王紫寧，王益民，盧學(xué)春

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心血液病科/國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京100853；3山西醫(yī)科大學(xué)附屬臨汾醫(yī)院/臨汾市人民醫(yī)院心內(nèi)科，山西 臨汾 041000

當(dāng)前隨著多模式治療的發(fā)展，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者預(yù)后得到顯著改善，但隨之出現(xiàn)的急性、長(zhǎng)期藥物不良反應(yīng)影響了患者的生存質(zhì)量。除了現(xiàn)有的常規(guī)化療、造血干細(xì)胞移植、免疫療法和靶向治療外，每年有多達(dá)30余種新療法獲批，但其不良反應(yīng)尚不清楚。作為腫瘤治療中常見的不良反應(yīng)，心臟毒性限制了抗腫瘤治療藥物的使用劑量與療程，影響了患者的預(yù)后。為降低腫瘤患者合并心血管疾病的病死率，改善其預(yù)后，逐漸出現(xiàn)腫瘤心臟病學(xué)這一新興學(xué)科。既往研究顯示，腫瘤患者10年罹患動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是無腫瘤患者的3.42倍，約9%的腫瘤患者最終因出現(xiàn)心血管疾病而死亡[1]。本文綜述了血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療相關(guān)心血管疾病的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展及專家共識(shí)，旨在為相關(guān)的心血管損傷機(jī)制和防治研究提供參考。

1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療藥物的心臟毒性反應(yīng)機(jī)制

心臟毒性是多種抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)[2]，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于化療藥物的類型、劑量、輸注速率，患者年齡、性別及既往基礎(chǔ)疾病等因素，不同藥物引起的臨床癥狀也不盡相同，應(yīng)在治療前謹(jǐn)慎評(píng)估，以兼顧抗腫瘤治療與患者的心血管系統(tǒng)保護(hù)。

1.1 蒽環(huán)類藥物 蒽環(huán)類化療藥物已廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實(shí)體瘤的治療，主要包括阿霉素、脂質(zhì)體多柔比星、米托蒽醌、伊達(dá)比星和表柔比星等，可用于急性髓系白血病、急性粒系白血病、淋巴瘤等多種血液系統(tǒng)腫瘤的治療[3]。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性可在治療后數(shù)天至數(shù)年發(fā)生，潛伏期較長(zhǎng)[4]，主要表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)降低、室壁厚度增加、心律失常及心力衰竭等。蒽環(huán)類藥物劑量不存在適用安全范圍，導(dǎo)致心臟毒性出現(xiàn)的機(jī)制包括DNA 損傷、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激等[5]。心肌細(xì)胞較其他組織更易受到自由基的永久性損傷，蒽環(huán)類藥物可促進(jìn)鐵介導(dǎo)的活性氧自由基生成，從而導(dǎo)致心臟組織脂質(zhì)過氧化及鈣超載。促炎癥細(xì)胞因子如組胺、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)的釋放也與心臟毒性相關(guān)。蒽環(huán)類藥物可通過拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(topoisomerase Ⅱ，TOP2)結(jié)構(gòu)與DNA結(jié)合形成復(fù)合物，從而導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，觸發(fā)細(xì)胞死亡。敲除Top2β基因可使心肌細(xì)胞免于發(fā)生阿霉素誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂導(dǎo)致的線粒體功能缺陷[6]。在阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性動(dòng)物模型中，Top2 抑制反應(yīng)中DNA 損傷調(diào)節(jié)劑GTP 酶Rac1 是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化激活及活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生所必需的；若特異性敲除Rac1可減少ROS 的生成，改善心臟功能。蒽環(huán)類藥物也可通過鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶肌聯(lián)蛋白水解，引起肌絲降解及心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心臟舒張功能受限。研究顯示，阿霉素可同時(shí)觸發(fā)不同的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)途徑，如自噬、鐵死亡、壞死性凋亡等[7]，影響線粒體中GATA-4基因的表達(dá)，抑制線粒體合成及代謝，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心臟毒性具有劑量依賴性，當(dāng)阿霉素劑量為200 mg/m2時(shí)，可導(dǎo)致左心室舒張功能障礙，隨著劑量的增高，可逐漸演變?yōu)樾氖沂湛s功能障礙；當(dāng)阿霉素劑量累計(jì)達(dá)到400 mg/m2、550 mg/m2、700 mg/m2時(shí)，心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為3%～5%、7%～26%、18%～48%[9]。血液腫瘤患者在使用蒽環(huán)類藥物期間，對(duì)于心臟并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)患者可加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)或β-受體阻滯藥物以達(dá)到預(yù)防及治療的目的。此外，右雷佐生作為鐵螯合劑可降低蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率。

