鄧龍祥，張鵬天，周飛，袁銘

1陸軍第76 集團軍醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810007；2陸軍第76 集團軍醫(yī)院檢驗科，青海 西寧 810007；3空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710032

高血壓是一種常見疾病，可導(dǎo)致心、腦、腎等多器官的損害，進而誘導(dǎo)心腦血管疾病、腎臟疾病的發(fā)生[1-3]。2018年我國18歲及以上居民的高血壓患病率為27.5%，其中18～29 歲、30～39 歲患病率分別為8.9%、13.4%[4]?？v觀多次全國范圍內(nèi)的抽樣調(diào)查結(jié)果，我國高血壓患病情況總體呈增高趨勢，且青年群體不容忽視[5-6]。近年，來藏區(qū)務(wù)工、旅游者眾多，每年均有大量青年出入高原，停留時間長短不等，而高海拔地區(qū)的低大氣壓、低氧、低氣溫等特殊氣候條件，會對機體產(chǎn)生一系列影響。多項研究表明，高原環(huán)境會對人體血壓的晝夜節(jié)律及動態(tài)變化產(chǎn)生明顯影響，進而改變個體的適應(yīng)進程[7-8]。目前有關(guān)高原環(huán)境對人體血壓影響的研究多集中在急性適應(yīng)期、較高海拔地區(qū)及全年齡段人群[9-10]，而著重關(guān)注青年群體、極高海拔地區(qū)和較長時間停留后血壓改變及伴隨癥狀的研究極少。本研究探討了青年男性首次進入海拔4500 m 地區(qū)并停留半年時間后的血壓變化及相關(guān)伴隨癥狀，以期為青年人群高原高血壓的研究提供新證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 于2020 年1 月－2022 年1 月通過街道義診、固定接診及同地區(qū)醫(yī)院合作等方式收集由平原首次前往那曲和阿里地區(qū)(兩地氣候環(huán)境相近，平均海拔4500 m)并停留半年時間的青年男性228例。納入標準：(1)既往無高原暴露史；(2)漢族青年男性(18～35 歲)；(3)完成各項體格檢查、睡眠及身體健康狀況問卷調(diào)查；(4)既往體檢無高血壓或其他易影響血壓的疾??；(5)近1個月內(nèi)無頻繁飲酒史(每日飲酒或經(jīng)常性飲酒)；(6)高原暴露時間滿足(6±1)個月，期間未返回平原地區(qū)。排除標準：(1)由于自身或客觀原因，不能按時、按規(guī)范完成血液樣本采集；(2)在入組至血液樣本采集期間前往低海拔地區(qū)；(3)由于環(huán)境或人為因素導(dǎo)致血液樣本損毀者。本研究已獲空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會審批(KY20213403-1號)。

1.2 研究方法 設(shè)計問卷調(diào)查表，收集研究對象的年齡、文化程度、吸煙情況、高血壓家族史、個人史及近1個月自覺伴隨的不適癥狀，如頭暈、頭痛、記憶力下降、心慌、胸悶、食欲下降等。

由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師對研究對象的血壓、身高、體重、腰圍進行測量。測量血壓時要求受試者在開始前30 min 禁止飲酒、吸煙、飲用咖啡和運動，并在安靜休息至少5 min后測量坐位右上臂血壓，上臂置于心臟水平。使用合適規(guī)格的袖帶，間隔5 min再次重復(fù)測量，結(jié)果取2次測量的平均值。如果2次讀數(shù)相差5 mmHg 以上，則測量第3 次，結(jié)果取3 次測量的平均值。對于測量中出現(xiàn)的極端值，再次進行測量并排除極端值。使用歐姆龍電子血壓計(HEM-7201)進行血壓測量，此款電子血壓計對高原環(huán)境下的血壓測量具有較高的準確性[11]。根據(jù)測得的血壓結(jié)果將研究對象分為高血壓(HTN)組(n=66)與非高血壓(NTN)組(n=162)。血液標本抽取前要求研究對象禁食8 h，由專業(yè)的檢驗技師進行分析。

