吳聰 陳素芳 董捷 韋曉雯

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450003

糖尿病(diabetes mellitus,DM)屬于全身代謝性內(nèi)分泌疾病,2型糖尿病(T2DM)是其常見類型[1]。骨質(zhì)疏松是T2DM常見并發(fā)癥,T2DM伴骨質(zhì)疏松發(fā)病率可達(dá)20 %以上,其致殘率高于單純骨質(zhì)疏松患者[2]。骨密度檢測(cè)難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)T2DM伴骨質(zhì)疏松患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而常規(guī)骨代謝指標(biāo)診斷效能較低[3]。因而探尋預(yù)測(cè)T2DM伴骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折的指標(biāo)有助于改善患者預(yù)后。胱抑素C(Cys-C)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑,可參與腎功能損傷過程,而早期腎功能損傷可增加髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)[4]。25羥維生素D3[25(OH)D3]是維生素D代謝產(chǎn)物,可影響局部骨質(zhì)代謝,引起骨密度、骨質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常,促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展[5]。骨鈣素(BGP)是一種由成骨細(xì)胞合成的非膠原蛋白,可作為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物,其水平變化與骨代謝紊亂有關(guān)[6]。目前Cys-C、25(OH)D3、BGP在老年T2DM伴骨質(zhì)疏松患者中的應(yīng)用價(jià)值尚未完全闡明,本研究通過檢測(cè)老年T2DM伴骨質(zhì)疏松患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平,分析其水平變化值對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)價(jià)值,為臨床防治老年T2DM伴骨質(zhì)疏松及改善患者預(yù)后提供參考。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2020年2月至2022年5月本院88例老年T2DM伴骨質(zhì)疏松患者作為研究組,另選同期、同年齡段88例老年T2DM骨量減少患者作為對(duì)照A組,88例老年T2DM骨量正?；颊咦鳛閷?duì)照B組。各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];符合骨量減少、骨量正常診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];年齡≥60歲;服用降糖藥物控制血糖,且未應(yīng)用胰島素;患者及家屬知情同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病急性并發(fā)癥;伴有消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等器質(zhì)性疾病;合并惡性腫瘤;創(chuàng)傷性骨折者;近期服用鈣劑、皮質(zhì)類固醇激素等藥物影響骨代謝者;視聽、肢體障礙者;長(zhǎng)期臥床者;繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。

表1 一般資料

1.2 方法

1.2.1治療方法:研究組均行常規(guī)對(duì)癥治療,常規(guī)控制血糖,同時(shí)予以骨化三醇(青島正大制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143141,規(guī)格:0.5 μg)0.25 μg/d、碳酸鈣D3(江蘇萬(wàn)高藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183238,規(guī)格:500 mg)500 mg/d,連續(xù)治療6個(gè)月。治療結(jié)束后依據(jù)是否發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折分為發(fā)生者、未發(fā)生者。采用DiscoveryWi型雙X線骨密度儀(購(gòu)自美國(guó) Hologic公司)檢測(cè)骨礦物質(zhì)密度(BMD),由軟件計(jì)算T值,T值≤-2.5視為發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折,否則視為未發(fā)生[10]。

1.2.2收集臨床資料:收集所有研究對(duì)象臨床資料,統(tǒng)一錄入計(jì)算機(jī)進(jìn)行集中分析。分別采集入組時(shí)患者空腹靜脈血3 mL,采用日立7660全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(上海寰熙醫(yī)療器械公司)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.2.3檢測(cè)血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平:采集對(duì)照A組、對(duì)照B組、研究組患者入組時(shí)空腹靜脈血5 mL,另采集研究組治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后空腹靜脈血5 mL,3 500 r/min離心10 min,取上清液置于-80 ℃保存待檢。采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)血清Cys-C水平。采用ELISA法檢測(cè)血清25(OH)D3水平,上海朗頓生物科技有限公司提供檢測(cè)試劑盒。采用放射免疫法檢測(cè)血清BGP水平,上海軒澤康生物公司提供檢測(cè)試劑盒。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較各組(入組時(shí))血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及BMD,并分析研究組血清各指標(biāo)水平與血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)、BMD的相關(guān)性。②觀察發(fā)生與未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者治療前及治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后血清各指標(biāo)水平及變化值,并分析治療6個(gè)月后血清各指標(biāo)變化值對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的影響。③對(duì)比分析治療1個(gè)月、3個(gè)月后血清各指標(biāo)變化值對(duì)老年T2DM伴骨質(zhì)疏松發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及BMD比較