1.2 烷化劑類藥物 烷化劑作為在臨床中應(yīng)用較早的細(xì)胞毒性藥物，可用于惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓移植及惡性腫瘤的誘導(dǎo)化療。常用的烷化劑包括環(huán)磷酰胺、氮芥、順鉑、甲基芐肼等。高劑量環(huán)磷酰胺[＞1.5 g/(m2.d)]心臟毒性明顯，心血管事件發(fā)生率為7%～28%[10]。烷化劑類藥物導(dǎo)致心臟毒性的主要機(jī)制包括血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及功能障礙、血栓形成和直接DNA損傷等[11]。環(huán)磷酰胺僅在體內(nèi)活化后發(fā)揮作用，具體過程為藥物在肝臟中被細(xì)胞色素P450 氧化酶氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺后分解為磷酰氮芥和丙烯醛，后者是一種對(duì)心肌細(xì)胞高度敏感的毒性代謝物，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中ROS 積累及炎性因子釋放[12]，并參與心肌細(xì)胞的凋亡。研究顯示，環(huán)磷酰胺代謝產(chǎn)物丙烯醛可減少內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的生成，導(dǎo)致eNOS 偶聯(lián)，通過亞硝化應(yīng)激反應(yīng)造成心臟毒性；環(huán)磷酰胺還可通過Nrf2/ARE、Akt/GSK-3β/NFAT/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶、P53/P38MAPK、NFκB/TLR-4 等信號(hào)通路間的串?dāng)_作用觸發(fā)心臟毒性[13]。此外，環(huán)磷酰胺還可直接損傷血管內(nèi)皮，引起毛細(xì)血管微血栓形成和內(nèi)皮通透性升高，導(dǎo)致間質(zhì)出血和水腫。另有研究顯示，環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺可抑制心型脂肪酸結(jié)合蛋白和CPT1A蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致血液中乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、丙二酰CoA 濃度增加，對(duì)心肌組織產(chǎn)生病理性損傷，導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生[14]。環(huán)磷酰胺相關(guān)的心臟毒性通常在用藥后2～3周出現(xiàn)，其病死率為11%～43%[15]。烷化劑類藥物聯(lián)合蒽環(huán)類藥物或放療時(shí)心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步增高。

1.3 靶向治療相關(guān)藥物 近年來，分子靶向藥物在血液系統(tǒng)惡性疾病治療中的應(yīng)用逐漸增多，其引起的心臟毒性多與藥物劑量無關(guān)，表現(xiàn)為無癥狀性LVEF降低及可逆性心肌損傷。分子靶向藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼、蘆可替尼、吉非替尼等)、蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米、卡非佐米等)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體(VEGF receptor，VEGFR)的抑制劑等[16-17]。

伊馬替尼是一種BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白細(xì)胞，可通過抑制BCL-ABL融合基因及其編碼的P210 蛋白等小分子表達(dá)降低酪氨酸激酶活性。伊馬替尼引起的心血管事件包括心肌梗死、QT間期延長(zhǎng)及血管性疾病。研究顯示，伊馬替尼引起心臟毒性的主要機(jī)制在于MAPK相關(guān)信號(hào)通路激活所誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙及心肌細(xì)胞壞死[18]。van Hasselt 等[19]的研究顯示，接受第三代BCR-ABL 抑制劑Ponatinib 治療的患者，約20%會(huì)出現(xiàn)心力衰竭、缺血性心臟病等不良事件。Ponatinib 是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可用于慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)等多種類型白血病的治療，但Ponatinib 也可通過激活炎性因子如TNF-α、γ 干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、IL-6 等促進(jìn)微血管病的發(fā)生及血栓形成，當(dāng)與激素或蛋白酶體抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)進(jìn)一步增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

