張選俊 綜述 洪晶 審校

北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科 眼部神經(jīng)損傷的重建保護(hù)與康復(fù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100191

角膜內(nèi)皮由一層厚約5 μm的不可再生六角形扁平細(xì)胞構(gòu)成,通過(guò)細(xì)胞間緊密連接及主動(dòng)泵功能維持角膜的透明性。免疫反應(yīng)、病毒感染以及遺傳因素可造成內(nèi)皮的特殊炎癥。巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)是一種皰疹病毒科的雙鏈DNA病毒,可在免疫功能正常的個(gè)體,尤其是亞洲人群中感染眼前節(jié)[1-2],感染角膜內(nèi)皮時(shí)可引起角膜水腫、角膜后沉積物(keratic precipitates,KP)、輕度前房炎癥和眼壓升高[3]。自Koizumi等[4]于2006年首次在1例角膜內(nèi)皮炎患者的房水中檢測(cè)到CMV的DNA以來(lái),隨著對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)逐步加深,人們發(fā)現(xiàn)CMV是導(dǎo)致角膜內(nèi)皮炎主要的病原體之一[5-6]。早期診斷和及時(shí)正確的治療對(duì)CMV角膜內(nèi)皮炎患者至關(guān)重要,但內(nèi)皮功能不可逆性喪失,角膜透明性無(wú)法恢復(fù)時(shí),需要行角膜移植術(shù)以恢復(fù)視力[7]。角膜移植術(shù)后失敗的主要原因是病毒感染的復(fù)發(fā)和免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生,確定有效可行的術(shù)后治療方案將使這些患者獲益。許多研究者已對(duì)不同的治療方案進(jìn)行了報(bào)道,本文將重點(diǎn)從抗病毒及抗排斥治療2個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 抗病毒治療

抗病毒藥物可治療角膜移植術(shù)后發(fā)生的CMV角膜內(nèi)皮炎,也可預(yù)防CMV角膜內(nèi)皮炎的復(fù)發(fā),但在進(jìn)行角膜移植的病例中,盡管使用了抗病毒藥物,復(fù)發(fā)依然常見[8]。因此,確定有效的角膜移植術(shù)后抗病毒用藥方案(包括藥物種類、給藥途徑、用藥頻率及周期)具有重要意義。CMV角膜內(nèi)皮炎患者角膜移植術(shù)后抗病毒用藥方案相關(guān)文獻(xiàn)見表1。

表1 CMV角膜內(nèi)皮炎患者角膜移植術(shù)后抗病毒用藥方案相關(guān)文獻(xiàn)研究研究類型眼數(shù)/例數(shù)術(shù)式用藥方案隨訪時(shí)間Anshu等[9]回顧性病例系列研究4/4DSAEK3例口服VGC1例口服VGC+0.5%VGC凝膠點(diǎn)眼4-12個(gè)月Su等[10]回顧性病例系列研究7/7PKP2%GCV滴眼液點(diǎn)眼14-18個(gè)月Tan等[11]回顧性病例系列研究4/4DMEK口服VGC+0.15%GCV凝膠點(diǎn)眼29-57周Basilious等[12]病例報(bào)告2/2DSAEK口服VGC+0.15%GCV凝膠點(diǎn)眼21/29個(gè)月Shimazaki等[13]病例報(bào)告1/1PKP靜脈注射GCV+0.5%GCV滴眼液點(diǎn)眼20個(gè)月Fernndez López等[14]回顧性病例系列研究4/4DSAEK口服VGC+0.15%GCV凝膠點(diǎn)眼>2年Dockery等[15]評(píng)論1/1DMEK口服VGC+0.15%GCV凝膠點(diǎn)眼1年Chew等[16]病例報(bào)告2/1DSAEK口服VGC+0.15%GCV凝膠點(diǎn)眼9年Kitazawa等[17]前瞻性非比較病例系列研究6/6DSAEK0.5%GCV滴眼液點(diǎn)眼3年 注:CMV:巨細(xì)胞病毒;DSAEK:后彈力膜剝離自動(dòng)角膜內(nèi)皮移植術(shù);PKP:穿透角膜移植術(shù);DMEK:后彈力膜內(nèi)皮角膜移植術(shù);VGC:纈更昔洛韋;GCV:更昔洛韋