睡眠情況測評采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)，該表適用于一般人的睡眠質(zhì)量評估。劉賢臣等[12]于1996年驗證了該評分標準對國人具有較好的信度和效度。PSQI 量表共18個條目，劃分為7個因子，各因子累積得分為PSQI 總分，PSQI 評分≥7分定義為存在睡眠障礙。

1.3 指標定義 肥胖及超重[13]定義為體重指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2；中心性肥胖[14]定義為腰圍≥85 cm；血脂異常[15]定義為高膽固醇血癥和(或)高甘油三酯血癥和(或)混合型高脂血癥和(或)低HDL-C 血癥。高血壓及高血壓前期[6，16]：高血壓定義為收縮壓(SBP)≥140 mmHg 和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg，或既往有高血壓病史，目前正在服用降壓藥物治療者；高血壓前期定義為SBP 120～139 mmHg 和(或)DBP 80～90 mmHg。高尿酸血癥[17]定義為血清尿酸含量≥420 mmol/L。高血壓家族史[18]定義為一級親屬(父母及兄弟姐妹)中有≥1人為高血壓。

1.4 指標分析 收集研究對象的年齡、文化程度、吸煙情況、高血壓家族史、血壓、血脂異常、高尿酸血癥等一般資料，以及近1 個月自覺伴隨的不適癥狀，比較HTN 組與NTN 組各指標的差異。采用多因素logistic回歸分析組間的差異項并繪制森林圖，以探討高原高血壓的危險因素，并評估其與各種不適癥狀之間的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布時以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗，呈偏態(tài)分布時以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗，對理論頻數(shù)＜1的組間比較采用Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸分析高原高血壓的危險因素并評估高血壓與不適癥狀之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 總體高血壓發(fā)病情況 228 例青年男性中發(fā)生高血壓66 例，發(fā)生率為28.9%，高血壓前期101 例，發(fā)生率為44.3%。分析罹患高血壓的人群，Ⅰ級高血壓52例，Ⅱ級高血壓14例，無Ⅲ級高血壓者。從血壓升高的特點來看，單純舒張壓升高者58例，收縮壓和舒張壓同時升高者8 例，無單純收縮期高血壓病例。

2.2 HTN 組與NTN 組的基線資料比較 兩組在年齡、文化程度、吸煙、氧飽和度、心率等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。HTN 組中吸煙者41 例，其中＞10支/d 者20 例，在吸煙人群占比為48.8%(20/41)，在組內(nèi)占比30.3%(20/66)；NTN 組中吸煙者94 例，其中＞10 支/d 者28 例，在吸煙人群中占比29.8%(28/94)，在組內(nèi)占比17.3%(28/162)。兩組吸煙＞10 支/d的人數(shù)占比，不論在吸煙人群中或是各組內(nèi)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.034、P=0.029)(圖1)。HTN 組肥胖及超重、中心性肥胖、具有高血壓家族史的比例均明顯高于NTN 組(P=0.015、P=0.010、P=0.001)。血液檢測結(jié)果顯示，HTN組血脂異常、高尿酸血癥的比例均明顯高于NTN組(P=0.020、P=0.001，表1)。

圖1 吸煙＞10支/d在各組吸煙人群中的占比(A)和在各組人群中的占比(B)Fig.1 Proportion of smoking ＞10 cigarettes/d in each group of smokers (A) and in each group (B)

2.3 HTN 組與NTN 組PSQI 評分比較 HTN 組PSQI 總分值為7(6，9)，NTN 組PSQI 總分值為3(1，5)，NTN 組的總體睡眠質(zhì)量明顯好于HTN 組(P＜0.001)，且HTN 組主觀睡眠質(zhì)量更差、入睡需要時間更長、睡眠效率低、睡眠障礙多、日間功能障礙更為明顯(P＜0.001)；兩組均無口服藥物治療睡眠障礙的病例(表2)。

