魏雅楠 黎夢涵 劉杰 王晶桐

摘要：目的 探討高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者氯吡格雷抵抗（CR）的高危因素，為其抗血小板治療策略提供參考依據(jù)。方法 選取2013年1月18日至2019年11月30日在北京大學(xué)人民醫(yī)院老年科就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的高齡（年齡≥80歲）動脈粥樣硬化性心血管病患者223例。收集患者的相關(guān)臨床資料及實驗室檢查，包括臨床疾病情況、用藥情況、體格檢查、全血細(xì)胞分析、生化指標(biāo)、血栓彈力圖。根據(jù)血栓彈力圖檢測結(jié)果計算二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板抑制率，并將患者分為CR組（n=84）和對照組（n=139），分析高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者CR的發(fā)生率及影響因素。結(jié)果 223例患者中，CR發(fā)生率為37.7%，CR組患者血紅蛋白明顯低于對照組（t=3.533，P=0.001），而高血壓患病率（χ2=6.581，P=0.006）、多重用藥比例（χ2=3.332，P=0.048）、體重指數(shù)（BMI）（t=-2.181，P=0.030）、總膽固醇（t=-2.264，P=0.025）、甘油三酯（Z=-2.937，P=0.003）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（t=-2.347，P=0.020）和女性比例（χ2=5.562，P=0.014）均明顯高于對照組。多因素Logistic回歸分析顯示，血紅蛋白（OR=0.962，P<0.001）、BMI（OR=1.154，P=0.003）和LDL-C（OR=1.688，P=0.018）是高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者CR發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論 高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者CR的發(fā)生與血紅蛋白、BMI和LDL-C水平獨(dú)立相關(guān)。

關(guān)鍵詞：氯吡格雷抵抗；血栓彈力圖；高齡

中圖分類號： R541.4? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）01-0038-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15108

Risk Factors of Clopidogrel Resistance in the Elderly Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease

WEI Yanan，LI Menghan，LIU Jie，WANG Jingtong

Department of Geriatrics，Peking University Peoples Hospital，Beijing 100044，China

Corresponding author：WANG Jingtong Tel：010-88326750，E-mail：wangjingtong11@163.com

ABSTRACT：Objective To explore the risk factors of clopidogrel resistance （CR） in the elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease and to provide evidence for the antiplatelet therapy.Methods A total of 223 elderly patients （≥80 years old） with atherosclerotic cardiovascular disease treated in the Department of Geriatrics in the Peking University Peoples Hospital from January 18，2013 to November 30，2019 and meeting the inclusion criteria were enrolled in this study.The clinical data and laboratory test results were collected，including clinical disease，drug use，physical examination，complete blood cell analysis，biochemical indicators，and thromboelastogram （TEG）.The rate of platelet inhibition induced by adenosine diphosphate was calculated according to the TEG.We assigned the patients into a CR group （n=84） and a control group （n=139） to analyze the incidence and influence factors of CR in the elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease.Results The incidence of CR was 37.7% in the elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease.The CR group had lower hemoglobin （t=3.533，P=0.001） and higher hypertension prevalence rate （χ2=6.581，P=0.006），proportion of multiple drugs （χ2=3.332，P=0.048），body mass index （BMI） （t=-2.181，P=0.030），total cholesterol （t=-2.264，P=0.025），triglycerides （Z=-2.937，P=0.003），low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） （t=-2.347，P=0.020），and proportion of women （χ2=5.562，P=0.014） than the control group.The results of multivariate Logistic regression showed that hemoglobin （OR=0.962，P<0.001），BMI （OR=1.154，P=0.003），and LDL-C （OR=1.688，P=0.018） were the factors influencing CR in the elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease.Conclusion Hemoglobin，BMI，and LDL-C may be independent factors associated with the occurrence of CR in the elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease.