蛋白酶體可降解細(xì)胞內(nèi)損壞或錯(cuò)誤折疊的多肽，并作為真核細(xì)胞組調(diào)節(jié)器降解調(diào)節(jié)蛋白，其抑制劑在臨床中用于治療多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)和套細(xì)胞淋巴瘤等疾病。Cornell 等[20]對(duì)蛋白酶體抑制劑治療復(fù)發(fā)性MM 的前瞻性研究顯示，約65%的患者出現(xiàn)心血管不良事件，其中超過55%的患者嚴(yán)重程度≥3 級(jí)。藥物卡非佐米可在心臟中積聚，不可逆地降低心肌細(xì)胞中20S 蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性，導(dǎo)致泛素化與非泛素化蛋白失衡、線粒體功能障礙、ATP 合成減少等，依次形成更高階蛋白質(zhì)聚集物，產(chǎn)生不溶性包涵體，致使細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致心功能不全[21]。除直接作用于心肌細(xì)胞外，蛋白酶體抑制劑還可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路，導(dǎo)致血管收縮、血管痙攣增加，降低對(duì)血管擴(kuò)張劑的敏感性，從而間接影響心功能[22]。

VEGF 或VEGFR 的抑制劑可通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子配體及其受體相結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)域抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。VEGF 和VEGFR 抑制劑可根據(jù)作用位點(diǎn)的不同分為抑制胞外結(jié)構(gòu)域的VEGF單抗(如貝伐珠單抗)，以及抑制胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)，如舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑替尼、瑞戈非尼等[23]。具有心臟毒性的VEGF 單抗和VEGFR-TKI 分別以貝伐珠單抗和舒尼替尼為代表，可引發(fā)左心室內(nèi)徑(left ventricular dimension，LVD)異常、心力衰竭、QT 間期延長(zhǎng)等Ⅱ型心臟毒性，其機(jī)制主要包括藥物影響PI3K 和MAPK 通路活化，導(dǎo)致血管收縮和外周血管阻力增加、外周毛細(xì)血管密度降低等。Abdel-Qadir等[24]納入77 種VEGF 或VEGFR 抑制劑治療惡性腫瘤的心臟毒性反應(yīng)的薈萃分析結(jié)果顯示，應(yīng)用VEGF或VEGFR抑制劑后出現(xiàn)中重度高血壓、左心功能障礙、心肌缺血或動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高。

1.4 免疫療法 免疫治療作為一種創(chuàng)新性的癌癥治療方法已取得重大進(jìn)展[25]，目前相關(guān)的免疫療法主要涉及免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)[26]、基于新抗原的腫瘤疫苗、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CART)[27]等。ICI是指阻斷表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間作用的藥物，可解除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，維持機(jī)體自身的免疫應(yīng)答過程。現(xiàn)有的ICIs包括細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic Tlymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)抑制劑、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制劑等[28]。CTLA-4是一種下調(diào)T淋巴細(xì)胞功能的蛋白受體，可降低人體免疫應(yīng)答；PD-1是機(jī)體不可或缺的免疫抑制因子，PD-1 及其配體PD-L1 的抑制劑可阻斷抑制性信號(hào)傳遞，活化T 細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。ICIs 致免疫性心肌炎的具體機(jī)制尚不明確，可能與腫瘤及健康組織內(nèi)存在的抗原T 細(xì)胞活性、預(yù)先存在的自身抗體水平、炎性細(xì)胞因子及其介導(dǎo)的炎癥增強(qiáng)有關(guān)，上述過程均可使CTLA-4抗體直接作用于正常組織中表達(dá)的CTLA-4。有研究對(duì)應(yīng)用ICIs 患者的心內(nèi)膜下心肌進(jìn)行活檢，結(jié)果顯示心肌組織中CD3+T 淋巴細(xì)胞大量浸潤(rùn)，部分患者存在CD68+巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及CD56+細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有一定程度的心肌纖維化[29]。Reuben 等[30]的研究顯示，CTLA-4、PD-1 及PD-L1 對(duì)應(yīng)激后免疫介導(dǎo)的心臟損傷具有保護(hù)作用。因此，應(yīng)用ICIs 可導(dǎo)致心肌細(xì)胞更易受到損傷。另有研究在該類患者的心肌和原發(fā)腫瘤組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)相同高頻T 淋巴細(xì)胞受體序列，推測(cè)ICIs 活化的T 淋巴細(xì)胞可能是腫瘤細(xì)胞和心肌細(xì)胞共同的靶向抗原，可引起心肌淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)自身免疫性心肌炎的發(fā)生[31]。