表2 HTN 組和NTN 組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分[M(Q1, Q3)]Tab.2 Pittsburgh sleep quality index (PSQI) scores in HTN and NTN groups [M(Q1, Q3)]

2.4 HTN組與NTN組近1個月伴隨癥狀比較 HTN組中伴隨≥1種不適癥狀的占比(74.2%，49/66)明顯高于NTN組(49.4%，80/162，P=0.001)；HTN組中伴隨≥3 種不適癥狀的占比(27.3%，18/66)也明顯高于NTN組(13.6%，22/162，P=0.014)。此外，HTN組伴隨頭暈(P＜0.001)、頭痛(P＜0.001)、心慌(P=0.022)、疲乏(P=0.009)、眩暈(P=0.015)的比例也明顯高于NTN 組(表3)。針對每種癥狀，調(diào)整BMI、吸煙情況、血脂異常、高尿酸血癥、睡眠質(zhì)量等人口學(xué)混雜因素后發(fā)現(xiàn)，HTN組伴隨頭暈癥狀的風(fēng)險是NTN組的6.013倍，伴隨頭痛的風(fēng)險是NTN組的3.720倍；HTN組人群更不易發(fā)生明顯的體重減輕(圖2)。

表3 HTN組和NTN組近1個月伴隨癥狀情況[例(%)]Tab.3 Clinical complications occurred in HTN group and NTN group in the past month

圖2 高原高血壓伴隨癥狀的多因素logistic回歸森林圖Fig.2 Multivariate logistic regression forest plot of high-altitude hypertension complications

2.5 影響高原高血壓發(fā)生的多因素分析 以單因素分析中存在統(tǒng)計學(xué)差異的BMI、中心性肥胖、吸煙、高血壓家族史、血脂異常、高尿酸血癥、PSQI評分作為自變量進行二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，中心性肥胖、高血壓家族史、高尿酸血癥和PSQI評分是首次進入4500 m 高原青年男性半年高原高血壓發(fā)病的獨立危險因素(圖3)。

圖3 影響高原高血壓發(fā)生的多因素logistic回歸森林圖Fig.3 Multivariable logistic regression forest plot of risk factors associated with high-altitude hypertension

3 討 論

現(xiàn)階段，有關(guān)青年人群高血壓疾病的研究已逐漸成為一個熱點。既往Yang 等[19]在中國南方地區(qū)選取19 254 名15 歲以上的研究對象，發(fā)現(xiàn)15～39 歲人群高血壓患病率為3.9%，高血壓前期患病率為32.4%。Wei等[20]納入吉林省德惠市3778名18歲以上的研究對象，發(fā)現(xiàn)18～44 歲人群的高血壓患病率為19.3%。本研究高血壓發(fā)病率(28.9%)及高血壓前期發(fā)病率(44.3%)均明顯高于既往在平原地區(qū)開展的研究，提示在高海拔地區(qū)度過急性適應(yīng)期直至半年左右時間后，青年人群的高原高血壓發(fā)病情況仍不容樂觀。高海拔地區(qū)對人體血壓變化造成的影響及其機制已在多項研究中 提及，腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的激活、血液黏滯度增加、內(nèi)皮素活性增強、一氧化氮代謝異常等均參與了急性、亞急性暴露期及慢性適應(yīng)期人體血壓的調(diào)節(jié)[10，21]。一項前瞻性研究觀察了9人于5260 m海拔高度停留9周時的血壓情況，發(fā)現(xiàn)血壓均明顯升高，且以DBP 升高為主[22]。此外，有研究對駐扎在海拔3550 m 地區(qū)并度過1年時間的青年官兵的血壓變化情況進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性期及12 個月時的SBP 水平均明顯高于駐扎在海平面的官兵，且12個月時的DBP水平明顯高于急性期及海平面水平[23]。以上結(jié)果均與本研究結(jié)論相似，而目前國內(nèi)極高海拔地區(qū)較長時間停留的相關(guān)研究極少，本研究結(jié)果提示，對于首次到達高海拔地區(qū)并計劃停留較長時間的青年人群，定期監(jiān)測其血壓很有必要。