1.1 角膜移植術(shù)后CMV角膜內(nèi)皮炎的治療

各種類型角膜移植術(shù)后出現(xiàn)原因不明的角膜內(nèi)皮失代償或早期移植失敗,均不排除有CMV感染的可能,其可以和免疫排斥反應(yīng)表現(xiàn)相似[18-19],建議對(duì)可疑病例進(jìn)行房水PCR檢測(cè),以便及時(shí)診斷并開始適當(dāng)?shù)目共《局委?。用于CMV角膜內(nèi)皮炎治療的抗病毒藥物主要包括口服纈更昔洛韋、靜脈注射更昔洛韋、0.15%更昔洛韋眼用凝膠以及各種濃度的更昔洛韋滴眼液。對(duì)于耐藥的患者,還可選用二線抗病毒藥物膦甲酸鈉和西多福韋。

Anshu等[9]報(bào)道了4例后彈力膜剝離自動(dòng)角膜內(nèi)皮移植術(shù)(Descemet stripping automated endothelial keratoplasty,DSAEK)后診斷為活動(dòng)性CMV角膜內(nèi)皮炎的患者,其中3例口服纈更昔洛韋(900 mg每天2次,持續(xù)6周,然后900 mg每天1次,持續(xù)6周)治療,另1例加用0.5%纈更昔洛韋凝膠(每天4次),最終所有患者炎癥均消退。Su等[10]回顧性分析了7例穿透角膜移植術(shù)(penetrating keratoplasty,PKP)后診斷為CMV角膜內(nèi)皮炎的患者,使用2%更昔洛韋滴眼液(誘導(dǎo)期每2～3 h 1次,維持期每4 h 1次)治療,成功減輕了前房和移植物的炎癥,房水中也檢測(cè)不出CMV的DNA。Tan等[11]報(bào)道了4例后彈力膜內(nèi)皮角膜移植術(shù)(Descemet membrane endothelial keratoplasty,DMEK)后5～15周發(fā)生CMV角膜內(nèi)皮炎的病例,其中2例最初被誤診為免疫排斥反應(yīng),使用糖皮質(zhì)激素治療后病情惡化,確診后以0.15%更昔洛韋凝膠(每天5次,持續(xù)6個(gè)月,然后減至每天3次)及口服纈更昔洛韋(900 mg每天2次,持續(xù)3個(gè)月,然后450 mg每天2次)治療,其中3例表現(xiàn)為臨床緩解,1例治療無(wú)效,無(wú)效的1例之后局部使用更昔洛韋3個(gè)月后緩解。Basilious等[12]報(bào)道2例DSAEK術(shù)后出現(xiàn)CMV角膜內(nèi)皮炎的患者首先進(jìn)行口服纈更昔洛韋治療,6周后無(wú)臨床反應(yīng),隨后加用0.15%更昔洛韋眼用凝膠,炎癥消退。

1.2 角膜移植術(shù)后CMV角膜內(nèi)皮炎復(fù)發(fā)的預(yù)防

盡管移植前要求炎癥已得到控制且房水PCR檢測(cè)為陰性,但角膜移植并不能根除CMV,術(shù)后仍需應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防感染的復(fù)發(fā)。但具體采用何種抗病毒用藥方案尚無(wú)共識(shí)。

大多數(shù)研究采用全身聯(lián)合局部使用抗病毒藥物的方案進(jìn)行預(yù)防。Shimazaki等[13]對(duì)1例接受PKP的CMV角膜內(nèi)皮炎患者采用靜脈注射更昔洛韋(每天10 mg,連續(xù)7 d),然后使用0.5%更昔洛韋滴眼液(每天6次,最終減至每天2次)的方案,隨訪20個(gè)月后移植物保持透明,房水PCR檢測(cè)CMV結(jié)果為陰性。Fernndez López等[14]觀察了4例診斷為CMV角膜內(nèi)皮炎的患者,由于多次發(fā)生移植失敗后再次手術(shù),這些患者共接受了12次DSAEK手術(shù),其中5次術(shù)后無(wú)任何抗病毒治療,平均8個(gè)月后均失敗;另外7次手術(shù)后給予口服纈更昔洛韋(900 mg每天2次,持續(xù)6周,然后900 mg每天1次,至少持續(xù)6周)治療,部分患者在12周后繼續(xù)接受0.15%更昔洛韋凝膠進(jìn)行預(yù)防,最終有2次移植在18個(gè)月和37個(gè)月后失敗,1次原發(fā)性移植失敗,4次移植物長(zhǎng)期存活。Dockery等[15]報(bào)道了1例接受DMEK手術(shù)的CMV角膜內(nèi)皮炎患者,采用口服纈更昔洛韋(900 mg每天2次,持續(xù)2個(gè)月)聯(lián)合0.15%更昔洛韋凝膠(每天5次,6個(gè)月內(nèi)逐漸減少)的方案,隨訪12個(gè)月后移植物仍穩(wěn)定。而Chew等[16]采用類似的口服纈更昔洛韋加0.15%更昔洛韋眼用凝膠的方案,對(duì)1例因雙眼CMV角膜內(nèi)皮炎導(dǎo)致內(nèi)皮失代償接受DSAEK手術(shù)的患者進(jìn)行預(yù)防,術(shù)后2個(gè)月右眼即復(fù)發(fā),繼續(xù)口服纈更昔洛韋4個(gè)月后房水PCR轉(zhuǎn)陰,然后改為長(zhǎng)期局部使用更昔洛韋預(yù)防,3年后右眼再次復(fù)發(fā),6年后左眼復(fù)發(fā)。