Key words：clopidogrel resistance；thromboelastogram；elderly patient

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：38-43

氯吡格雷作為新型噻吩吡啶類抗血小板藥物，在動脈粥樣硬化性心血管病中廣泛應(yīng)用，但4%～30%的患者服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷無法達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用，可能經(jīng)歷再發(fā)缺血性栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險，稱為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）［1-2］。CR機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，其臨床影響因素主要包括：增齡、吸煙、肥胖、糖耐量異常、胰島素抵抗、肝腎功能異常、藥物相互作用、血小板代謝異常、血小板受體基因多態(tài)性以及局部或全身其他血小板活化劑濃度增加等［2-4］。在老年人群中，氯吡格雷作為動脈粥樣硬化性心血管病二級預(yù)防常用的抗血小板藥物，由于CR的存在使得部分高齡患者并未從標(biāo)準(zhǔn)治療方案中獲益，而且目前針對高齡患者CR危險因素的臨床研究鮮有報道。本研究應(yīng)用血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）［5］描記法測定二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板纖維素凝塊強(qiáng)度，評估高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者CR的相關(guān)危險因素，為氯吡格雷在高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者中的安全有效應(yīng)用提供參考依據(jù)。

對象和方法

對象 選取2013年1月18日至2019年11月30日在北京大學(xué)人民醫(yī)院老年科就診的高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥80歲，且為動脈粥樣硬化性心血管病患者（包括冠心病、外周動脈血管性疾病、缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作）；（2）連續(xù)規(guī)律口服氯吡格雷75 mg/d，治療時間≥7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性感染期；（2）飲酒史：單次飲酒量≥1個標(biāo)準(zhǔn)杯（含乙醇10 g），每周飲酒次數(shù)≥3次，且飲酒持續(xù)時間≥3個月；（3）發(fā)生急性缺血性事件（不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死和腦血管事件）；（4）惡性腫瘤；（5）血液性疾病，如：貧血、血細(xì)胞比容<25%、血小板減少癥（血小板計數(shù)<100×109 /L）等；（6）心臟瓣膜病、嚴(yán)重的心力衰竭或心肌病；（7）嚴(yán)重肝功能不全或腎功能不全［腎小球濾過率≤30 ml/（min·1.73 m2）］；（8）3個月內(nèi)做過手術(shù)；（9）同時使用其他抗血栓藥物（口服抗凝劑、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、西洛他唑或非甾體類消炎藥）；（10）相關(guān)臨床數(shù)據(jù)不完整，無法滿足研究需要。最終入組研究對象223例，其中年齡為80～89歲203例、年齡≥90歲20例。本研究通過北京大學(xué)人民醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會科研研究委員會（〔2020〕院科審第（068）號）和倫理委員會（2020PHB185-01）批準(zhǔn)。

資料收集 回顧性收集患者臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、疾病史（高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病、非酒精性脂肪性肝?。⑽鼰熓贰⒎幥闆r（他汀類藥物包括阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，鈣通道阻滯劑包括硝苯地平控釋片及氨氯地平，質(zhì)子泵抑制劑包括埃索美拉唑及雷貝拉唑；服藥≥5種為多重用藥）等，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。采用全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖及血脂水平等。采用高效液相層析法測定糖化血紅蛋白，計算穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)。

TEG測定 患者于入院次日晨起空腹進(jìn)行全血細(xì)胞常規(guī)、血液生化分析及TEG檢測評估血小板聚集功能。采用美國Haemoscope公司TEG5000儀器，用含32 g/L枸櫞酸鈉0.4 ml抗凝的真空采血管和肝素鈉真空采血管分別采集患者晨起空腹靜脈血3 m1，3 h內(nèi)完成血小板抑制率測定。在儀器檢測的4個通道中，通道1加入20 μ1 3.8％氯化鈣和枸櫞酸鈉管血樣，通道2、3、4加入激活物和肝素鈉管血樣，以10 μmol/L ADP和0.5 g/L花生四烯酸不同誘導(dǎo)劑上機(jī)測定血小板抑制情況。采用TEG檢測ADP誘導(dǎo)的最大振幅（maximal amplitude，MA）對血小板聚集的抑制作用。TEG參數(shù)中的MA值即描記圖上的最大幅度，為圖形兩側(cè)最寬距離，代表纖維蛋白血栓形成的絕對強(qiáng)度。MAThrombin顯示全部血小板和纖維蛋白原，MAFibrin顯示纖維蛋白原，MAADP顯示未被ADP抑制的血小板和纖維蛋白原。通過公式計算血小板抑制率：血小板抑制率（％）＝［1-（MAADP -MAFibrin）/（MAThrombin -MAFibrin）］×100％。在服用氯吡格雷的情況下，由ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率＜30%即為CR［6］。