多項研究提及肥胖和超重是高血壓的獨立危險因素[24-25]。肥胖和超重可通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和RASS 系統(tǒng)、下調(diào)NO 釋放、影響內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)瘦素及脂聯(lián)素水平、增加胰島素抵抗等方式對人體血壓的調(diào)控產(chǎn)生影響[26]。本研究中雖然HTN組肥胖和超重人數(shù)占比多于NTN組，但多因素

回歸分析中并未得到類似結(jié)論。結(jié)合本研究實際考慮有以下原因：(1)篩選人群的差異，本研究納入的對象為18～35 歲青年人群，僅2 人BMI＞28 kg/m2；(2)納入的樣本量較小，可能導(dǎo)致誤差。既往已有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，血漿和尿去甲腎上腺素水平升高，中心性肥胖人群的交感神經(jīng)活性高于外周性肥胖者，且交感神經(jīng)激活與腰圍或腰臀比直接相關(guān)[26-27]。本研究發(fā)現(xiàn)，中心性肥胖是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，與既往國內(nèi)研究[28]一致，而實際應(yīng)用時大多結(jié)合中心性肥胖及BMI 來評估高血壓的發(fā)病風(fēng)險。高血壓疾病具有一定的家族遺傳性，有家族遺傳病史的人群其高血壓的發(fā)病率往往高于無家族史者[29]。本研究HTN組中具有高血壓家族史的人數(shù)占比明顯高于NTN組，多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)家族史是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果類似，提示對進入極高海拔地區(qū)的青年人群，可針對既往家族史特征來制定個性化的防范措施。

我國高尿酸血癥的發(fā)病率總體呈逐年升高趨勢，且高原地區(qū)食物攝入以牛羊肉為主，更易誘發(fā)高尿酸血癥的發(fā)生。高尿酸血癥可通過多種機制導(dǎo)致高血壓[30-31]，當血尿酸升高到一定水平時可形成尿酸鹽結(jié)晶，此類結(jié)晶沉積于血管內(nèi)皮表面，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，激活血小板，引發(fā)局部血栓，進一步誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂[32]；高尿酸血癥還可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致水鈉潴留，升高血壓；同時，溶解的尿酸鹽可促進脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生氧自由基，增強氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)；尿酸升高也會遏制NO的合成，引起血管內(nèi)皮依賴性舒張障礙，促使血壓升高。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是高血壓發(fā)病的獨立危險因素。其中，PAMELA 研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每增加1 mg/dl，發(fā)生家庭和日間高血壓的風(fēng)險均明顯增加[33]；Kuwabara 等[34]發(fā)現(xiàn)，較高的血尿酸水平是從高血壓前期發(fā)展為高血壓的高風(fēng)險標志物。本研究中HTN組的高尿酸血癥發(fā)病率明顯高于NTN組，且高尿酸血癥是高原高血壓的獨立危險因素，與上述研究結(jié)果相似。但本研究中HTN 組高尿酸血癥發(fā)病率高于既往Shen 等[8]的研究(40.9%vs.34.5%)，考慮為研究對象所處海拔更高(4500 mvs.2700～3600 m)所致。以上研究結(jié)果提示，青年人群進入高原地區(qū)后應(yīng)定期檢測血尿酸水平，并合理控制高尿酸血癥患者的尿酸水平。

