金銀花-黃芪、金銀花-蒲公英、黃芪-當(dāng)歸(表3)。依據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則當(dāng)出現(xiàn)“→”左側(cè)的藥物時,出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率置信度較高的有7個組合(表4),網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖2。

表3 106首治療骨髓炎的中藥復(fù)方中常用藥物組合

表4 106首治療骨髓炎的中藥復(fù)方中高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 新方分析結(jié)果在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上,設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2,得出含3味藥物的核心藥物組合10個(表5)。再以得出的核心藥物組合為基礎(chǔ)進行無監(jiān)督熵層次聚類分析,得到新處方5首(表6),網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖3。

圖3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療骨髓炎的新方網(wǎng)絡(luò)示意圖

表5 106首治療骨髓炎的中藥復(fù)方的核心藥物組合

表6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療骨髓炎的新方

3 討 論

骨髓炎是一種骨組織感染性疾病,臨床上根據(jù)其感染途徑可分為:①血源性骨髓炎。此類骨髓炎主要由身體其他部分的化膿性病灶經(jīng)血液循壞傳播至骨內(nèi)所致。②創(chuàng)傷性骨髓炎。此類骨髓炎主要由創(chuàng)口感染所引起,如開放性骨折繼發(fā)的骨髓炎,或閉合性骨折經(jīng)手術(shù)后感染所引起,如骨折內(nèi)固定術(shù)、關(guān)節(jié)置換假體植入術(shù)等。③感染性骨髓炎。此類骨髓炎主要由附近軟組織感染直接蔓延而引起,如化膿性指頭炎引起的骨髓炎。④其他骨髓炎,如椎體骨髓炎、糖尿病足骨髓炎。骨髓炎是由致病菌通過血液、創(chuàng)傷及手術(shù)等途徑,擴散到骨組織,從而引起骨質(zhì)的破壞[12]。西醫(yī)主要應(yīng)用敏感抗生素,并配合手術(shù)徹底清創(chuàng)、反復(fù)沖洗、Ilizarov外固定架、修復(fù)骨缺損、新鮮皮瓣覆蓋等措施治療[13]。但該病具有容易復(fù)發(fā)、纏綿難愈等特點,而且手術(shù)治療所需費用較高、創(chuàng)傷大,故不易被患者所接受。

骨髓炎屬中醫(yī)“附骨疽”的范疇。《備急千金要方》云:“……附骨成膿,故名附骨疽?！盵14]此病多因外感風(fēng)寒濕熱之邪,痹阻于筋骨;或因疔瘡走黃,疽毒內(nèi)陷;或因病后余毒未清,其毒入里,留滯筋骨;或因外傷骨骼,使之受損,又復(fù)感邪毒,瘀熱互結(jié),凝滯筋骨而成[15-16]。故治療該病應(yīng)以清熱解毒、去腐生肌為主。若久病則必致氣血虧虛,虛則氣血運行不暢,日久則氣血瘀滯,患處失于濡養(yǎng)致創(chuàng)口難以愈合,此時應(yīng)以補益氣血、活血化瘀、消腫止痛為治療原則。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn),106首治療骨髓炎的中藥復(fù)方中出現(xiàn)頻次排名前20位的中藥主要為清熱解毒藥(金銀花、蒲公英、紫花地丁、黃柏、黃連、甘草、牡丹皮)、補益氣血藥(當(dāng)歸、黃芪、熟地黃、黨參)以及活血化瘀、消腫止痛藥(沒藥、骨碎補、丹參、乳香、紅花、川牛膝、川芎、三七)。此結(jié)果與中醫(yī)治療骨髓炎的原則相符合。

106首治療骨髓炎的中藥復(fù)方中出現(xiàn)頻次排名前幾位的中藥依次為金銀花、當(dāng)歸、黃芪、甘草等。金銀花,性寒,味甘,歸心、肺、胃經(jīng),具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱的功效,臨床上主要用于治療癰腫疔瘡、外感風(fēng)熱、溫病初起、熱毒血痢等。金銀花主要含有黃酮類、有機酸類等化學(xué)成分,可通過抑制白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的分泌,降低毛細血管通透性,減少炎性滲出[17-18]。當(dāng)歸,性溫,味辛、甘,歸心、肝、脾經(jīng),具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效,臨床上主要用于治療氣血虧虛證、跌撲損傷等。當(dāng)歸不僅有補血活血的功效,還具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用[19];其含有的中性油成分能抑制抗體的產(chǎn)生,發(fā)揮抗補體的作用,提高體液免疫功能[20]。黃芪,性微溫,味甘,歸脾、肺經(jīng),具有健脾補中、托毒生肌、升陽舉陷、益衛(wèi)固表的功效,臨床上主要用于治療氣血虧虛證、瘡瘍難潰難腐、或潰久難斂等;其主要含有多糖類、皂苷類及黃酮類等化學(xué)成分,具有提高免疫功能、抗氧化應(yīng)激保護、抗腫瘤、抗衰老及保護心腦血管的作用[21]。甘草,性平,味甘,歸心、脾、肺、胃經(jīng),具有清熱解毒、補脾益氣、緩急止痛的功效,臨床上主要用于治療癰疽喉痹、脾胃虛弱證、四肢攣急疼痛等;其主要含有甘草酸類、黃酮類及甘草苷類等化學(xué)成分,具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗癌等作用[22]。金銀花、當(dāng)歸、黃芪、甘草這4味中藥合用具有清熱解毒、補益氣血的功效。時永健等[23]研究發(fā)現(xiàn),金銀花、當(dāng)歸、黃芪及甘草中主要含有槲皮素、木犀草素、山奈酚等有效成分,可通過雌激素、前列腺癌及黏著斑等多條信號通路,減少炎癥反應(yīng),降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平,同時可通過促進成骨細胞增殖分化、調(diào)控血管生成等來干預(yù)骨髓炎進程。

