棘阿米巴角膜炎診斷與治療專家共識(shí)(2023)制定小組 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)眼科醫(yī)師分會(huì)眼感染學(xué)組

1 《棘阿米巴角膜炎診斷與治療專家共識(shí)(2023)》制定背景

棘阿米巴角膜炎(Acanthamoebakeratitis,AK)是由棘阿米巴原蟲感染引起的角膜感染性疾病。AK起病隱匿,主要特征為角膜神經(jīng)炎癥反應(yīng)、點(diǎn)狀或環(huán)形角膜浸潤或角膜潰瘍,其癥狀與其他感染性角膜炎相似,如誤診或延誤治療則嚴(yán)重?fù)p害患者視力,重者可致盲。引起AK的原因主要是棘阿米巴原蟲污染的物品密切接觸眼組織而引發(fā)感染,眼表組織外傷或角膜接觸鏡的不規(guī)范配戴均為AK的高危因素。近年來隨著我國角膜接觸鏡的臨床應(yīng)用逐漸廣泛,不規(guī)范配戴角膜接觸鏡導(dǎo)致的感染性角膜病風(fēng)險(xiǎn)明顯增大,AK患病人數(shù)也呈逐年上升趨勢(shì)[1-2],尤其是青少年患者,危害極大。臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn),AK早期患者臨床癥狀和體征不典型,易與病毒性角膜炎相混淆,且基層眼科醫(yī)生對(duì)AK的診療認(rèn)知不足,常導(dǎo)致誤診或漏診,給患者視力造成不可逆損害。目前,國內(nèi)外尚缺少統(tǒng)一、規(guī)范的AK診斷和治療方案;加之近年來我國AK的發(fā)病率快速升高,引起了眼科醫(yī)生的高度重視。此外,迄今為止國內(nèi)仍缺乏治療棘阿米巴的有效藥物,也給AK的有效治療帶來了極大挑戰(zhàn)。

2 《棘阿米巴角膜炎診斷與治療專家共識(shí)(2023)》制定方法

目前由于我國眼科臨床醫(yī)生及患者對(duì)AK的認(rèn)知尚不成熟,以及AK早期臨床癥狀不典型,給患者的診斷、治療及預(yù)后帶來了很大挑戰(zhàn)。針對(duì)目前我國AK的診療現(xiàn)狀,為了更好地規(guī)范AK的診療路徑和方法,中國醫(yī)師協(xié)會(huì)眼科醫(yī)師分會(huì)眼感染學(xué)組于2021年11月遴選眼表研究專家、角膜病研究專家及微生物專家組成《棘阿米巴角膜炎診斷與治療專家共識(shí)(2023)》(簡(jiǎn)稱共識(shí))專家組,采用德爾菲法聯(lián)合面對(duì)面會(huì)議法制定共識(shí)。專家組成員遴選標(biāo)準(zhǔn):(1)從事眼表疾病診療工作連續(xù)15年以上;(2)目前仍在眼表感染相關(guān)疾病診療一線工作;(3)具有高級(jí)專業(yè)職稱。專家小組在全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)以通信方法收集擬調(diào)查的相關(guān)疾病診療問題,在檢索PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫并大量復(fù)習(xí)國內(nèi)外重要研究文獻(xiàn)、匯集國內(nèi)相關(guān)專家臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上歸納待解決的臨床問題,包括AK流行病學(xué)、AK發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素、AK病原學(xué)及致病機(jī)制、AK的臨床表現(xiàn)及分期、AK診斷的輔助檢查、AK的診斷與鑒別診斷、AK的治療等,撰寫共識(shí)制定計(jì)劃并提出專家建議,由撰寫組撰寫共識(shí)初稿,以郵件形式提交各位專家以背對(duì)背形式反復(fù)進(jìn)行7輪修改,并以線下會(huì)議形式面對(duì)面溝通,確定可采納的專家意見,最終于2023年6月達(dá)成AK診療的專家共識(shí),旨在提高我國臨床醫(yī)師及患者對(duì)AK的認(rèn)知,指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)AK的診治實(shí)踐。