睡眠質(zhì)量的好壞與高血壓的發(fā)生息息相關(guān)，睡眠不足或睡眠質(zhì)量低下均可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，迷走神經(jīng)興奮性降低，同時也可使皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平升高，從而引起心跳加快、心肌收縮力加強、心輸出量增加，最終使血壓升高[35]。多項研究證實，較低的睡眠質(zhì)量往往更易伴隨高血壓的發(fā)生[36-37]。本研究發(fā)現(xiàn)，HTN組的PSQI總分明顯高于NTN組，除兩組均未服用藥物治療外，HTN組其余各項因子的得分均高于NTN組，提示對于首次暴露在高海拔地區(qū)的青年人群，應(yīng)進行健康的睡眠管理，糾治影響睡眠的不良習(xí)慣和相關(guān)疾病。

目前，高海拔地區(qū)較長時間停留的研究多集中在肺動脈壓升高方面[38-39]，而關(guān)于高原高血壓及其伴隨癥狀的研究鮮見。但結(jié)合既往研究，即使小幅度的血壓改變對患者的臨床預(yù)后也具有預(yù)測價值[7]，針對高原高血壓及其伴隨癥狀的研究十分必要。本研究采用問卷調(diào)查的方式，收集首次進入海拔4500 m 地區(qū)并停留半年時間的青年男性近1 個月自覺伴隨的不適癥狀，發(fā)現(xiàn)以頭暈、頭痛、記憶力下降、心慌、胸悶、食欲下降、體重減輕、疲乏、耳鳴、眩暈等為主。目前通用的分類標準將高原疾病分為急性高山病、亞急性高山病、慢性高山病，此類疾病的診斷多采用癥狀結(jié)合體征，針對神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，通過“Lake Louise 評分標準(LLS 標準)”“青海標準”等進行評估診斷[39-40]。本研究實際收集到的臨床不適與各類高山疾病的常見癥狀較為吻合，進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，HTN組伴隨不適癥狀的人數(shù)占比明顯高于NTN組，伴隨多種不適的比例也高于NTN組，且癥狀以頭暈、頭痛、心慌、疲乏、眩暈為主，而此類癥狀均為高血壓的常見伴隨癥狀[6]。在調(diào)整BMI、吸煙情況、血脂異常、高尿酸血癥、睡眠質(zhì)量等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，HTN 組伴隨頭暈癥狀的風(fēng)險是NTN 組的6.01 倍，伴隨頭痛癥狀的風(fēng)險是NTN 組的3.720 倍，且HTN 組更不易發(fā)生體重減輕，與此前肥胖和超重、中心性肥胖是高血壓人群的危險因素有一定聯(lián)系，即高原高血壓人群保持了較高的BMI 及中心性肥胖比例。以上研究均提示，罹患高原高血壓的人群往往伴隨較多的臨床不適，尤其易伴隨頭暈、頭痛癥狀。由于高原高血壓疾病可對人群的健康及生活質(zhì)量產(chǎn)生較為明顯的影響，即使大多僅歸為Ⅰ級高血壓，依舊不能輕視。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，青年男性首次暴露于海拔4500 m 地區(qū)并停留半年時間后仍具有較高的高血壓發(fā)病率，中心性肥胖、高血壓家族史、高尿酸血癥、睡眠質(zhì)量可能是高原高血壓的獨立危險因素。本研究為青年群體高原高血壓疾病的防治工作提供了參考，但仍存在一定的局限性：(1)僅對研究對象高原停留半年時的血壓情況進行了監(jiān)測，時間分布較為單一，不能體現(xiàn)血壓隨高原駐留時長而發(fā)生的動態(tài)變化，且研究采用的是即時血壓監(jiān)測，不能很好地反映血壓晝夜節(jié)律的變化等情況；(2)由于極高海拔地區(qū)的極端氣候條件，女性研究對象納入困難，本研究僅針對青年男性群體，代表性有限；(3)睡眠質(zhì)量評價并未采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，而是采用PSQI，結(jié)果可能存在一定的主觀性。后續(xù)將繼續(xù)以高原高血壓為著力點，觀察血壓隨高原駐留時長而發(fā)生的改變，并納入24 h 動態(tài)血壓變化情況，以期為青年群體高原高血壓的研究提供新的證據(jù)。