CAR-T 是一種可用于實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)疾病的新興精準(zhǔn)療法，在復(fù)發(fā)與難治性MM、B 細(xì)胞ALL、霍奇金淋巴瘤等的治療中取得了良好效果[32]。CART 可通過基因工程技術(shù)大量擴(kuò)增具有高效抗腫瘤活性的免疫效應(yīng)細(xì)胞，使T 細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合后激活，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[33]。CAR-T 的不良反應(yīng)主要為細(xì)胞因子釋放綜合征，可引起包括IL-6、IFN-γ、TNF-α 和IL-1 在內(nèi)的炎性因子大量釋放，而IL-6 升高與炎癥介導(dǎo)的心肌損傷有關(guān)，可激活補(bǔ)體及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血功能異常及心肌受損等[34]。CAR-T 細(xì)胞激活后的脫靶效應(yīng)可能是導(dǎo)致心肌損傷的潛在機(jī)制。Lefebvre 等[35]對(duì)145例接受 CAR-T 細(xì)胞治療的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其中7.5%出現(xiàn)心律失常，15%出現(xiàn)心力衰竭。Alvi 等[36]的研究顯示，在發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征和應(yīng)用IL-6 抑制劑托珠單抗之間延遲12 h，心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。上述研究提示，CAR-T 細(xì)胞治療與心血管不良事件之間高度相關(guān)，但其引起心臟毒性的具體機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素仍有待進(jìn)一步研究。

免疫細(xì)胞治療還包括自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、與DC 細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞培養(yǎng)的CIK/DC 細(xì)胞、T 細(xì)胞受體嵌合型T 細(xì)胞等，其心血管毒性的主要原因與CAR-T 療法相似，均為通過誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征而引起，主要表現(xiàn)為心動(dòng)過速、血壓降低、心肌酶譜升高、QT間期延長(zhǎng)、左心室功能障礙和心跳驟停等。

2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療相關(guān)心血管疾病的臨床表現(xiàn)

2.1 心力衰竭 心力衰竭是血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中常見和危害最大的心血管并發(fā)癥之一。腫瘤治療相關(guān)心功能不全(cancer therapy related cardiac dysfunction，CTRCD)是指LVEF＜50%，且降低幅度大于10%[37]。不同化療藥物所致左心室功能障礙的發(fā)生率不盡相同，其中蒽環(huán)類藥物所致心力衰竭較為常見且嚴(yán)重。Oliva 等[38]對(duì)霍奇金淋巴瘤和彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者的長(zhǎng)期隨訪顯示，患者在治療后出現(xiàn)多種心血管疾病事件的概率顯著增高，接受放療和蒽環(huán)類藥物治療的患者在25年期間心力衰竭和心肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加29%。阿霉素累積用量達(dá)700 mg/m2時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生率可高達(dá)48%[39]。此外，伴有糖尿病或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等危險(xiǎn)因素的患者再發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著增加。依據(jù)病理學(xué)及臨床特征可將CTRCD分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型CTRCD呈劑量累積型，可逆程度低，主要由蒽環(huán)類藥物引起；Ⅱ型CTRCD不受藥物劑量的影響，心肌功能受損為可逆性的，多為單克隆抗體或小分子TKI 藥物引起[40]。因此，對(duì)患者的各項(xiàng)心功能指標(biāo)進(jìn)行早期和持續(xù)監(jiān)測(cè)，對(duì)于改善預(yù)后、提高生存率有較大幫助。

