彭海倫，趙月麗，徐崇孝，林國(guó)東，潘志國(guó),

1南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東 廣州 510006；3南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510010

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）中的高發(fā)疾病，其病死率、致殘率居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)，ICU 中因膿毒癥致死的人數(shù)占所有ICU 病死人數(shù)的30%～50%，而膿毒癥相關(guān)死亡病例占全球所有死亡病例的比例高達(dá)19.7%[1-3]。目前膿毒癥的治療仍存在諸多問(wèn)題，也是ICU 醫(yī)師面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。臨床上膿毒癥的高度異質(zhì)性是其救治困難的重要原因之一。宿主的不同狀態(tài)（年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、遺傳背景、生活環(huán)境等）、不同的病原體（細(xì)菌、真菌、病毒等）或同一病原體在相同或不同部位感染、宿主免疫反應(yīng)過(guò)度增強(qiáng)或麻痹、不同的器官相繼出現(xiàn)或多個(gè)器官同時(shí)出現(xiàn)不同程度的功能障礙等，這些差異均會(huì)導(dǎo)致膿毒癥的臨床表現(xiàn)呈多樣性[4]。其次，患者對(duì)膿毒癥治療方案的敏感性、治療時(shí)間軌跡等方面也表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，如部分患者在膿毒癥休克早期對(duì)類(lèi)固醇激素治療敏感，但部分患者使用類(lèi)固醇激素后病死率增高[5]。膿毒癥以上各方面的高度異質(zhì)性決定了其預(yù)后存在巨大差異，同時(shí)不同預(yù)后也是其高度異質(zhì)性的一種體現(xiàn)。一項(xiàng)量化膿毒癥治療異質(zhì)性的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的治療異質(zhì)性在患者個(gè)體及群體水平上表現(xiàn)明顯，機(jī)器學(xué)習(xí)方法可捕捉到膿毒癥早期住院治療患者及人群水平的顯著異質(zhì)性[6]。

面對(duì)居高不下的病死率，臨床醫(yī)師們不得不重新審視膿毒癥指南“一刀切”的綜合治療方案。膿毒癥患者的高度異質(zhì)性決定了其治療方案的差異，故而針對(duì)具備某一特征的個(gè)體或群體進(jìn)行個(gè)性化治療具有重要意義。在基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的大趨勢(shì)下[7]，針對(duì)膿毒癥異質(zhì)性進(jìn)行分型，識(shí)別高?；颊呒皩?duì)靶向治療有良好反應(yīng)的高概率患者，進(jìn)而更好地指導(dǎo)個(gè)體化、精準(zhǔn)治療，進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)，對(duì)于降低膿毒癥患者病死率、改善預(yù)后具有重要意義。

1 膿毒癥亞型的相關(guān)定義及研究方法

1.1 膿毒癥亞型的相關(guān)定義 目前國(guó)際上關(guān)于膿毒癥分型研究的術(shù)語(yǔ)尚未形成共識(shí)。Reddy等[8]在其研究中提出，表型是指具有共同綜合征或癥狀的一組臨床特征；亞表型是指具有相同表型患者的一組共同特征，如共同的危險(xiǎn)因素、診斷特征及對(duì)治療的反應(yīng)結(jié)果等；內(nèi)型則是指疾病特有的生物學(xué)機(jī)制。當(dāng)合理的治療可使某一內(nèi)型人群獲得治愈或明顯緩解，則該內(nèi)型將有望成為一種可治療的特征。

1.2 膿毒癥分型的研究方法 富集方法指根據(jù)共同特征或相似程度將研究對(duì)象分為若干組的方法，如生物學(xué)家通過(guò)富集方法來(lái)識(shí)別在給定的基因中明顯過(guò)多的基因特性。機(jī)器學(xué)習(xí)法指基于大量數(shù)據(jù)或經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化計(jì)算機(jī)算法，實(shí)現(xiàn)類(lèi)人工智能，可大致分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)及強(qiáng)化學(xué)習(xí)三類(lèi)，監(jiān)督學(xué)習(xí)用于解決回歸分類(lèi)問(wèn)題等，無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)用于降維、聚類(lèi)等。機(jī)器學(xué)習(xí)在分析大量復(fù)雜的高維數(shù)據(jù)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，目前已廣泛用于醫(yī)療數(shù)據(jù)的深度分析及挖掘，如疾病預(yù)測(cè)、影像學(xué)分析及醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)特征挖掘等領(lǐng)域[7，9-11]。機(jī)器學(xué)習(xí)是研究膿毒癥分型的重要方法，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用。