3組HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);研究組血清Cys-C水平較對(duì)照A組、對(duì)照B組高,25(OH)D3、BGP水平、BMD較對(duì)照A組、對(duì)照B組低,對(duì)照A組血清Cys-C水平較對(duì)照B組高,25(OH)D3、BGP水平、BMD較對(duì)照B組低(P<0.05)。見表2。

表2 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及BMD對(duì)比

2.2 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平與血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)、BMD的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示,研究組血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平與HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平無明顯相關(guān)性(P>0.05),Cys-C水平與BMD呈負(fù)相關(guān),25(OH)D3、BGP水平與BMD呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平與血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)、BMD的相關(guān)性

2.3 發(fā)生與未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平及變化值

研究組88例老年T2DM伴骨質(zhì)疏松患者中,共有37例發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折,51例未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。重復(fù)測(cè)量方差分析:組間比較,發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后血清Cys-C水平均較未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者高,25(OH)D3、BGP水平均較未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者低(P<0.05);組內(nèi)比較,發(fā)生與未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后血清Cys-C水平均呈降低趨勢(shì),25(OH)D3、BGP水平呈升高趨勢(shì)(P<0.05);組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值均較未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者低(P<0.05),見表5。

表4 發(fā)生與未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平對(duì)比

表5 發(fā)生與未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值對(duì)比

2.4 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的影響

以研究組血清Cys-C、25(OH)D3、BGP治療6個(gè)月后與治療前差值的絕對(duì)值Cys-C△3、25(OH)D3△3、BGP△3平均值(0.20 mg/L、4.56 ng/mL、1.40 ng/mL)為界,分為低變化(<平均值)、高變化(≥平均值)(P<0.05),通過相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分析發(fā)現(xiàn),Cys-C△3、25(OH)D3△3、BGP△3低變化均會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(P<0.05)。見表6。

表6 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的影響

2.5 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的價(jià)值

以發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者為陽(yáng)性樣本,未發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者為陰性樣本,繪制治療1個(gè)月、3個(gè)月后血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的ROC曲線,結(jié)果顯示Cys-C△1、25(OH)D3△1、BGP△1單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC分別為0.733、0.755、0.776,Cys-C△2、25(OH)D3△2、BGP△2單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC分別為0.825、0.763、0.831,Cys-C△2、25(OH)D3△2、BGP△2聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC大于Cys-C△1、25(OH)D3△1、BGP△1聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC(Z=2.014,P=0.039)。見表7。

圖1 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的價(jià)值ROC曲線

表7 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的價(jià)值

3 討論

T2DM伴骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制可能與高血糖、低胰島素水平、糖基化終末產(chǎn)物、微血管病變、腎功能衰竭、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、炎性反應(yīng)有關(guān)[11-12]。

Cys-C與同型半胱氨酸(Hcy)代謝過程密切相關(guān),可增高Hcy水平,Hcy可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng),改變血管擴(kuò)張能力,增加血管血流阻力,減少骨血流量,并可降低成骨細(xì)胞活性,抑制破骨細(xì)胞凋亡,促進(jìn)骨質(zhì)流失,進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[13-14]。本研究結(jié)果顯示,研究組血清Cys-C水平高于對(duì)照A組、對(duì)照B組,且對(duì)照A組高于對(duì)照B組,提示Cys-C水平升高可能參與老年T2DM患者骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展過程。Cys-C可影響骨吸收活性,抑制膠原交聯(lián),促使單核巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞,破壞骨骼穩(wěn)態(tài)環(huán)境,影響骨轉(zhuǎn)化過程,進(jìn)而影響B(tài)MD[15];Cys-C可調(diào)節(jié)Hcy表達(dá)水平,Hcy與細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白結(jié)合,影響骨膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成,減低骨強(qiáng)度,增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。本研究結(jié)果顯示,Cys-C與BMD呈負(fù)相關(guān),這與穆玉晶等[17]研究結(jié)果相似,提示BMD降低可能與T2DM伴骨質(zhì)疏松患者腎臟損傷程度有關(guān)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者治療前、治療后血清Cys-C水平高于未發(fā)生者,治療前后血清Cys-C水平變化值低于未發(fā)生者,進(jìn)一步證實(shí)其變化值降低可增加骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明監(jiān)測(cè)T2DM人群血清Cys-C水平有助于篩查骨質(zhì)疏松[18]。本研究發(fā)現(xiàn)以Cys-C△2>0.14 mg/L作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)AUC為0.825,表明治療3個(gè)月后Cys-C水平變化值對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值,但對(duì)于該部分患者是否需要干預(yù)還需進(jìn)一步研究。