2.2 心律失常 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者在化療過程中會(huì)出現(xiàn)不同類型和嚴(yán)重程度的心律失常，如竇性心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、QT 間期延長(zhǎng)、心房纖顫等，可影響治療方案的選擇及患者預(yù)后。研究顯示，抗腫瘤治療過程中約40%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的心律失常[41]。QT間期延長(zhǎng)和三氧化二砷的使用相關(guān)性較強(qiáng)，如出現(xiàn)QTc＞500 ms、ΔQTc＞60 ms或其他類型心律失常時(shí)，應(yīng)考慮停止治療或更換藥物類型[42]。心房纖顫是常見的室上性心律失常，室上性心動(dòng)過速次之[43]。Hu等[44]的研究顯示，患有惡性腫瘤的患者新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生率顯著升高，反之，心房顫動(dòng)患者合并惡性腫瘤的概率也明顯增高。電解質(zhì)及代謝紊亂、炎癥、自主神經(jīng)功能障礙等均可誘發(fā)心房顫動(dòng)，而細(xì)胞毒性藥物、靶向藥物等均可導(dǎo)致心肌損傷，誘發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生。室性心律失常的發(fā)生還與放、化療導(dǎo)致的左心功能障礙和心肌缺血相關(guān)。因此，血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并心律失常的患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化管理，兼顧心血管疾病相關(guān)的預(yù)期壽命、生活質(zhì)量和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等；同時(shí)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖也是腫瘤治療過程中檢出心律失常不可缺少的手段。

2.3 血栓形成 靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是腫瘤患者常見且危及生命的并發(fā)癥之一。血液系統(tǒng)疾病可損害血液系統(tǒng)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致栓塞事件，而合并VTE使患者的病情更為復(fù)雜，影響其原發(fā)病的治療效果及預(yù)后。研究顯示，血液系統(tǒng)惡性疾病患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)接近實(shí)體腫瘤[45]，但目前尚無臨床循證指南對(duì)此類患者進(jìn)行研究。不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤的VTE 發(fā)生率為1%～12%；其中急性早幼粒細(xì)胞白血病、ALL 和侵襲性淋巴瘤的VTE發(fā)生率較高，危險(xiǎn)因素包括年齡、基礎(chǔ)疾病、大靜脈置管、左旋天冬酰胺酶、蒽環(huán)類藥物、大劑量激素及免疫抑制劑等[46]。Hunault-Berger 等[47]對(duì)214 例ALL 及淋巴母細(xì)胞淋巴瘤成年患者的研究顯示，第一次注射左旋天冬酰胺酶后2～35 d，共發(fā)生20 起(9.3%)血栓事件。此外，造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)移植物抗宿主病(graft versus-host disease，GVHD)的患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，其中急性GVHD發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)為45%，慢性GVHD 為35%[48]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的相關(guān)指南建議，應(yīng)首選低分子肝素預(yù)防VTE，因?yàn)槠涑鲅录母怕屎蚔TE 復(fù)發(fā)率較低；也可選用口服抗凝劑如利伐沙班、阿哌沙班等作為替代治療[49]。因此，在面對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者VTE 的預(yù)防及治療時(shí)，應(yīng)綜合考慮諸多因素而進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。

3 血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)

3.1 危險(xiǎn)因素管理 接受抗腫瘤治療的患者需積極識(shí)別危險(xiǎn)因素并進(jìn)行基線評(píng)估，尤其是接受已知具有心臟毒性藥物治療的患者。ASCO[50]、加拿大心血管學(xué)會(huì)(CCS)[51]的循證指南均建議，對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的個(gè)體化基線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及危險(xiǎn)因素管理應(yīng)在治療前進(jìn)行。血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并心血管疾病的潛在危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、肥胖、糖尿病、吸煙及血脂異常等。除了需對(duì)共同危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估外，2020版歐洲心臟病學(xué)會(huì)腫瘤治療指南[52]指出，惡性腫瘤患者的心血管危險(xiǎn)因素包括：現(xiàn)合并心力衰竭，無癥狀左心室功能障礙，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，心肌病，心律失常等；65 歲以后使用蒽環(huán)類藥物，50歲以下有心血管疾病家族史、糖尿病、高膽固醇血癥等；先前接受過具有心臟毒性的治療方案，如蒽環(huán)類藥物及放射治療等；生活習(xí)慣不佳，如吸煙、嗜酒、肥胖、久坐等。如果不能很好地識(shí)別及控制風(fēng)險(xiǎn)因素，可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素將加速治療相關(guān)心血管事件的發(fā)生。因此，應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科專家的溝通，對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的心臟狀況進(jìn)行評(píng)估，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