2 膿毒癥亞型的分型

2.1 基于分子組學(xué)的膿毒癥分型 宿主基因組變異在膿毒癥患者的異質(zhì)性中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)存在與膿毒癥易感性及預(yù)后相關(guān)的基因[12-13]。由于全血基因表達(dá)反映了循環(huán)白細(xì)胞的時(shí)間狀態(tài)，較多回顧性或前瞻性研究將無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)應(yīng)用于膿毒癥患者的全血轉(zhuǎn)錄組譜，通過(guò)分析膿毒癥患者的全血基因組來(lái)確定亞型。Davenport 等[14]發(fā)現(xiàn)兩種轉(zhuǎn)錄型膿毒癥反應(yīng)信號(hào)（sepsis response signatures，SRS）與膿毒癥患者的免疫功能及預(yù)后相關(guān)，SRS1 表現(xiàn)為免疫抑制，而SRS2 表現(xiàn)為具有免疫活性[15-16]。同時(shí)，研究表明在膿毒癥休克患者中，SRS 內(nèi)型與氫化可的松治療之間存在明顯的交互作用，具有免疫活性的SRS2 內(nèi)型患者在服用皮質(zhì)類(lèi)固醇時(shí)病死率明顯升高[5，17]。在Sweeney 等[18]研究得到的3 個(gè)膿毒癥亞型中，當(dāng)給予皮質(zhì)類(lèi)固醇時(shí)，對(duì)凝血功能障礙亞型（coagulopathic endotype，CE）有生存益處，而適應(yīng)性亞型（adaptive endotype， AE）及炎癥性亞型（inflammatory endotype，IE）沒(méi)有明顯的生存獲益。還有研究發(fā)現(xiàn)CE患者的病死率最高（40%），AE患者的病死率最低（5%）[19]。盡管《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：膿毒癥與膿毒癥休克治療國(guó)際指南（2021）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“2021 版SSC 指南”）推薦所有膿毒癥休克均使用氫化可的松治療[20]，但根據(jù)Sweeney 等[18]的分型方法，不同膿毒癥亞型對(duì)激素的反應(yīng)不盡相同，或許上述這兩種膿毒癥分型可用于未來(lái)糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的引導(dǎo)試驗(yàn)。另外，針對(duì)新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）危重患者的研究再次證實(shí)了AE、CE、IE內(nèi)型的存在及其與病死率的關(guān)系[21]，將細(xì)菌性膿毒癥的亞型建立方法應(yīng)用于病毒性膿毒癥患者也能得到類(lèi)似的臨床表型[22]。

通過(guò)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征結(jié)合臨床數(shù)據(jù)、死亡風(fēng)險(xiǎn)及器官功能障礙的傳統(tǒng)臨床評(píng)估，如序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA）、急性生理學(xué)和慢性健康狀態(tài)評(píng)價(jià)Ⅱ（APACHE Ⅱ）等評(píng)分方法，或許能夠加強(qiáng)識(shí)別具有不同病理生理學(xué)特征的膿毒癥患者并對(duì)其進(jìn)行分層。進(jìn)一步根據(jù)這些亞型的死亡率進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，可增加個(gè)體化死亡風(fēng)險(xiǎn)分層的精度，進(jìn)而改善患者對(duì)治療干預(yù)的反應(yīng)性。一項(xiàng)前瞻性研究通過(guò)無(wú)監(jiān)督共識(shí)聚類(lèi)及機(jī)器學(xué)習(xí)分析膿毒癥患者全基因組血液基因表達(dá)譜，共識(shí)別出4 種分子內(nèi)型：膿毒癥分子診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層（molecular diagnosis and risk stratification of sepsis，MARS）1－4[23]。其中，MARS1因固有免疫及獲得性免疫功能的基因表達(dá)明顯減少，導(dǎo)致免疫麻痹，生存結(jié)果最差，病死率最高，對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)具有穩(wěn)健性。在最近一項(xiàng)研究中，Baghela 等[24]通過(guò)結(jié)合膿毒癥患者全血RNA序列及臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)了5 個(gè)與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的內(nèi)型，在膿毒癥患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的初期識(shí)別這5 個(gè)內(nèi)型可預(yù)測(cè)病情進(jìn)展的嚴(yán)重程度，使臨床醫(yī)師能夠識(shí)別最危險(xiǎn)的患者群體并給予恰當(dāng)?shù)闹委?。然而，基因及轉(zhuǎn)錄組學(xué)檢測(cè)不是臨床常用的檢測(cè)手段，其更多的臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