統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關(guān)性分析法分析CR與其他因素的相關(guān)性，并將P<0.2的因素為自變量，以CR為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)? 果

一般情況 223例患者中，CR發(fā)生率為37.7%（84/223），其中，80～89歲組、≥90歲組CR發(fā)生率分別為38.4%、30.0%。與對照組比較，CR組患者血紅蛋白明顯降低（t=3.533，P=0.001），而高血壓患病率（χ2=6.581，P=0.006）、多重用藥比例（χ2=3.332，P=0.048）、BMI（t=-2.181，P=0.030）、總膽固醇（t=-2.264，P=0.025）、甘油三酯（Z=-2.937，P=0.003）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）（t=-2.347，P=0.020）和女性比例（χ2=5.562，P=0.014）明顯增高。兩組患者在年齡、吸煙史、糖尿病、冠心病、血小板計數(shù)、空腹血糖、估算腎小球濾過率、平均用藥數(shù)量等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

CR危險因素 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，P<0.2的因素分別為性別（r=-0.188，P=0.018）、高血壓病史（r=0.175，P=0.009）、多重用藥（r=0.122，P=0.068）、BMI（r=0.145，P=0.030）、血紅蛋白（r=-0.321，P=0.001）、LDL-C（r=0.156，P=0.020）和甘油三酯（r=0.132，P=0.049）。以CR為因變量，將性別、高血壓病史、多重用藥、BMI、血紅蛋白、LDL-C、甘油三酯作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血紅蛋白（OR=0.962，95%CI=0.942～0.981，P<0.001）、BMI（OR=1.154，95%CI=1.049～1.268，P=0.003）和LDL-C（OR=1.688，95%CI=1.096～2.601，P=0.018）是高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者發(fā)生CR的獨(dú)立危險因素（表2）。

討? 論

CR是增加心血管不良事件再發(fā)風(fēng)險的重要因素之一。早期、準(zhǔn)確評估氯吡格雷療效，及時調(diào)整治療藥物降低不良事件發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一。先前研究報道由于血小板功能檢測方法不同，CR發(fā)生率為15.9%～49.5%［7］。CR潛在的發(fā)病機(jī)制包括代謝性因素（如胰島素抵抗、血脂異常）、吸煙、慢性腎臟疾病、其他影響肝酶或血小板受體表達(dá)的因素以及遺傳性因素（如細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性）等。CR在高齡患者中的臨床研究較少，本研究選取80歲及以上動脈粥樣硬化性心血管病患者，采用TEG測定血小板抑制率，探索CR的臨床特征，結(jié)果顯示CR發(fā)生率為37.7%，低血紅蛋白、高BMI、高LDL-C水平為高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者CR發(fā)生的獨(dú)立危險因素。

有研究發(fā)現(xiàn)在慢性心腦血管疾病患者中，BMI升高是CR的獨(dú)立危險因素［8-9］。國內(nèi)一項針對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療耐藥危險因素的研究結(jié)果顯示血紅蛋白下降增加了CR發(fā)生風(fēng)險［10］。比利時一項針對支架內(nèi)血栓形成的臨床研究首次提出采用臨床特征指標(biāo)計算評分來預(yù)測CR，其評分基于3項指標(biāo)：BMI>28 kg/m2，血紅蛋白<139 g/L和糖尿病病史［11］。CR與低血紅蛋白水平之間的關(guān)系機(jī)制尚不清楚。血紅蛋白偏低通常提示機(jī)體衰弱，不良事件風(fēng)險增加，這可能與低血紅蛋白水平通常伴有纖維蛋白原、血管性血友病因子等炎癥生物標(biāo)志物的升高，直接增加血小板的反應(yīng)性有關(guān)［12］。