3.2 影像學(xué)檢查 2016年CCS腫瘤治療相關(guān)心血管毒性防治指南提出，心臟毒性的篩查和檢測(cè)策略包括心臟成像檢查、生物標(biāo)志物及心電圖檢查等，同時(shí)需根據(jù)疾病亞型、治療方案、藥物累積劑量及患者的基線心血管風(fēng)險(xiǎn)確定監(jiān)測(cè)的時(shí)間和頻次[53]。研究顯示，監(jiān)測(cè)心臟毒性的主要指標(biāo)之一是LVEF是否降低。建議所有患者在治療前完善超聲心動(dòng)圖檢查，評(píng)估左心室功能，以便后期進(jìn)行對(duì)比分析。超聲心動(dòng)圖、X 線檢查和磁共振成像等技術(shù)均可用于測(cè)量LVEF。超聲心動(dòng)圖是在整個(gè)治療期間和長(zhǎng)期隨訪中較為方便的檢查方法，若LVEF 下降幅度＞10%或低于正常值下限，左心室收縮期整體縱向應(yīng)變較基線降低幅度＞15%時(shí)，提示出現(xiàn)治療相關(guān)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。心電圖檢查可用于發(fā)現(xiàn)各種心臟毒性跡象，如靜息性心動(dòng)過速、ST-T 改變、QT 間期延長(zhǎng)及心房纖顫等；但仍需對(duì)其特異性進(jìn)行鑒別。心臟磁共振成像可用于確定左心室功能障礙的原因和心包周圍情況；監(jiān)測(cè)心肌瘢痕或纖維化時(shí)可采用釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化磁共振成像技術(shù)，可作為左心室功能受損時(shí)的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)之一。生物標(biāo)志物檢測(cè)的確切作用和時(shí)機(jī)尚無定論。2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布的ESMO 專家共識(shí)指南[54]建議，高?；蚪邮芸鼓[瘤治療的患者可長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N 末端前腦鈉肽(Nterminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等指標(biāo)的變化。一項(xiàng)對(duì)703例腫瘤患者超過3年的隨訪研究顯示，對(duì)于接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案的患者，高敏肌鈣蛋白水平可作為判斷心臟毒性的預(yù)后標(biāo)志物。C 反應(yīng)蛋白作為非特異性的炎癥指標(biāo)，在CAR-T 細(xì)胞療法中可間接反映心肌損害情況，但在常規(guī)放、化療中是否可作為生物標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究。

除改變生活方式外，心臟保護(hù)的時(shí)機(jī)需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及指標(biāo)決定?；€風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，須對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行嚴(yán)格控制，并應(yīng)考慮預(yù)防性給予心臟保護(hù)藥物治療。低基線風(fēng)險(xiǎn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者若計(jì)劃使用高累積劑量的蒽環(huán)類藥物，可考慮預(yù)防性應(yīng)用心臟保護(hù)藥物。

4 總結(jié)與展望

化療或靶向藥物引起的心臟毒性正逐漸發(fā)展為抗腫瘤治療中普遍存在且具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥。臨床醫(yī)師須意識(shí)到抗腫瘤治療可引起多種心血管事件，并應(yīng)及時(shí)評(píng)估，制定個(gè)體化的治療方案。此外，在對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤及心血管疾病的常見危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制、探討心血管安全性能更高的抗腫瘤治療方法、及早發(fā)現(xiàn)不良事件、提高治療手段等方面，還有待通過更多大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)探索制定出專家指南，以推動(dòng)腫瘤心臟病學(xué)的進(jìn)步，使更多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者受益。