2.2 基于病理生理機(jī)制的膿毒癥分型 由于大多數(shù)膿毒癥患者均涉及相似的病理生理過(guò)程，2016 年波哥大（BOGOTA）共識(shí)[25]歸納了膿毒癥的病理生理機(jī)制并將其對(duì)應(yīng)于5個(gè)分型，分別為線(xiàn)粒體功能障礙、血管生物學(xué)異常（包括內(nèi)皮功能障礙及凝血功能障礙）、上皮功能障礙、免疫抑制及免疫失調(diào)。部分學(xué)者進(jìn)一步根據(jù)膿毒癥患者某方面的特征（如免疫特征、凝血功能障礙）將其分為不同的內(nèi)型。如Zhang等[15]通過(guò)分析轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)建立免疫模型，將膿毒癥分為免疫麻痹?xún)?nèi)型及免疫活性?xún)?nèi)型；Cummings等[26]通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法在膿毒癥患者中識(shí)別出病原體驅(qū)動(dòng)的高炎癥亞型及低免疫亞型；Kudo等[27]通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法分析凝血功能障礙的膿毒癥患者，得到A～D 共4 種特征重疊的內(nèi)型。此外，近年來(lái)在炎癥失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及自噬等方面的研究也加深了對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)[28]。

膿毒癥的病理生理演變是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，病原體、宿主反應(yīng)的特異性及宿主反應(yīng)的組成和方向可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而變化，導(dǎo)致每個(gè)病例的病理生理過(guò)程差異很大。臨床上，實(shí)現(xiàn)基于病理生理機(jī)制的膿毒癥分型困難重重，但亦尤其重要。這類(lèi)分型可指導(dǎo)臨床醫(yī)師早做決策，及時(shí)干預(yù)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，進(jìn)而降低病死率。

2.3 基于臨床數(shù)據(jù)的膿毒癥分型

2.3.1 基于體溫變化軌跡的膿毒癥分型 體溫是臨床上易獲得的無(wú)創(chuàng)數(shù)據(jù)，可能揭示患者潛在的免疫狀態(tài)，體溫異?？赡芴崾靖腥净颊叩念A(yù)后信息。Bhavani 等[29]通過(guò)分析急診科膿毒癥患者的動(dòng)態(tài)體溫變化將其分為4 個(gè)溫度軌跡組（亞型），各組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、生理狀態(tài)及病死率等方面均存在明顯差異?！暗腕w溫組”的平均、最低及最高體溫在4個(gè)組中均最低，患者年齡最大，合并癥最多，炎性標(biāo)志物水平最低，住院病死率最高（9.5%）；“正常體溫組”中約79%的患者無(wú)發(fā)熱，病死率（5.3%）僅次于“低體溫組”；“高熱，快速消退組”的患者多為高熱，但體溫下降最快，病死率最低（2.9%）；“高熱，緩慢消退組”的平均、最低及最高體溫在4 個(gè)組中均最高，患者最年輕，并發(fā)癥最少，炎性標(biāo)志物水平最高，病死率為5.1%。Bhavani 等[30]進(jìn)一步研究驗(yàn)證了體溫軌跡亞型與持續(xù)細(xì)胞因子亞型之間的相關(guān)性，通過(guò)在床邊使用體溫軌跡亞型對(duì)患者進(jìn)行免疫表型分析，對(duì)膿毒癥進(jìn)行個(gè)性化的免疫調(diào)節(jié)治療。由于體溫軌跡具有良好的可獲得性，有望成為鑒定膿毒癥亞型的輔助工具。