也有研究者僅使用局部抗病毒藥物預(yù)防復(fù)發(fā)取得不錯(cuò)的效果的報(bào)道。Kitazawa等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、非比較性病例系列研究,對(duì)6例接受DSAEK術(shù)的CMV角膜內(nèi)皮炎患者持續(xù)使用0.5%更昔洛韋滴眼液(每天4～6次)進(jìn)行預(yù)防,隨訪40個(gè)月未發(fā)現(xiàn)CMV角膜內(nèi)皮炎的復(fù)發(fā),且未觀察到與長(zhǎng)期局部使用更昔洛韋相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.3 抗病毒用藥方案分析

總體來(lái)說(shuō),角膜移植術(shù)后出現(xiàn)不明原因的內(nèi)皮失代償時(shí)要重視CMV角膜內(nèi)皮炎的診斷和治療,CMV角膜內(nèi)皮炎患者接受角膜移植后應(yīng)該長(zhǎng)期使用抗病毒藥物預(yù)防復(fù)發(fā)。在藥物的選擇上,纈更昔洛韋是更昔洛韋的前藥,其口服生物利用度明顯高于更昔洛韋[20],是目前抗CMV治療的主流,但其具有多種不良反應(yīng),包括全血細(xì)胞減少、骨髓抑制、腎毒性等。而局部使用更昔洛韋制劑可以降低這些風(fēng)險(xiǎn),最常使用的是0.15%更昔洛韋凝膠,并且已有研究證明其可以很好地穿透角膜進(jìn)入前房,發(fā)揮抗病毒作用[21]。另外,更昔洛韋滴眼液在已有研究中也取得了較好的療效[10,17],但藥物可及性是一大問(wèn)題,Okumura等[22]用生理鹽水將靜脈注射用更昔洛韋稀釋得到不同濃度(0.5%和1.0%)的更昔洛韋滴眼液,并對(duì)其穩(wěn)定性、安全性及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià),認(rèn)為藥物在6周內(nèi)能保持穩(wěn)定,家兔實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)眼表毒性,且其能穿透角膜發(fā)揮作用。

現(xiàn)有的研究只包括病例報(bào)告和病例系列報(bào)告,樣本量小,證據(jù)等級(jí)低,由于更傾向于發(fā)表積極的結(jié)果,可能存在著較大的發(fā)表偏倚。另外,從Chew等[16]的研究結(jié)果可以看出,盡管持續(xù)用藥,但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),復(fù)發(fā)仍可能出現(xiàn),這意味著需要對(duì)病例進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。CMV角膜內(nèi)皮炎患者角膜移植術(shù)后的抗病毒治療目前缺乏共識(shí)性指導(dǎo),未來(lái)需要進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步尋找最佳的治療和預(yù)防方案,也有必要驗(yàn)證局部使用更昔洛韋是否足以治療或預(yù)防CMV角膜內(nèi)皮炎的復(fù)發(fā)。

2 抗排斥治療

排斥反應(yīng)是異體組織或器官移植到有免疫活性的受體時(shí)必須考慮的并發(fā)癥,通常使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑類藥物預(yù)防。但全身或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,尤其是聯(lián)合免疫抑制劑,又可能使病毒在眼部更容易激活,導(dǎo)致復(fù)發(fā)性感染并增加移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此CMV角膜內(nèi)皮炎患者角膜移植術(shù)后的抗排斥治療是一個(gè)難點(diǎn),需權(quán)衡感染復(fù)發(fā)和排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 角膜移植手術(shù)方式的選擇及特點(diǎn)分析