25(OH)D3可促進(jìn)鈣鹽沉積、骨小梁再生,其水平降低可促使骨質(zhì)中硫酸鹽、碳酸鹽沉積減少,誘發(fā)骨質(zhì)流失[19]。T2DM患者腎功能損傷后可減少維生素D含量,25(OH)D3缺乏可影響人體內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn),促使腸鈣吸收減少,并可激活成骨細(xì)胞,加之炎性反應(yīng)刺激,可增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究結(jié)果顯示,研究組血清25(OH)D3水平低于對(duì)照A組、對(duì)照B組,且對(duì)照A組低于對(duì)照B組,這與岳斌等[21]研究結(jié)果相似。25(OH)D3對(duì)骨質(zhì)疏松具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[22-23]。本研究結(jié)果顯示發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者治療前后血清25(OH)D3變化值低于未發(fā)生者,并可增加骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),表明25(OH)D3水平變化與骨質(zhì)疏松性骨折具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后血清25(OH)D3水平變化值預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的AUC為0.763,提示25(OH)D3水平變化對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定預(yù)測(cè)效能。

BGP可反映骨細(xì)胞活性、骨轉(zhuǎn)換過程,并可激活破骨細(xì)胞,維持骨正常礦化速率,抑制軟骨礦化,其水平升高表明骨功能增強(qiáng)[24-25]。本研究中,研究組血清BGP水平低于對(duì)照A組、對(duì)照B組,且對(duì)照A組低于對(duì)照B組,提示老年T2DM伴骨質(zhì)疏松患者骨合成減少,骨吸收增多。可能是因?yàn)門2DM患者中胰島素抵抗持續(xù)存在,減弱其對(duì)成骨細(xì)胞的刺激作用,增加骨細(xì)胞中氨基酸含量,減少骨膠原合成、成骨細(xì)胞數(shù)量,促使骨基質(zhì)成熟,降低其轉(zhuǎn)換速率,致使骨質(zhì)疏松發(fā)生[26]。本研究發(fā)現(xiàn)BGP水平與BMD呈正相關(guān),這與既往研究報(bào)道結(jié)果相似[27],BGP變化值降低可增加骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),表明BGP水平升高表明骨質(zhì)流失速度增快,可能參與骨折發(fā)生過程。研究報(bào)道指出BGP可反映老年T2DM患者骨質(zhì)疏松程度,并可用于評(píng)估骨質(zhì)疏松治療效果[28]。本研究結(jié)果顯示治療1個(gè)月、3個(gè)月后BGP變化值預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的AUC分別為0.776、0.831,表明血清BGP水平變化對(duì)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折具有一定價(jià)值。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)治療1個(gè)月、3個(gè)月后血清各指標(biāo)變化值聯(lián)合預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折的AUC分別為0.884、0.927,提示血清各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折具有更高預(yù)測(cè)效能,其原因可能為各個(gè)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)骨折發(fā)生具有一定互補(bǔ)性,存在一定內(nèi)在聯(lián)系。

綜上所述,老年T2DM伴骨質(zhì)疏松患者血清Cys-C水平升高,25(OH)D3、BGP水平降低,治療前后血清各指標(biāo)水平變化值降低可增加骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),各指標(biāo)變化值聯(lián)合預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折具有一定臨床價(jià)值。但本研究病例數(shù)過少、觀察周期過短、觀察指標(biāo)未涉及骨折相關(guān)指標(biāo),下一步將擴(kuò)大樣本量深入探究。