3 AK的流行病學(xué)

全球的研究資料顯示,既往多數(shù)情況下AK為散發(fā),但是近十幾年來有時(shí)出現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢(shì),英國2010—2011年比2004—2009年AK的發(fā)病人數(shù)增加了3倍,而2011—2016年其患病人數(shù)仍維持在50.3例/年[2]。北京市眼科研究所的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,該所2022年確診的AK病例數(shù)達(dá)50例,比2002年增加了1.7倍。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究還發(fā)現(xiàn),在角膜接觸鏡配戴人群中,AK發(fā)病率為17/1 000 000～70/1 000 000[2],此統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)并未包括其他誤診或漏診患者。AK發(fā)病者中男女性別比例接近,可以發(fā)生在任何年齡,但是以青少年及成年人多見。北京市眼科研究所的一項(xiàng)系列病例觀察研究對(duì)確診為AK的267例患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)患者年齡為7～82歲,平均(42±14)歲,多數(shù)為務(wù)農(nóng)人員和學(xué)生[3]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,本《共識(shí)》專家組推薦,在臨床上青少年和務(wù)農(nóng)人員角膜炎患者應(yīng)引起重視,注意排除AK。

4 AK發(fā)病的危險(xiǎn)因素

據(jù)統(tǒng)計(jì),AK發(fā)病的主要誘發(fā)因素包括眼表外傷和角膜接觸鏡的不當(dāng)配戴。

4.1 眼表外傷

在發(fā)展中國家,眼表外傷位居AK發(fā)病誘因的首位。一項(xiàng)系列病例觀察研究文獻(xiàn)報(bào)道,53.1%的AK患者與眼表外傷相關(guān),植物性外傷、外來異物引起的外傷或污水濺入眼中是常見的危險(xiǎn)因素[3]。

4.2 角膜接觸鏡不當(dāng)配戴

有3項(xiàng)系列病例觀察研究對(duì)AK患者的病因進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)29.8%的AK患者與配戴角膜接觸鏡后角膜上皮損傷相關(guān)[4]。美國和英國等的相關(guān)研究顯示,約85%的AK患者與角膜接觸鏡不規(guī)范配戴有關(guān)[4]。近來年,我國角膜接觸鏡配戴者不斷增多,與之相關(guān)的AK病例有增加趨勢(shì)。北京市眼科研究所的統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明,2000—2017年角膜接觸鏡配戴相關(guān)性AK患者共64例,其中軟性角膜接觸鏡配戴者占32.8%,角膜塑形鏡配戴者占67.2%[5]。

根據(jù)上述研究結(jié)果,本《共識(shí)》專家組建議,對(duì)于臨床上的疑似AK患者應(yīng)重視病史的詳細(xì)詢問,了解眼部外傷史和配戴角膜接觸鏡青少年的配戴史、配戴方法和清潔方法,對(duì)AK診斷有很好的提示作用。

5 AK的病原學(xué)與致病機(jī)制

5.1 AK致病的病原學(xué)

AK致病的病原為棘阿米巴原蟲。棘阿米巴原蟲有滋養(yǎng)體和包囊2種生存形式,兩者可以相互轉(zhuǎn)化。棘阿米巴滋養(yǎng)體形態(tài)極易變化,大小為15～45 μm,平均20 μm,是運(yùn)動(dòng)、繁殖及導(dǎo)致感染的主要存在形式。成熟的包囊呈圓形或類圓形,大小10～25 μm,具有較厚的雙壁,是棘阿米巴原蟲代謝過程中的相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài),對(duì)外界環(huán)境的抵抗力極強(qiáng)。采用18s rDNA序列分析可將棘阿米巴物種分為T1～T12基因型,導(dǎo)致AK的致病棘阿米巴原蟲的最常見基因型為T4型,其次是T3、T15、T11和T5型[4]。了解棘阿米巴原蟲導(dǎo)致AK的作用機(jī)制和感染過程對(duì)于掌握患者的治療時(shí)間窗非常重要,本《共識(shí)》專家組建議臨床醫(yī)生根據(jù)棘阿米巴原蟲的致病機(jī)制嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的疾病進(jìn)展過程并適時(shí)修正AK的治療方案。