CMV感染引起角膜內(nèi)皮失代償時(shí),根據(jù)病情和醫(yī)療情況可選擇PKP或角膜內(nèi)皮移植術(shù),后者主要包括DSAEK和DMEK 2種。近年來(lái),角膜內(nèi)皮移植術(shù)在全球發(fā)展迅速,已成為治療角膜內(nèi)皮功能失代償?shù)闹饕中g(shù)方式[23]。

角膜本身不含血管,處于“免疫赦免”地位,相比于其他組織器官移植,角膜移植排斥反應(yīng)發(fā)生率較低。而CMV角膜內(nèi)皮炎患者常采用角膜內(nèi)皮移植術(shù),更加減少了異體組織的暴露,排斥反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)一步降低,其中DMEK僅更換角膜內(nèi)皮層和后彈力層,免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率最低[24]。在1個(gè)新加坡團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的不同角膜移植術(shù)的比較研究中,納入Fuchs角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良或大皰性角膜病變949眼,結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受PKP眼的排斥反應(yīng)發(fā)生率為14.1%,接受DSAEK和DMEK的排斥反應(yīng)發(fā)生率僅分別為5.0%和1.7%[25]。Hos等[26]回顧性總結(jié)1 000例行DMEK患者的免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率,術(shù)后1年為0.9%,術(shù)后2年及4年均為2.3%。由于使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑可能增加感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且不良反應(yīng)較多,更低的排斥反應(yīng)發(fā)生率提示我們應(yīng)更加關(guān)注抗排斥反應(yīng)治療的合理性。

2.2 角膜移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素的使用

糖皮質(zhì)激素是角膜移植術(shù)后常用的藥物,可以非特異性地抑制免疫功能,防治免疫排斥反應(yīng)。此外,其還可以減輕炎癥反應(yīng)時(shí)的組織水腫、纖維沉積,抑制毛細(xì)血管增生、膠原沉積及瘢痕形成,對(duì)維持角膜透明具有積極意義。

盡管具體方案存在差異,局部使用糖皮質(zhì)激素仍是預(yù)防免疫排斥反應(yīng)的主要手段。我國(guó)角膜移植手術(shù)用藥專家共識(shí)指出,糖皮質(zhì)激素是防治角膜移植手術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的一線用藥,建議在高危角膜移植手術(shù)(包括CMV角膜內(nèi)皮炎患者)的管理中使用最高耐受劑量的糖皮質(zhì)激素,減量的速度應(yīng)低于常規(guī)角膜移植手術(shù)患者,用藥時(shí)間要更長(zhǎng)[27]。Azevedo Magalhaes等[28]針對(duì)不同類型的角膜移植手術(shù)術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療進(jìn)行了綜述,提出了針對(duì)不同術(shù)式及危險(xiǎn)因素患者的術(shù)后排斥反應(yīng)預(yù)防及治療方案,推薦除對(duì)接受PKP的高風(fēng)險(xiǎn)患者給予1%潑尼松龍加0.03%他克莫司的長(zhǎng)期預(yù)防外,其他情況均采用不同方案的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防或治療。

2.3 角膜移植術(shù)后免疫抑制劑的使用

目前臨床常用的免疫抑制劑為環(huán)孢素滴眼液和他克莫司滴眼液,兩者均屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-2等細(xì)胞因子來(lái)抑制免疫細(xì)胞的活化。對(duì)于接受角膜移植的CMV角膜內(nèi)皮炎患者,國(guó)內(nèi)外在術(shù)后治療方案上存在差異。國(guó)外推薦對(duì)接受內(nèi)皮移植的患者僅給予局部糖皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生[28],而國(guó)內(nèi)角膜移植術(shù)后常規(guī)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生。