Bobescu等［2］發(fā)現(xiàn)冠心病患者總膽固醇水平升高與氯吡格雷低反應(yīng)性有關(guān)。代謝綜合征可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，激活凝血系統(tǒng)，觸發(fā)血栓形成的病理過程，而血小板的激活是凝血系統(tǒng)激活的重要組成部分［13］。本研究結(jié)果顯示CR組患者高血壓患病率明顯高于對照組［14］，高血壓導(dǎo)致CR風(fēng)險增高的可能機(jī)制為CD62p是血小板激活的標(biāo)志物，同時也直接介導(dǎo)高血壓進(jìn)程中血管炎癥和損傷過程；CD62p表達(dá)水平與血壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而高血壓的血流動力學(xué)因素和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損又促進(jìn)了血小板的激活［15］。但本研究Logistic回歸分析并未顯示出高血壓對CR的影響，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來探索高血壓患病率與CR的相關(guān)性。

本研究中高齡動脈粥樣硬化性心血管疾病患者多重用藥率達(dá)85.4%，多藥聯(lián)合治療時藥物-藥物相互作用以及藥物-疾病相互作用導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)風(fēng)險增高。本研究中對納入的鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物、質(zhì)子泵抑制劑、硝酸酯類、曲美他嗪的用藥情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2009年就提出服用氯吡格雷患者需要聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑時，應(yīng)盡量避免使用奧美拉唑和埃索美拉唑。本組223例患者中仍有7例使用埃索美拉唑，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.396），這一結(jié)果在一定程度上反映了臨床對于細(xì)胞色素P450酶代謝相關(guān)用藥的關(guān)注，避免使用特定的質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑和埃索美拉唑）所致的CR風(fēng)險增高。

本研究結(jié)果顯示CR與高齡動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的血紅蛋白、BMI和LDL-C水平獨(dú)立相關(guān)。在臨床診療過程中對于伴有BMI增加、LDL-C升高及血紅蛋白下降的高齡患者需警惕CR風(fēng)險，應(yīng)關(guān)注血脂及體重的控制，及時糾正低血紅蛋白血癥，同時及時進(jìn)行血小板功能檢測和基因檢測。對于存在CR的患者應(yīng)進(jìn)行抗血小板治療策略的調(diào)整。一項針對頸動脈支架置入術(shù)后抗血小板治療的研究表明，對于氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性的患者，氯吡格雷高劑量（150 mg/d）相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量（75 mg/d）并無明顯優(yōu)勢［16］。CR患者更換新型P2Y12受體拮抗劑如普拉格雷、替格瑞洛是臨床更為推薦的治療策略。替格瑞洛是非噻吩吡啶類抗血小板藥物，本身即為活性物質(zhì)，無需經(jīng)肝臟活化，可直接與血小板表面P2Y12受體可逆性結(jié)合，阻斷信號傳遞通路，抑制血小板聚集。有研究顯示替格瑞洛在抑制血小板高反應(yīng)性和降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面優(yōu)于氯吡格雷［17］。

本研究為橫斷面研究，樣本量有限，且入組患者未進(jìn)行肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450家族基因多態(tài)性的檢測，對CR的相關(guān)因素分析可能存在一定的影響。擴(kuò)大樣本量在整體人群中進(jìn)行流行病學(xué)研究，完善基因多態(tài)性檢測結(jié)果，以臨床急性心腦血管缺血性終點(diǎn)事件進(jìn)行隨訪研究，將更有助于明確高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者CR的高危因素。

綜上，本研究結(jié)果顯示，低血紅蛋白、高BMI、高LDL-C水平為高齡動脈粥樣硬化性心血管病患者CR發(fā)生的獨(dú)立危險因素。對于高危人群積極進(jìn)行綜合管理，并聯(lián)合血小板功能檢測和基因檢測結(jié)果，早期識別CR，及時調(diào)整抗血小板藥物治療策略，降低心腦血管缺血性事件的再發(fā)風(fēng)險。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-08-31）