5.2 棘阿米巴原蟲的致病機(jī)制

棘阿米巴原蟲導(dǎo)致AK的致病機(jī)制主要包括[6-9]:(1)黏附作用 棘阿米巴原蟲的黏附作用由多種蛋白所介導(dǎo),其中最重要的是甘露糖結(jié)合蛋白。棘阿米巴原蟲主要黏附于角膜上皮,之后滋養(yǎng)體過量地表達(dá)激酶以溶解角膜上皮,并通過吞噬作用和誘導(dǎo)凋亡等機(jī)制破壞角膜上皮屏障,引起嚴(yán)重的角膜潰瘍。(2)蛋白酶釋放 棘阿米巴滋養(yǎng)體經(jīng)受損的角膜上皮侵入角膜基質(zhì)導(dǎo)致組織受損,分泌多種蛋白酶進(jìn)一步破壞組織細(xì)胞,造成角膜基質(zhì)的溶解,形成角膜潰瘍。分泌的蛋白酶也可引起角膜神經(jīng)損傷,引起疼痛,臨床上表現(xiàn)為特征性的放射狀神經(jīng)炎。(3)誘發(fā)炎癥性角膜浸潤 棘阿米巴滋養(yǎng)體進(jìn)入角膜基質(zhì)后以基質(zhì)細(xì)胞和分解的組織有機(jī)顆粒為食,引起角膜細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷,誘導(dǎo)強(qiáng)烈角膜炎癥反應(yīng),最終引起角膜基質(zhì)壞死。(4)角膜組織免疫反應(yīng) 棘阿米巴滋養(yǎng)體可破壞機(jī)體的免疫效應(yīng)分子,從而逃避宿主的免疫反應(yīng)。棘阿米巴抗原導(dǎo)致的抗原抗體反應(yīng)臨床上可表現(xiàn)為角膜環(huán)形浸潤。

6 AK的臨床表現(xiàn)及分期

臨床研究表明多數(shù)AK患者呈單側(cè)眼發(fā)病[8],臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),雙眼患病者多與角膜接觸鏡不規(guī)范配戴有關(guān)。AK起病比較緩慢,通常在誘因發(fā)生后3～7 d逐漸起病,病情進(jìn)展也相對(duì)緩慢[3]。

6.1 臨床癥狀

AK的主觀癥狀主要是眼表刺激征。AK發(fā)病早期,部分患者僅表現(xiàn)為眼部輕微不適、異物感、燒灼感以及眼紅等癥狀,隨著病情的進(jìn)展,患者出現(xiàn)眼部疼痛、紅腫、畏光、流淚及視力下降并逐漸加重[9]。在AK進(jìn)展過程中,部分患者可出現(xiàn)癥狀與體征分離的情況,出現(xiàn)與角膜體征嚴(yán)重程度不符的劇烈疼痛,有診斷提示意義[9-11]。

6.2 角膜體征及其分期

根據(jù)AK的角膜體征,其病變過程可分為早期、進(jìn)展期和晚期[12]。(1)早期 病變主要位于角膜上皮及淺基質(zhì),包括點(diǎn)狀角膜上皮病變、上皮下圓點(diǎn)狀浸潤或反復(fù)上皮糜爛,10%～20%的患者會(huì)出現(xiàn)角膜上皮假樹枝狀病變[13-15],部分患者出現(xiàn)放射狀神經(jīng)炎[16],少數(shù)患者可表現(xiàn)為直徑小于4 mm的角膜淺基質(zhì)層潰瘍[12]。(2)進(jìn)展期 患者出現(xiàn)角膜環(huán)形浸潤[12],表現(xiàn)為典型完整的環(huán)形,或者不完整的環(huán)形改變[17],并伴有不同程度和形態(tài)的灰白色浸潤,如粗鹽顆粒狀浸潤改變(圖1)。隨病情發(fā)展病灶可進(jìn)一步向深層基質(zhì)蔓延,潰瘍邊界不清,潰瘍基底出現(xiàn)壞死組織,邊緣呈溝狀溶解,個(gè)別患者可見衛(wèi)星灶。(3)晚期 晚期AK有3種轉(zhuǎn)歸:第1種是藥物等治療效果不佳,角膜溝狀溶解灶進(jìn)一步加深,角膜潰瘍區(qū)厚度逐漸變薄,甚至穿孔[18];第2種是嚴(yán)重病灶累及角膜緣/鞏膜等組織[19],多同時(shí)伴有前房積膿,而累及角膜周圍組織時(shí)常提示眼球摘除的風(fēng)險(xiǎn)增加,預(yù)后極差;第3種是部分患者經(jīng)過有效藥物治療或聯(lián)合病灶清創(chuàng)操作后角膜病灶區(qū)上皮愈合,棘阿米巴病原體清除,角膜基質(zhì)形成灰白色瘢痕。