CMV的一大特性是潛伏感染,在一定條件下病毒再激活形成復(fù)發(fā)感染,細(xì)胞免疫在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[29]。長(zhǎng)期使用免疫抑制劑就有可能導(dǎo)致眼前節(jié)CMV的感染或潛伏性CMV的局部再激活,近年來(lái)已有多篇相關(guān)的病例報(bào)道。Yokogawa等[2]報(bào)道了3例慢性眼表炎性疾病(2例為Mooren潰瘍,1例為特發(fā)性鞏膜炎)患者,在長(zhǎng)期使用局部他克莫司及糖皮質(zhì)激素治療期間發(fā)生了CMV角膜內(nèi)皮炎。Sonezaki等[30]報(bào)道了1例Mooren潰瘍患者,在長(zhǎng)期類固醇及免疫抑制劑治療過(guò)程中出現(xiàn)活動(dòng)性CMV角膜內(nèi)皮炎。Siak等[31]報(bào)道了1例干眼患者,在使用0.05%環(huán)孢素A眼用乳劑治療過(guò)程中出現(xiàn)了CMV性前葡萄膜炎。Ueda等[32]報(bào)道了1例Mooren潰瘍患者,局部使用倍他米松、他克莫司及全身使用環(huán)孢素5個(gè)月后,出現(xiàn)了CMV角膜內(nèi)皮炎,并最終因?yàn)榇蟀捫越悄げ∽冞M(jìn)行了角膜內(nèi)皮移植。Tsubota等[33]報(bào)道了2例局部使用他克莫司治療眼表炎性疾病后出現(xiàn)嚴(yán)重CMV角膜內(nèi)皮炎和前葡萄膜炎的患者。Büyüktepe等[34]報(bào)道了1例因角膜瘢痕行PKP的患者,由于先前的移植排斥病史,在術(shù)后使用了局部類固醇及全身環(huán)孢素治療,術(shù)后第4年出現(xiàn)局部角膜水腫、硬幣樣KP和眼壓升高,最后確診為CMV角膜內(nèi)皮炎。

目前尚無(wú)研究比較CMV角膜內(nèi)皮炎患者角膜移植術(shù)后免疫抑制劑使用與否的療效差異,在相似的領(lǐng)域,有3項(xiàng)研究對(duì)接受PKP的單純皰疹病毒角膜炎患者進(jìn)行觀察,報(bào)道了免疫抑制劑對(duì)排斥反應(yīng)發(fā)生率及病毒感染復(fù)發(fā)率的影響。Mayer等[35]進(jìn)行的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)認(rèn)為聯(lián)合使用阿昔洛韋和嗎替麥考酚酯可使移植物獲益;Maier等[36]對(duì)84例患者進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示角膜移植術(shù)后使用局部糖皮質(zhì)激素、口服阿昔洛韋、口服環(huán)孢素A或嗎替麥考酚酯治療后2年27.1%出現(xiàn)移植排斥,31.8%出現(xiàn)病毒復(fù)發(fā);Lee等[37]的回顧性比較研究認(rèn)為口服環(huán)孢素A將增加皰疹性角膜炎的發(fā)生率。

3 小結(jié)與展望

CMV角膜內(nèi)皮炎患者接受角膜移植后的最主要并發(fā)癥是病毒感染的復(fù)發(fā)和免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生?？共《舅幬锛翱古懦馑幬锏暮侠響?yīng)用是治療的關(guān)鍵。首先,CMV角膜內(nèi)皮炎患者接受角膜移植后應(yīng)該長(zhǎng)期使用抗病毒藥物預(yù)防復(fù)發(fā),出現(xiàn)不明原因的內(nèi)皮失代償時(shí)要重視CMV角膜內(nèi)皮炎的診斷和治療?？诜i更昔洛韋是常用的治療方法,但具有多種不良反應(yīng),局部應(yīng)用的更昔洛韋制劑可以降低這些風(fēng)險(xiǎn),并且在一些研究中發(fā)現(xiàn)具有較好的療效。其次,角膜移植術(shù)后的抗排斥治療對(duì)預(yù)防免疫排斥反應(yīng)是必需的,但存在增加病毒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。CMV角膜內(nèi)皮炎患者常采用角膜內(nèi)皮移植術(shù),更低的排斥反應(yīng)發(fā)生率提示我們應(yīng)該更加關(guān)注抗排斥治療的合理性。除預(yù)防排斥反應(yīng)外,糖皮質(zhì)激素對(duì)于控制炎癥及維持角膜透明性具有積極意義,是目前的一線用藥。而國(guó)外對(duì)于內(nèi)皮移植的患者并不推薦使用免疫抑制劑,且已有多項(xiàng)有關(guān)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑增加CMV感染或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道,這意味著或許應(yīng)該減少使用甚至不用免疫抑制劑。最后,目前的研究主要為病例報(bào)告和病例系列研究,證據(jù)等級(jí)偏低。未來(lái)需要進(jìn)行前瞻性的研究驗(yàn)證局部使用更昔洛韋是否足以治療或預(yù)防CMV角膜內(nèi)皮炎的復(fù)發(fā),探討免疫抑制劑使用的合理性,最終確定最佳的移植術(shù)后治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突