王蒙蒙，張怡天，曹明慧，王妍姍，高艷蓉，2

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.咸陽市分子影像與藥物合成重點實驗室，陜西 咸陽 712046）

酞嗪是一類重要的含氮芳香雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)相當(dāng)于萘環(huán)2,3 位的碳原子被氮原子替換而得到的化合物[1]。酞嗪類化合物具有廣泛的生物活性，如抗菌抗氧化[2]、抗炎[3]、抗腫瘤[4]、抗高血壓等[5]。目前，已經(jīng)有部分的酞嗪類藥物分子上市或處于臨床研究階段，如奧拉帕尼（Olaparib）是一種選擇性的PARP1/2 抑制劑，用于治療基因缺陷相關(guān)的晚期卵巢癌（BRCA）[6]；布屈嗪（Budralazine）、托屈嗪（Todralazine）及雙肼屈嗪（Dihydralazine）等均為治療高血壓的藥物[7-9]。作為酞嗪衍生物中具有代表性的一類，1,4-二取代酞嗪衍生物在藥物化學(xué)領(lǐng)域同樣具有重要的用途，并表現(xiàn)出廣泛的藥理活性，例如，1,4-二取代酞嗪衍生物瓦他拉尼（Vatalanib，PTK787）是一種選擇性VEGFR-2 抑制劑，主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療，是1,4-二取代酞嗪衍生物中抗腫瘤藥物的優(yōu)秀代表之一[10]（圖1）。另外，以Vatalanib 作為先導(dǎo)化合物設(shè)計合成得到的1,4-二取代酞嗪衍生物IM-023911 作為VEGFR-2 的有效抑制劑，其IC50達(dá)到190nM[11]（圖1）。

圖1 具有代表性的1,4-二取代酞嗪活性分子Fig.1 Representative 1,4-disubstituted phthalazines

正是基于1,4-二取代酞嗪衍生物在藥物研發(fā)等領(lǐng)域中的重要用途，因此，近年來，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的1,4-二取代酞嗪化合物以及開發(fā)新的高效的合成方法已經(jīng)成為藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點課題。通過文獻(xiàn)調(diào)研，我們根據(jù)1,4-二取代酞嗪衍生物的取代基部位結(jié)構(gòu)的差異，將其分為1,4-二氯酞嗪、1-氯-4-氨基酞嗪衍生物、1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物、1-芳基-4-氨基酞嗪衍生物及1-芳基-4-烷基或芳基酞嗪衍生物（圖2）。然后綜述其合成研究進(jìn)展，期望為1,4-二 取代酞嗪類化合物的合成開發(fā)提供參考。

圖2 1,4-二取代酞嗪衍生物的結(jié)構(gòu)及分類Fig.2 Structure and classification of 1,4-disubstituted phthalazine derivatives

圖3 1,4-二氯酞嗪（3）的合成路線Fig.3 Synthetic route of 1,4-dichlorophthalazine（3）

1 1,4-二取代酞嗪衍生物的合成

1.1 1,4-二氯酞嗪的合成

1,4-二氯酞嗪（3）是一種最簡單的1,4-二取代酞嗪，其結(jié)構(gòu)上的兩個氯原子可以被其他基團(tuán)取代。因此，1,4-二氯酞嗪是許多1,4-二取代酞嗪衍生物的關(guān)鍵中間體。王盟盟等[12]報道了1,4-二氯酞嗪的制備方法，該合成路線是以鄰苯二甲酸酐（1）為原料，在HOAc 的作用下與水合肼反應(yīng)生成2,3-二氫酞嗪1,4-二酮（2），再進(jìn)一步與氯代試劑POCl3反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物（3），兩步反應(yīng)總收率為85.0%，該合成方法操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 1-氯-4-氨基酞嗪衍生物的合成