圖1 AK各期裂隙燈顯微鏡下表現(xiàn) A:AK早期為角膜上皮假樹枝狀病變 B:AK早期呈現(xiàn)的放射狀神經(jīng)炎 C:AK進(jìn)展期可見環(huán)形角膜浸潤 D:AK進(jìn)展期可見粗鹽顆粒狀角膜淺基質(zhì)致密浸潤灶

6.3 混合感染與并發(fā)癥

(1)混合感染 AK合并單純皰疹病毒、真菌或細(xì)菌感染均有報(bào)道[16,20-21],也有合并2種其他病原體同時(shí)混合感染的文獻(xiàn)報(bào)道[21]。(2)并發(fā)癥 多出現(xiàn)在疾病的進(jìn)展期或晚期[19,22],包括常見的并發(fā)癥,如繼發(fā)性青光眼、鞏膜炎、虹膜萎縮和虹膜前黏連、白內(nèi)障、前葡萄膜炎,以及罕見的并發(fā)癥,如脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜血管炎等。

由于AK診斷困難及進(jìn)展變化情況不一,上述關(guān)于AK癥狀和體征的全球研究結(jié)果主要限于觀察性研究證據(jù)。總之,AK的主觀癥狀主要為眼表刺激癥狀,在疾病的進(jìn)展期疼痛加劇,而體征主要為早期的角膜上皮層以及以角膜神經(jīng)病變?yōu)樘卣鞯慕M織損傷,進(jìn)展期具有一定特征形態(tài)的浸潤病灶,晚期形成角膜潰瘍。本專家組建議臨床醫(yī)生應(yīng)全面了解患者的病史和臨床表現(xiàn)特征,在疾病早期進(jìn)行及時(shí)診斷和合理治療,防止病變進(jìn)展,并根據(jù)不同分期的癥狀和體征表現(xiàn)預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸。此外,如果疾病進(jìn)入晚期,挽救患者視力和眼球的完整性至關(guān)重要。

7 AK診斷的輔助檢查

7.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

AK的實(shí)驗(yàn)室檢查包括角膜刮片檢查、病原體培養(yǎng)和分子診斷。(1)角膜刮片 角膜刮片檢查操作簡(jiǎn)便易行且檢出率高,檢查方法包括生理鹽水濕片法、吉姆薩染色法和熒光染色法(圖2),其中以吉姆薩染色法最為常用。當(dāng)棘阿米巴包囊或空包囊較少或治療后蟲體形態(tài)欠典型時(shí),熒光染色法可作為補(bǔ)充,以避免漏檢。(2)棘阿米巴培養(yǎng) 棘阿米巴培養(yǎng)為AK病原學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)本接種于PAGE瓊脂培養(yǎng)基后涂布大腸桿菌菌液。(3)棘阿米巴分子診斷 臨床上較易開展的棘阿米巴分子診斷方法為熒光定量PCR,可提供快速、敏感的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。本研究專家組推薦采用TaqMan探針法特異性擴(kuò)增引物識(shí)別JDP1/JDP2所對(duì)應(yīng)的棘阿米巴18s rDNA的ASA.S1片段,序列為5'-GGCCCAGATCGTTTACCGTGAA-3'/5'TCTCACAAG CTGCTAGGGAGTCA-3'[23]。宏基因組測(cè)序亦可用作疑難病例診斷及蟲株種屬鑒定,但其診斷效能有待進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

圖2 光學(xué)顯微鏡下各期棘阿米巴蟲體形態(tài)(×1 000,標(biāo)尺=20 μm) A:生理鹽水濕片檢查顯示棘阿米巴滋養(yǎng)體(箭頭) B～E:吉姆薩染色顯示棘阿米巴滋養(yǎng)體(B)、包囊前期的棘阿米巴(C)、空包囊(D)、包囊(E) F:熒光染色顯示空包囊

