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滋陰瀉火方聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療對(duì)性早熟女童性激素水平、第二性征的影響

2023-10-18 08:47王玲玲呂慧慧
新中醫(yī) 2023年19期
關(guān)鍵詞:第二性征亮丙瑞林瀉火

王玲玲,呂慧慧

新昌縣人民醫(yī)院兒科,浙江 紹興 312500

性早熟屬于小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)病,性早熟女童常表現(xiàn)為第二性征過(guò)早出現(xiàn),體格過(guò)早發(fā)育等[1]。如不及時(shí)進(jìn)行干預(yù),部分患兒骨齡增長(zhǎng)速度將會(huì)超過(guò)身高增長(zhǎng)速度,使得機(jī)體骨骺過(guò)早閉合,從而影響患兒的最終身高。同時(shí),由于性早熟女童會(huì)過(guò)早進(jìn)入性發(fā)育期,極易給患兒生活、學(xué)習(xí)等各個(gè)方面帶來(lái)不利影響。醋酸亮丙瑞林微球作為促性腺激素釋放激素?cái)M似物(GnRHa),是國(guó)際上治療性早熟的常用藥物[2]。但有研究認(rèn)為GnRHa 類藥物不僅具有抑制生長(zhǎng)激素的作用,還存在用藥價(jià)格昂貴、用藥時(shí)間較長(zhǎng)等問(wèn)題[3]。而中醫(yī)藥對(duì)于性早熟的治療雖已有明確療效,但仍需進(jìn)一步的研究以論證其在治療性早熟女童中的療效與安全性[4]。本研究觀察滋陰瀉火方與醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合治療性早熟女童的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《性早熟診療指南(試行)》[5]中有關(guān)性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]、《中醫(yī)兒科學(xué)》[7]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]擬定陰虛火旺型證候辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:第二性征提前出現(xiàn),五心煩熱,潮熱盜汗。兼癥:顴紅,大便干結(jié),煩躁易怒,舌紅少苔。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn);符GnRHa 應(yīng)用指征;年齡4~6 歲,女性;首次發(fā)病,既往無(wú)性激素類藥物、GnRH 類藥物、中藥治療史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變、先天性甲狀腺功能減退而導(dǎo)致的中樞性性早熟者;假性性早熟;患有嚴(yán)重內(nèi)科疾病;對(duì)醋酸亮丙瑞林微球、滋陰瀉火方成分過(guò)敏。

1.5 一般資料選取2020 年1 月—2022 年9 月新昌縣人民醫(yī)院兒科收治的104 例性早熟女童,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組各52 例。對(duì)照組平均年齡(5.04±0.84)歲;平均病程(6.86±1.73)個(gè)月。觀察組平均年齡(4.98±0.85)歲;平均病程(6.52±1.84)個(gè)月。2 組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)新昌縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)(2023-K-026-01)。所有患兒及家屬均自愿參與并簽署知情同意書。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組肌內(nèi)注射醋酸亮丙瑞林微球(日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080633,規(guī)格:3.75 mg),4 周1 次,初始劑量為80~100 μg/kg,根據(jù)患兒個(gè)人狀況調(diào)整劑量,最大劑量需≤3.75 mg。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用滋陰瀉火方加減治療。處方:北柴胡、玄參各6 g,炙龜甲(先煎30 min)、郁金、焦梔子、延胡索、知母、黃柏、茯苓、紫草各10 g,夏枯草20 g。根據(jù)患者第二性征狀況、排便情況及脈象舌苔等加減大黃、龍膽草、莪術(shù)、茜草等,每天1 劑,煎100 mL 藥汁,早、晚各溫服50 mL。

2 組均連續(xù)治療6 個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①比較2 組臨床療效。②性激素水平與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。于治療前后采集2 組清晨空腹肘靜脈血6 mL,離心處理后,取上清液,采用放射免疫法檢測(cè)血清黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)、Ⅰ型原膠原N-端前肽(P1NP)水平;采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清N 端骨鈣素(N-MID)水平。③第二性征。于治療前后采用超聲診斷儀(GE vivid E9,探頭頻率1-5MHz)測(cè)量2 組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑。子宮容積=3.14/6×長(zhǎng)×寬×厚=0.52×長(zhǎng)×寬×厚,卵巢容積=3.14/6×長(zhǎng)×寬=0.52×長(zhǎng)×寬。④不良反應(yīng)。觀察2 組治療期間不良反應(yīng)情況,包括惡心嘔吐、食欲減退等。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《性早熟診療指南(實(shí)行)》[5]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效:第二性征基本消失,乳房觸痛、發(fā)力、食欲降低等癥狀全部消失,無(wú)乳房腫塊,性激素水平檢測(cè)顯示正常;有效:癥狀與第二性征表現(xiàn)有所緩解,乳房腫塊變小,性激素水平下降但未恢復(fù)至正常水平;無(wú)效:臨床癥狀、第二性征表現(xiàn)、乳房腫塊無(wú)明顯改變,甚至加重,性激素水平無(wú)顯著變化。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。觀察組臨床總有效率為96.15%,對(duì)照組為80.77%,2 組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2 組臨床療效比較 例(%)

4.3 2 組治療前后性激素水平比較見(jiàn)表2。治療前,2 組性激素水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組LH、E2、FSH 水平均較治療前下降(P<0.05),觀察組LH、E2、FSH 水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 2 組治療前后性激素水平比較()

表2 2 組治療前后性激素水平比較()

注:①本組治療前比較,P<0.05

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4.4 2 組治療前后第二性征情況比較見(jiàn)表3。治療前,2 組第二性征情況比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均較治療前下降(P<0.05),觀察組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 2 組治療前后第二性征情況比較()

表3 2 組治療前后第二性征情況比較()