1,4-二氯酞嗪（3）作為一種重要的1,4-二取代酞嗪衍生物的關(guān)鍵中間體，可以和不同的親核試劑發(fā)生芳基親核取代（SNAr）反應(yīng)制備1-氯-4-氨基酞嗪衍生物。王超杰等[13]報道以鄰苯二甲酸酐與水合肼為原料，先發(fā)生環(huán)合，再經(jīng)氯代，得到關(guān)鍵中間體1,4-二氯酞嗪（3），然后再與水合肼發(fā)生SNAr 反應(yīng)，實現(xiàn)1,4-二氯酞嗪（3）的單取代，得到1-氯-4-肼酞嗪（4）（圖4）。龐園園等[14]報道以1,4-二氯酞嗪（3）為原料、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和水為混合溶劑，在K2CO3堿性條件下，1,4-二氯酞嗪（3）發(fā)生單取代得到4-氯-N,N-二甲基酞嗪-1-胺（5），在該反應(yīng)過程中，DMF 不僅作為溶劑，同時在堿性加熱情況下發(fā)生分解，得到二甲氨，然后二甲氨作為親核試劑與1,4-二氯酞嗪（3）發(fā)生單SNAr 反應(yīng)（圖4）。

圖4 1-氯-4-氨基酞嗪衍生物（4）和（5）的合成路線Fig.4 Synthetic route of 1-chloro-4-amino phthalazine derivatives（4）and（5）

1.3 1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物合成

自從1,4-二取代酞嗪衍生物瓦他拉尼（Vatalanib，圖1）被發(fā)現(xiàn)是一種具有優(yōu)異選擇性的VEGFR-2 抑制劑后，以Vatalanib 作為先導(dǎo)化合物的研究引起了廣泛關(guān)注。

Eldehna 等[15]報道合成了兩個系列具有VEGFR-2 抑制活性的1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（12）和（13），該合成過程同樣以鄰苯二甲酸酐（1）為原料，首先，與2-（4-甲氧基苯基）乙酸（6）發(fā)生縮合反應(yīng)得到中間體3-（4-甲氧基苯亞甲基）異苯并呋喃-1（3H）-酮（7），隨后，中間體（7）與肼反應(yīng)得到酞嗪酮衍生物（8），然后，在POCl3作用下發(fā)生氯代得到關(guān)鍵中間體1-氯-4-（4-甲氧基苯基）酞嗪（9），然后，中間體（9）分別與取代苯胺化合物（10）及脲衍生物（11）發(fā)生取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物（12）和（13）。該合成過程雖然實現(xiàn)了兩個系列1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物的合成，但反應(yīng)第一步縮合過程反應(yīng)溫度高（200℃），具有一定的危險性（圖5）。

圖5 1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（12）、（13）的合成路線Fig.5 Synthetic route of 1-alkyl-4-amino phthalazine derivatives（12）and（13）

為了開發(fā)高效、高選擇性的抗腫瘤活性分子，Zhang 等[16，17]設(shè)計并合成了一系列新型的1,4-二取代酞嗪衍生物（21）～（24）。隨后對所合成的化合物進(jìn)行體外抗A549、HT-29 和MDA-MB-231 腫瘤細(xì)胞活性篩選，發(fā)現(xiàn)該系列化合物具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。該合成過程首先以鄰苯二甲酸酐（1）為原料，經(jīng)NaBH4還原得到異苯并呋喃-1（3H）-酮（14），然后，在堿性條件下，與芳香醛（苯甲醛、4-吡啶甲醛）縮合得到中間體（15）、（16），隨后，再與水合肼反應(yīng)得到酞嗪酮中間體（17）、（18），然后，與POCl3發(fā)生氯代反應(yīng)，得到1-氯-4-烷基酞嗪衍生物（19）、（20），再與哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)得到1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（21）、（22），最后與氯乙酰基芳胺反應(yīng)得到1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（23、24）（圖6）。該過程經(jīng)歷6 步反應(yīng)得到Vatalanib 類似物，該反應(yīng)中異苯并呋喃-1（3H）-酮（14）與芳香醛縮合產(chǎn)物收率較高，具有一定的應(yīng)用價值。

圖6 1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（21）～（24）的合成路線Fig.6 Synthetic route of 1-alkyl-4-amino phthalazine derivatives（21）～（24）

Zhai 等[18，19]合成了3 個系列1-烷基-4-氨基酞 嗪衍生物（31）～（33）（圖7），并用于抗腫瘤活性測試。

圖7 1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（31）～（33）的合成路線Fig.7 Synthetic route of 1-alkyl-4-amino phthalazine derivatives（31）～（33）