7.2 活體激光掃描共聚焦顯微鏡檢查

活體激光掃描共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy,IVCM)檢查可觀察到典型的棘阿米巴原蟲形態(tài)及其特征性排列方式,是棘阿米巴輔助病原學(xué)診斷的重要手段,也是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療效果的評(píng)估方法,其主要是對(duì)棘阿米巴包囊和滋養(yǎng)體的特征性變化進(jìn)行評(píng)估。(1)棘阿米巴包囊形態(tài)和排列特征 IVCM下棘阿米巴包囊呈雙壁包囊、星形包囊、周邊暗環(huán)包囊影像(圖3A,B),如棘阿米巴包囊數(shù)量較多,可表現(xiàn)為成對(duì)排列(2個(gè)相鄰的包囊影像)、成串排列(相鄰包囊影像多于2個(gè),且排列成1串)或成片排列(多串相連成片)影像(圖3C)。(2)棘阿米巴滋養(yǎng)體形態(tài)和排列特征 IVCM下棘阿米巴滋養(yǎng)體為圓形、梨形或不規(guī)則的中等程度至高反光影像,反光欠均勻,多數(shù)可見點(diǎn)狀低反光核(圖3D)。

圖3 AK患者IVCM下棘阿米巴包囊和滋養(yǎng)體影像特征(×800,標(biāo)尺=50 μm) A:棘阿米巴包囊直徑為15～25 μm,可見典型雙壁影像 B:棘阿米巴包囊高反光組織背景下可見棘阿米巴包囊周邊的環(huán)形低反光區(qū)及星形高反光包囊影像 C:棘阿米巴包囊可呈成對(duì)、成串或成片排列方式 D:棘阿米巴滋養(yǎng)體直徑為15～45 μm,呈圓形、梨形或不規(guī)則的中等程度至高反光影像,反光欠均勻

AK診斷中的輔助檢查非常重要,有助于AK的確診。上述輔助檢查研究證據(jù)主要來自實(shí)驗(yàn)室研究和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。本專家組建議首選角膜刮片吉姆薩染色法作為病原學(xué)診斷依據(jù),典型IVCM影像亦可確診。阿米巴培養(yǎng)及分子診斷可作為輔助方法。

8 AK的臨床診斷與鑒別診斷

8.1 診斷依據(jù)

AK的診斷依據(jù)主要包括存在誘發(fā)因素、典型臨床癥狀和體征及輔助檢查結(jié)果。(1)主要危險(xiǎn)因素 包括不規(guī)范配戴角膜接觸鏡病史、眼部外傷史,前者包括自行采用自來水、涼開水或生理鹽水沖洗清潔接觸鏡鏡片,清潔鏡片前未進(jìn)行手的清潔;后者包括污水污染眼表組織、異物剔除術(shù)、有昆蟲進(jìn)入眼內(nèi)病史等。(2)AK的典型臨床癥狀和體征 起病較緩慢及眼表刺激癥狀、放射狀角膜神經(jīng)炎及點(diǎn)片狀浸潤病灶、環(huán)形角膜浸潤等,尤其是早期出現(xiàn)的癥狀和體征分離征。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷有重要作用,尤其是角膜病灶標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)棘阿米巴滋養(yǎng)體、包囊或空囊。(4)IVCM IVCM下典型棘阿米巴包囊或滋養(yǎng)體結(jié)構(gòu)和排列特征。(5)分子生物學(xué)檢查 棘阿米巴PCR檢查結(jié)果陽性具有重要診斷意義。

本《共識(shí)》專家組推薦的AK診斷路徑見圖4,依照路徑圖進(jìn)行臨床疑似診斷和確診。

圖4 本《共識(shí)》推薦的AK臨床診斷路徑圖 IVCM:活體激光掃描共聚焦顯微鏡

8.2 AK的診斷標(biāo)準(zhǔn)

AK的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)確診依據(jù) 符合上述8.1中(2)+(3)或(2)+(4)或(2)+(5)即可確診。(2)疑似診斷 符合上述8.1中(1)+(2),但輔助檢查結(jié)果均為陰性。