注:①本組治療前比較,P<0.05

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4.5 2 組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見(jiàn)表4。治療前,2 組血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均較治療前下降(P<0.05),觀察組N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 2 組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

表4 2 組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

注:①本組治療前比較,P<0.05

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4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%,其中惡心嘔吐2 例、食欲減退2 例、皮疹1 例、輕度肝功能異常1 例;對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.62%,其中惡心嘔吐3 例、食欲減退1 例、皮疹1 例。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.081,P=0.775)。

5 討論

兒童性早熟主要為中樞性性早熟,是指機(jī)體的下丘腦-垂體-性腺軸功能提前激發(fā),導(dǎo)致患兒下丘腦提前分泌并釋放性激素從而出現(xiàn)性早熟現(xiàn)象。臨床研究表明,中樞性性早熟發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,是飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、作息方式等諸多因素綜合作用的結(jié)果;且由于女性性腺更易受外界因素刺激,因此性早熟多發(fā)于女孩[9]。與正常兒童相比,性早熟患兒發(fā)育年齡提前、骨骼生長(zhǎng)加快、骨骺融合提前、生長(zhǎng)期縮短;一方面影響其成年后身材,且性激素異??赡茉黾幽[瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),另一方面性征過(guò)早出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致未成熟孩子心理障礙,產(chǎn)生性格壓抑,不利于日后心理健康[10]。

醋酸亮丙瑞林微球是一種GnRH 類似物,可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GnRH 受體,且與受體結(jié)合的親和力是GnRH 的百倍,因而可持續(xù)占用GnRH 受體并移入細(xì)胞內(nèi),使得細(xì)胞膜表面受體缺乏,引發(fā)垂體脫敏,從而抑制性激素節(jié)律性分泌,達(dá)到控制性發(fā)育、延遲骨骼成熟的治療目的[11]。但由于該類藥物用藥劑量大、價(jià)格高,且注射用藥時(shí)患兒依從性欠佳。腎臟陰陽(yáng)失調(diào)是引起性早熟的根本,中醫(yī)治療陰虛火旺證重在滋陰補(bǔ)腎,以平衡腎之陰陽(yáng)[12]。本研究自擬滋陰瀉火方治療陰虛火旺型性早熟女童,結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組,說(shuō)明滋陰瀉火方聯(lián)合GnRHa 治療中樞性性早熟療效顯著,可有效緩解患兒臨床癥狀和體征。本研究滋陰瀉火方中北柴胡和解表里,玄參涼血滋陰,炙龜甲滋陰潛陽(yáng),郁金行氣化瘀,焦梔子、紫草解毒透疹,延胡索活血利氣,知母生津潤(rùn)燥,黃柏瀉火除蒸,茯苓健脾寧心,夏枯草清火;諸藥共奏滋陰降火、清熱散結(jié)之效。

研究表明,下丘腦-垂體-卵巢軸提早發(fā)動(dòng)是女童性早熟的主要因素[13];此時(shí),下丘腦以脈沖形式分泌釋放GnRH,引起垂體前葉分泌LH 和FSH 水平升高,并在LH、FSH 的協(xié)同作用下,卵巢開(kāi)始分泌E2、黃體酮等性激素,繼而導(dǎo)致性器官發(fā)育,卵泡趨向成熟,卵巢、子宮容積增大,第二性征提前出現(xiàn)。因此,有效抑制性激素分泌,延緩生殖器官成熟是臨床性早熟干預(yù)重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后LH、E2、FSH 水平,子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑明顯低于對(duì)照組,說(shuō)明滋陰瀉火方與醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合治療可有效控制女童性激素水平,有助于延緩患兒性腺成熟,預(yù)防第二性征過(guò)早出現(xiàn)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),柴胡中柴胡皂苷成分可有效調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng),由此抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸激活,有助于調(diào)節(jié)患兒的不良情緒;玄參、延胡索、茯苓等中藥行氣活血,可有效清除患兒體內(nèi)的自由基,且各類揮發(fā)油成分具有強(qiáng)抗炎功效,可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能;郁金中含姜黃素,具有抗孕激素活性和收縮子宮的作用[14-16]。醋酸亮丙瑞林微球可與GnRH 受體結(jié)合,抑制促性腺激素釋放和分泌,兩者聯(lián)合可進(jìn)一步降低性激素水平,延緩第二性征發(fā)育。

臨床研究已證實(shí),LH、FSH 等激素不僅對(duì)性腺發(fā)育起作用,也是促進(jìn)骨生長(zhǎng)、刺激骨吸收和調(diào)節(jié)骨量的主要影響因子,若性激素水平過(guò)早或過(guò)量分泌,則骨代謝速度增強(qiáng),骨生長(zhǎng)速度提高,表現(xiàn)為骨代謝異常[17]。N-MID 與P1NP 均為常見(jiàn)的骨代謝檢測(cè)指標(biāo),P1NP 可反映成骨細(xì)胞骨膠原合成活性;N-MID 是骨基質(zhì)中重要的特異性非膠原蛋白,可用于維持正常骨礦化。另外,IGFBP-3 是一種類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白,參與骨細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與代謝的調(diào)節(jié),且對(duì)骨形成有刺激作用[18]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均低于對(duì)照組,說(shuō)明滋陰瀉火方聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療可有效抑制性早熟女童成骨細(xì)胞活性,有助于改善患兒機(jī)體骨質(zhì)代謝水平。此外,本研究中,2 組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)明顯差異,提示加服滋陰瀉火方有助于提升臨床性早熟治療效果,且安全性較高。

綜上所述,采用滋陰瀉火方聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療性早熟女童療效顯著,可有效抑制患兒性激素水平與成骨細(xì)胞活性,延緩第二性征出現(xiàn),且治療效果安全可靠。

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