該合成過程以鄰苯二甲酸酐（1）為原料，與丙二酸反應(yīng)得到鄰羧基苯乙酮（25），然后在K2CO3條件下與硫酸二甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)，得到2-乙?；郊姿峒柞ィ?6），再與苯基三甲基三溴化銨（PTT）發(fā)生溴代反應(yīng)得到2-（2-溴乙?；┍郊姿峒柞ィ?7），化合物27 再與取代苯硫酚反應(yīng)得到硫醚化合物（28），然后再與水合肼反應(yīng)，得到硫醚取代的酞嗪酮中間體（29），然后發(fā)生氯代得到1-氯-4-烷基酞嗪衍生物（30），再與取代苯胺反應(yīng)得到1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（31），然后再依次經(jīng)歷兩次氧化，分別得到亞砜類1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（32）和砜類1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物（33）。該反應(yīng)過程產(chǎn)物收率高，通過2-（2-溴乙?；┍郊姿峒柞ィ?7）與取代硫醚反應(yīng)引入硫原子，隨后，通過氧化得到亞砜和砜類化合物，該合成路線對于實現(xiàn)1-烷基-4-氨基酞嗪衍生物種類的多樣性具有重要意義。

1.4 1-芳基-4-氨基酞嗪衍生物合成

為了找到更有效和更經(jīng)濟(jì)的抗腫瘤藥物,Xin等[20]合成了一系列1-苯基-4-氨基酞嗪衍生物（38）、（40）、（41）,并評估了其體外抗增殖活性（圖8）。

圖8 1-芳基-4-氨基酞嗪衍生物（40、41）的合成路線Fig.8 Synthetic route of 1-aryl-4-aminophthalazine derivatives（40 and 41）

該合成是以2-苯甲?；郊姿幔?4）為原料，首先和肼反應(yīng)關(guān)環(huán)，得到酞嗪酮衍生物（35），然后和P2S5反應(yīng)，得到硫代酞嗪酮衍生物（36），化合物（36）再與氯乙酰胺化合物（37）反應(yīng)，得到一系列1-芳基-4-硫醚酞嗪衍生物化合物（38）；另一條途徑是酞嗪酮衍生物（35）經(jīng)氯代得到1-氯-4-苯基酞嗪（39），隨后再與哌嗪反應(yīng)得到1-苯基-4-(哌嗪-1-基)酞嗪（40），最后再與芐氯衍生物反應(yīng)得到1-芳基-4-氨基酞嗪衍生物（41），該合成路線得到一系列活性優(yōu)異的1,4-二取代酞嗪衍生物，但缺點在于中間體（36）合成中會用到毒性較強(qiáng)的P2S5，另外，1-芳基-4-硫醚酞嗪衍生物化合物（38）在合成過程中收率較低，主要是因為副產(chǎn)物較多。

El-Ghaffar 等[21]通過常規(guī)方法合成得到1-芳基-4-氯酞嗪中間體（43），該中間體分別與甲醇鈉和取代胺反應(yīng)得到1-芳基-4-甲氧基酞嗪衍生物（44）和1-芳基-4-氨基酞嗪衍生物（45），中間體（45）分別與水楊醛（46）及葡萄糖（47）反應(yīng)得到兩類結(jié)構(gòu)新穎的1-芳基-4-氨基酞嗪衍生物（48）和（49）（圖9）。該合成過程路線簡潔，產(chǎn)物收率高，底物適用范圍廣。

圖9 1-芳基-4-氨基酞嗪衍生物（48）和（49）的合成路線Fig.9 Synthetic route of 1-aryl-4-aminophthalazine derivatives（48）and（49）

1.5 1-芳基-4-烷基或芳基酞嗪衍生物合成

Behalo 等[22]報道合成兩種1-芳基-4-烷基酞嗪衍生物（53）、（55）和兩種1-芳基-4-芳基酞嗪衍生物（54）、（56）（圖10）。

圖10 1-芳基-4-烷基或芳基酞嗪衍生物（53）～（56）的合成路線Fig.10 Synthetic route of 1-aryl-4-alkyl or aryl phthalazine derivatives（53）～（56）

圖11 1-芳基-4-烷基或芳基酞嗪衍生物（62）的合成路線Fig.11 Synthetic route of 1-aryl-4-alkyl or aryl phthalazine derivatives（62）