8.3 鑒別診斷

8.3.1AK與感染性角膜病 (1)病毒性角膜炎 近1/2的早期AK病例被臨床醫(yī)生誤診為病毒性角膜炎。病毒性角膜炎患者早期多數(shù)有發(fā)熱、勞累及抵抗力下降等誘因,既往有病毒性角膜炎發(fā)作病史;樹枝狀角膜上皮病變?cè)跇渲顫兡┒顺Ｅ虼?角膜熒光素染色出現(xiàn)明顯浸染;放射狀角膜神經(jīng)炎和環(huán)形角膜浸潤少見[24]。AK的鑒別點(diǎn)在于病變?cè)缙诮悄ど掀と睋p呈假樹枝狀,病灶末端不膨大,角膜熒光素染色后無明顯浸染[25]。早期AK常因角膜上皮和淺基質(zhì)層水腫或類樹枝狀角膜炎形狀而易被診斷為病毒性角膜炎并給予抗病毒藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療,使用糖皮質(zhì)激素后病情可緩解,但隨著糖皮質(zhì)激素的繼續(xù)應(yīng)用或停用,病情會(huì)突然加重,繼續(xù)抗病毒治療及糖皮質(zhì)激素治療無效,此時(shí)應(yīng)高度疑診為AK。(2)細(xì)菌性角膜炎 細(xì)菌性角膜炎起病較急且無明顯外傷史及明顯的與角膜接觸鏡不當(dāng)配戴關(guān)聯(lián)史,患者1～3 d起病,角膜病變進(jìn)展較迅速,形成角膜潰瘍或膿性浸潤病灶,嚴(yán)重者可出現(xiàn)前房積膿,較少出現(xiàn)衛(wèi)星灶。銅綠假單胞菌角膜炎因角膜病灶迅速壞死、溶解變薄而使浸潤灶中央較周邊透明,表現(xiàn)為環(huán)形浸潤。角膜刮片或細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌即可明確診斷,廣譜抗生素沖擊治療效果顯著。(3)真菌性角膜炎 真菌性角膜炎患眼常有植物外傷或異物入眼史,起病緩慢,進(jìn)展期較慢,角膜為化膿性浸潤病灶,潰瘍邊緣可出現(xiàn)毛刺樣改變和衛(wèi)星灶[26];而AK患者角膜潰瘍或環(huán)狀浸潤病灶周邊可出現(xiàn)多個(gè)點(diǎn)狀浸潤病灶,類似真菌性角膜炎的衛(wèi)星灶,但浸潤灶較小,呈灰白色。實(shí)驗(yàn)室檢查和IVCM檢查發(fā)現(xiàn)真菌菌絲或孢子結(jié)構(gòu)即可明確診斷為真菌性角膜炎,而AK的確診依據(jù)主要是發(fā)現(xiàn)棘阿米巴滋養(yǎng)體或包囊。

值得注意的是,10%～23%的AK病例可合并細(xì)菌、真菌或單純皰疹病毒感染,在鑒別診斷的同時(shí),應(yīng)注意聯(lián)合治療[16]。

8.3.2AK與非感染性角膜病的鑒別診斷 (1)藥源性角膜病變 有滴眼液局部頻繁點(diǎn)眼史,尤其是局部表面麻醉劑、氨基糖苷類藥物等可出現(xiàn)環(huán)形角膜混濁,但混濁區(qū)浸潤較輕,邊界局限,浸潤邊緣較少出現(xiàn)溝狀溶解,實(shí)驗(yàn)室及IVCM結(jié)果為陰性。(2)瞼緣炎相關(guān)角膜病變 瞼緣炎相關(guān)角膜病變以兒童更常見,患者常有瞼緣炎、霰粒腫和/或麥粒腫病史,病變?cè)缙谥苓吔悄た沙霈F(xiàn)小的點(diǎn)狀浸潤,嚴(yán)重患者角膜中央或旁中央出現(xiàn)角膜浸潤和潰瘍,浸潤病灶常伴有新生血管長(zhǎng)入,瞼緣炎治療后角膜炎也得以控制。實(shí)驗(yàn)室及IVCM檢查無異常[27]。AK的鑒別診斷對(duì)于疾病的精確治療、預(yù)后改善至關(guān)重要,本專家組建議臨床醫(yī)生根據(jù)上述相關(guān)疾病的病史、眼部表現(xiàn)的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)檢查等認(rèn)真甄別各種角膜病變,必要情況下對(duì)于復(fù)雜病例建議轉(zhuǎn)診,以免誤診或漏診,延誤病情。

9 AK的治療

9.1 治療原則

AK的臨床治療首先應(yīng)明確治療原則,包括:(1)及時(shí)有效的抗棘阿米巴藥物應(yīng)用;(2)合理選擇和調(diào)整局部抗棘阿米巴藥物;(3)病情遷延或病情嚴(yán)重者選擇手術(shù)治療;(4)病情控制后局部抗棘阿米巴藥物的繼續(xù)應(yīng)用。AK的治療效果取決于治療的及時(shí)性、準(zhǔn)確性和合理性,明確AK的治療原則對(duì)于疾病的控制有指導(dǎo)作用。本專家組推薦,患眼一旦確診應(yīng)盡快采用有效的抗棘阿米巴藥物局部應(yīng)用,治療過程中應(yīng)根據(jù)病變的分期、病程、癥狀和IVCM檢查結(jié)果選擇和制定治療方案,藥物以局部應(yīng)用為主,同時(shí)應(yīng)密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療過程,根據(jù)病變的轉(zhuǎn)歸及時(shí)調(diào)整藥物治療劑量和種類。如發(fā)現(xiàn)局部藥物治療效果不佳應(yīng)及時(shí)采取手術(shù)干預(yù)措施,術(shù)后仍需給予抗阿米巴藥物。病情有效控制后,建議局部抗阿米巴藥物維持治療至少3～6個(gè)月[25]。