106首治療骨髓炎中藥復(fù)方的藥物組成中,藥性以寒性出現(xiàn)頻次最多,其次為溫性、平性;寒性藥具有涼血解毒、清熱瀉火的功效,溫、平藥具有溫通氣血、溫里散寒的功效。藥味以苦味出現(xiàn)頻次最多,其次為甘味、辛味;苦味藥具有清泄火熱、燥濕堅陰的功效,甘味藥具有補益和中、緩急止痛的功效,辛味藥具有行氣、行血的功效。歸經(jīng)以肝經(jīng)出現(xiàn)頻次最多。肝主藏血,《傷科補要》載有“蓋肝主血也,敗血必歸于肝”。在治療骨髓炎時應(yīng)注重調(diào)肝,肝氣調(diào)達則血液收攝有度,才能起到活血、補氣養(yǎng)血的作用?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則得出的常用藥物組合10個,其中居于前3位的藥物組合依次為金銀花-黃芪、金銀花-蒲公英、黃芪-當(dāng)歸。藥物組合中大多采用相須、相使的配伍方法。金銀花配黃芪,可增強清熱解毒、補益氣血的功效。崔喜喜等[24]研究發(fā)現(xiàn),金銀花-黃芪藥對可從抗氧化應(yīng)激、抗炎抗菌、提高免疫力及減少細胞凋亡等4個途徑發(fā)揮治療骨髓炎的作用。金銀花配蒲公英,可增強清熱解毒的功效。青杰超等[25]研究發(fā)現(xiàn),金銀花配伍蒲公英具有抑菌、抗氧化的作用。黃芪配當(dāng)歸,可增強補益氣血、活血化瘀、托毒生肌的功效。彭熙煒等[26]研究發(fā)現(xiàn),黃芪配當(dāng)歸能抑制血管內(nèi)膜增生時血管局部的炎性反應(yīng)。這些中藥復(fù)方中較為成熟的用藥經(jīng)驗及藥物組合,可為臨床治療骨髓炎提供一定的參考。

本研究利用中醫(yī)輔助平臺提供的新方分析數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),實現(xiàn)了核心藥物組合的提取和新方組方的發(fā)現(xiàn)。研究結(jié)果得出了10個核心藥物組合和5個新方,這為臨床骨髓炎的遣方用藥提供了參考。10個核心藥物組合中的金銀花-黃芪-黃連具有清熱解毒、托毒生肌的功效;射干-穿心蓮-北沙參具有清熱解毒、滋陰生津的功效;全蝎-肉桂-魚鰾具有攻毒散結(jié)、通脈止痛的功效;茯苓-天葵子-金櫻子具有清熱解毒、利水消腫散結(jié)的功效;伸筋草-雞血藤-土牛膝具有補血活血、化瘀解毒、舒筋活絡(luò)的功效;杜仲-續(xù)斷-骨碎補具有補益肝腎、散瘀止痛的功效;板藍根-大黃-杏仁具有清熱解毒消癰、宣肺逐瘀的功效;三七-乳香-沒藥具有活血化瘀止痛、消腫生肌的功效;知母-黃柏-蘇木具有清熱解毒、活血散瘀止痛的功效;熟地黃-雞血藤-石膏具有補血活血、清熱化瘀止痛的功效?？梢?這些核心藥物組合多采用清熱解毒、補血活血、化瘀止痛、補益肝腎、舒筋通絡(luò)和消腫生肌的藥物。在5個新方中出現(xiàn)了一些臨床上不常用的藥物如魚鰾、金櫻子等,這些藥可能在治療骨髓炎方面具有一定的潛在研究價值。中醫(yī)臨床上常將骨髓炎分為濕熱瘀阻、熱毒熾盛、膿毒蝕骨3個證型。本研究通過組方規(guī)律分析得到的治療骨髓炎的新處方中,方1、方3可用于膿毒蝕骨證,方4可用于濕熱瘀阻證,方2、方5可用于熱毒熾盛證。這些新方組合僅為臨床治療骨髓炎的遣方用藥提供一定的思路,其作用還需進行基礎(chǔ)實驗和臨床試驗進一步證明。

本研究結(jié)果表明,國家專利中藥復(fù)方治療骨髓炎,多用性偏寒,味偏苦,入肝、腎、脾、肺經(jīng)的中藥;組方以清熱解毒、活血化瘀和消腫止痛藥為主,輔以補益氣血和托毒生肌藥;核心組方和新方組合可為臨床遣方用藥和新藥開發(fā)提供參考,但其療效有待于進一步研究。