該合成過程首先以鄰苯二甲酸酐（1）和二苯醚為原料，在1,1,2,2-四氯乙烷（TCE）溶液中發(fā)生Friedel-Crafts ?；磻?yīng)得到2-（4-苯氧基苯甲?；┍郊姿幔?0），隨后，依次經(jīng)歷肼關(guān)環(huán)、氯代得到關(guān)鍵中間體1-氯-4-（4-苯氧基苯基）酞嗪（52）。在強(qiáng)堿性條件下，中間體（52）分別與丙二腈及氰基乙酸乙酯發(fā)生芳基親核取代（SNAr）反應(yīng)得到兩種1-芳基-4-烷基酞嗪衍生物（53）、（55）。（53）和（55）再分別與肼反應(yīng)，發(fā)生關(guān)環(huán)得到兩種含有吡唑取代基的1-芳基-4-芳基酞嗪衍生物（54）、（56）。值得一提的是，該合成路線第一步通過Friedel-Crafts 酰基化反應(yīng)，較容易得到2-（4-苯氧基苯甲?；┍郊姿幔?0），反應(yīng)收率也較高。另外，該反應(yīng)將吡唑雜環(huán)及芳環(huán)結(jié)構(gòu)引入酞嗪結(jié)構(gòu)1,4 位，可以大大增強(qiáng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的共軛程度，增強(qiáng)熒光吸收性能。但反應(yīng)經(jīng)過芳基親核取代SNAr 反應(yīng)制備（53）和（55）的過程中需要加入強(qiáng)堿金屬鈉，操作具有一定的難度和危險性。

為了構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的1-芳基-4-烷基或芳基酞嗪衍生物，廖宗權(quán)等[22]報道了一種新的合成方法，首先，以2-溴苯甲醛（57）為原料，分別與不同的格氏試劑（烷基或芳基格氏試劑）發(fā)生親核加成反應(yīng)得到（58），然后經(jīng)過瓊斯氧化反應(yīng)將仲醇氧化為酮（59），再與芳基乙炔（60）發(fā)生Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)得到2-羰基苯乙炔衍生物（61），最后再與鹽酸肼發(fā)生插入反應(yīng)關(guān)環(huán)得到1-芳基-4-烷基或芳基酞嗪衍生物（62），這一步也是該反應(yīng)關(guān)鍵步驟，作者通過研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)底物適用性廣，產(chǎn)物收率高，是合成1,4-二取代酞嗪衍生物的一條有效方法，但該方法的不足之處在于原料2-羰基苯乙炔衍生物（61）的制備過程中需要使用成本較高的鈀催化劑，且該偶聯(lián)反應(yīng)副產(chǎn)物較多，從而導(dǎo)致收率不高。

2 結(jié)論與展望

1,4-二取代酞嗪衍生物在藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要的用途。因此，對其合成方法開發(fā)研究具有重要的價值及意義。本文根據(jù)結(jié)構(gòu)差異將1,4-二取代酞嗪衍生物分為5 類，并分別綜述其合成研究進(jìn)展，期望對于開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的1,4-二取代酞嗪衍生物提供一定的借鑒作用。目前，雖然已經(jīng)有大量的1,4-二取代酞嗪衍生物被合成并用于活性研究，但只有較少的幾種方法用于合成1,4-二取代酞嗪母核結(jié)構(gòu)，最常見的是通過鄰苯二甲酸酐、2-羰基苯甲酸或異苯并呋喃-1-酮衍生物與肼關(guān)環(huán)得到，但該合成過程通常需要經(jīng)歷多步反應(yīng)，且產(chǎn)物收率較低；另外，也有通過2-羰基苯乙炔與肼發(fā)生插入反應(yīng)來獲得，但該合成方法的不足之處在于原料芳乙炔基化合物制備收率較低，且需要貴金屬催化劑等缺點。因此，開發(fā)簡便高效的合成1,4-二取代酞嗪類衍生物的方法將是該領(lǐng)域的一個重要的研究方向。同時，合成更多1,4-二取代酞嗪類衍生物也將為酞嗪類藥物分子的篩選研究提供重要的化合物基礎(chǔ)。