9.2 抗棘阿米巴藥物的應(yīng)用

目前臨床上常用的AK治療藥物主要包括芳香二脒類和雙胍類藥物,具有殺滅棘阿米巴包囊的作用,是治療AK的一線用藥[16]。(1)局部用藥 ①雙胍類藥物 目前臨床上應(yīng)用的雙胍類藥物有0.02%～0.04%氯己定(商品名:洗必泰)和0.02%～0.04%聚六亞甲基雙胍(polyhexamethylenebiguanide,PHMB),可殺滅阿米巴滋養(yǎng)體和包囊,為AK臨床治療的首選用藥。然而,部分患者局部頻點(diǎn)雙胍類藥物后可出現(xiàn)眼壓升高、角膜內(nèi)皮損傷、繼發(fā)性白內(nèi)障和虹膜萎縮等藥物毒性改變,用藥過程中要密切監(jiān)測(cè)眼壓,并根據(jù)病情和IVCM檢查顯示的蟲體量變化及蟲體在角膜內(nèi)的深度及時(shí)調(diào)整藥物劑量。②芳香二脒類藥物 目前臨床上采用的商品藥物有0.1%羥乙磺酸丙氧苯脒(propamidine isethionate)滴眼液和眼膏(商品名:Brolene),常與雙胍類藥物聯(lián)合使用,以防止耐藥性的產(chǎn)生[28]。目前國內(nèi)尚無市售的此類藥品。③其他藥物 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,臨床中也有使用氨基糖苷類抗生素,如0.5%新霉素滴眼液,或咪唑類藥物,如1%伏立康唑滴眼液等治療AK,多采用聯(lián)合用藥[29]。(2)全身用藥 在局部藥物治療的基礎(chǔ)上,早期和進(jìn)展期AK患者可口服特比奈芬250 mg,每日1次,連續(xù)1～2周,或口服伊曲康唑100 mg,每日1次,連續(xù)1～2周[3]。

9.3 AK的治療方案

(1)早期 AK早期以局部抗棘阿米巴藥物治療為主。①抗棘阿米巴藥物療法 0.02%氯己定或0.02%PHMB滴眼液(每2 h點(diǎn)眼1次)聯(lián)合Brolene滴眼液6次/日點(diǎn)眼,連續(xù)3 d晝夜給藥,之后0.02%氯己定或0.02%PHMB滴眼液改為白天1次/2 h,晚上給予抗生素眼膏治療。治療后1周根據(jù)病情控制情況,0.02%氯己定或0.02%PHMB滴眼液改為1次/3～4 h,Brolene滴眼液改為4次/日,持續(xù)2～4周后根據(jù)病情和IVCM結(jié)果逐漸減量,同時(shí)注意藥物的毒性作用。②病灶表層清創(chuàng)治療 對(duì)于早期AK的IVCM檢查提示病灶表層有多量阿米巴滋養(yǎng)體或包囊時(shí),可以用刮匙刮除病灶表層組織,并根據(jù)病情重復(fù)進(jìn)行,有利于表層病原清除,促進(jìn)藥物的滲透,以更好地發(fā)揮治療作用。(2)進(jìn)展期 藥物治療過程中如果角膜潰瘍面積繼續(xù)擴(kuò)大,或IVCM檢查顯示角膜基質(zhì)內(nèi)棘阿米巴數(shù)量無明顯減少,或棘阿米巴蟲體深度超過角膜250 μm,或伴有前房積膿者,可在藥物治療的基礎(chǔ)上盡快進(jìn)行手術(shù)治療[30],術(shù)后仍需要局部使用抗棘阿米巴藥物治療1～3個(gè)月。(3)晚期 對(duì)于藥物難以控制的AK患者應(yīng)盡快行治療性角膜移植手術(shù);角膜瘢痕形成影響視功能者,應(yīng)擇期行角膜移植術(shù),改善患者視力[3]。

9.4 AK的手術(shù)方式及注意事項(xiàng)

AK的手術(shù)方法包括角膜清創(chuàng)術(shù)和角膜移植術(shù),用于不同病程階段的患者。(1)角膜清創(chuàng)術(shù) 適用于早期且IVCM檢查顯示角膜上皮層內(nèi)棘阿米巴滋養(yǎng)體或包囊較多的患者,可考慮刮除病灶區(qū)角膜上皮,清除部分病原,增加藥物滲透性。(2)角膜移植術(shù) 適用于嚴(yán)重AK或其他治療效果欠佳者。①深板層角膜移植術(shù) 首選深板層角膜移植術(shù),術(shù)中病灶剝離盡量達(dá)角膜后彈力膜,根據(jù)發(fā)病時(shí)期和病變程度,手術(shù)切除范圍應(yīng)超過病變區(qū)域0.5～1.0 mm。②穿透角膜移植術(shù) 對(duì)于角膜穿孔、術(shù)前評(píng)估角膜內(nèi)皮失代償和病變已經(jīng)累及全層的AK患者應(yīng)行穿透角膜移植手術(shù)。感染范圍已達(dá)角膜緣外區(qū)域或達(dá)鞏膜者以及術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素者,通常手術(shù)效果不佳,復(fù)發(fā)率高,術(shù)后并發(fā)癥多[31]。

本《共識(shí)》專家組推薦的AK治療路徑見圖5。

圖5 本共識(shí)推薦的AK治療路徑圖 AK:棘阿米巴角膜炎;IVCM:活體激光掃描共聚焦顯微鏡

形成共識(shí)意見的專家組成員：

執(zhí)筆專家

洪 晶 北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科

孫旭光 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京市眼科研究所

鄧世靖 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心

黎 黎 西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科

張 琛 天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院

張 陽 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所

參與共識(shí)制定的眼感染學(xué)組專家(按姓氏拼音排序,不分先后)

陳 蔚 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院

程 燕 西安市第一醫(yī)院(西北大學(xué)附屬第一醫(yī)院)眼科

劉 華 錦州醫(yī)科大學(xué)眼科中心

劉艷秋 鞍山市中心醫(yī)院眼科分院立山院區(qū)

苗 恒 北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科

潘英姿 北京大學(xué)第一醫(yī)院眼科

彭榮梅 北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科

亓?xí)粤?山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬眼科研究所 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院

渠繼芳 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心眼科

孫 松 江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院眼科

孫聲桃 河南省人民醫(yī)院 河南省立眼科醫(yī)院

孫昱昭 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科

王常觀 北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科

王曉瑛 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科

吳 元 北京大學(xué)第一醫(yī)院眼科

謝華桃 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科

謝培英 北京遠(yuǎn)程視覺眼科門診

謝松梅 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

許海濤 吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科

余 曼 四川省人民醫(yī)院眼科

張美芬 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科

張曉峰 蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院(蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心)眼科

鄭鵬飛 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心

周奇志 重慶眼視光眼科醫(yī)院

參與共識(shí)制定的角膜病專家(按姓氏拼音排序,不分先后)

龔 嵐 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科

李 穎 西安市第四醫(yī)院眼科

晏曉明 北京大學(xué)第一醫(yī)院眼科

利益沖突專家組成員均聲明無任何利益沖突

聲明本文為我國從事眼表感染性疾病研究的專家成員依據(jù)國內(nèi)外重要文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)撰寫的AK診療規(guī)范推薦意見,由于AK仍屬于少見疾病,因此目前全球的相關(guān)研究多限于觀察性研究和實(shí)驗(yàn)室研究證據(jù),但由于AK對(duì)患者的危害極大,因此制定相應(yīng)的臨床診療規(guī)范意見非常必要,可供臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中參考。本共識(shí)所提供的專家建議并非強(qiáng)制性意見,與本共識(shí)不一致的做法并不意味著錯(cuò)誤或不當(dāng),應(yīng)注意治療結(jié)局。臨床實(shí)踐中仍存在很多問題需要探索,相關(guān)臨床研究的開展將提供進(jìn)一步的有用證據(jù),未來仍有對(duì)本共識(shí)定期修訂和更新的空間,為患者帶來更多臨床獲益