2.3.2 基于SOFA 評(píng)分的膿毒癥分型 膿毒癥患者在合并的臟器損害及其嚴(yán)重程度方面存在明顯差異，這提示多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）在膿毒癥患者分型中可能起重要作用。Knox 等[31]采用Kohonen 自組織映射算法（self organizing maps，SOM），根據(jù)SOFA 評(píng)分對(duì)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克患者進(jìn)行分型，確定了4個(gè)不同的MODS 組（分型）：休克伴肌酐升高組、輕度MODS 組、休克伴低氧血癥及精神狀態(tài)改變組、肝病及凝血功能障礙組（凝血功能障礙與肝功能障礙同時(shí)發(fā)生，包括慢性肝病及各種原因引起的膿毒癥急性肝損傷患者）。某些器官功能障礙在特定分型中占主導(dǎo)地位，被單獨(dú)列為導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克病死率升高的原因，治療上對(duì)這些亞型的特定器官應(yīng)有針對(duì)性地加強(qiáng)支持力度，或許能降低膿毒癥患者的病死率。Ibrahim 等[32]使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)MIMIC-Ⅲ（Medical Information Mart for Intensive CareⅢ）數(shù)據(jù)庫(kù)中的膿毒癥患者進(jìn)行分型，得到了與Knox等[31]相似的分型結(jié)果，但其分型結(jié)果與膿毒癥的嚴(yán)重程度或病因無(wú)關(guān)，而是與生命體征變化密切相關(guān)。

2.3.3 其他基于常規(guī)臨床數(shù)據(jù)的膿毒癥分型Seymour等[33]通過(guò)對(duì)膿毒癥患者的常規(guī)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析得到4 種（α、β、γ、δ）衍生表型。其中α 表型最常見(jiàn)，病死率最低；β 表型多存在慢性疾病及腎功能不全；γ 表型炎性因子水平較高，存在肺功能障礙；δ 表型腹腔內(nèi)感染比例最高，多出現(xiàn)肝功能障礙及循環(huán)障礙，病死率最高。Zhang等[34]通過(guò)分析MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)中膿毒癥患者的臨床變量亦得到相似的4個(gè)分型。這些多維的表型在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常、器官功能障礙模式方面有別于傳統(tǒng)的膿毒癥患者分組（如感染部位、器官功能障礙模式或疾病嚴(yán)重程度）。這4種膿毒癥表型與宿主免疫反應(yīng)模式、病死率及其他臨床結(jié)果密切相關(guān)，可通過(guò)識(shí)別不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)特定治療（如拮抗內(nèi)毒素的依立托侖及早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療）的反應(yīng)。在患者到急診室就診時(shí)即識(shí)別膿毒癥表型可能有助于早期治療及臨床試驗(yàn)登記。同時(shí)，亞型的早期識(shí)別可能有助于決策是否使用預(yù)防性抗生素、是否早期干預(yù)及確定目標(biāo)導(dǎo)向治療的較低閾值，從而改善膿毒癥患者的預(yù)后。

在使用臨床數(shù)據(jù)對(duì)膿毒癥分型的回顧性研究中，多通過(guò)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、疾病急性程度、臨床表現(xiàn)及感染特征等對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行聚類(lèi)分析[35]。但最近有學(xué)者將電子病歷數(shù)據(jù)的時(shí)間因素、患者基礎(chǔ)多病組合狀態(tài)等應(yīng)用于膿毒癥分型及治療效果的研究中[36-37]。使用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分型的益處是方便研究結(jié)果服務(wù)于臨床，但分型是否有利于治療仍有待大型的多中心前瞻性研究確定。

2.4 基于感染部位及微生物群的膿毒癥分型

2.4.1 基于感染部位的膿毒癥分型 由于每個(gè)解剖學(xué)部位的保護(hù)屏障及防御機(jī)制相對(duì)獨(dú)特，不同感染部位對(duì)免疫反應(yīng)、器官功能障礙進(jìn)展的影響尚不明確，導(dǎo)致感染部位在膿毒癥中的作用目前仍不清楚。Stortz 等[38]根據(jù)腹部、肺部、皮膚/軟組織、血管及泌尿生殖系統(tǒng)5 個(gè)常見(jiàn)的感染部位對(duì)外科膿毒癥患者進(jìn)行分型。其中，大部分腹型膿毒癥患者的腹部感染出現(xiàn)在入院時(shí)，有更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)炎癥、免疫抑制及持續(xù)性器官功能障礙，患者的長(zhǎng)期預(yù)后不良，37%發(fā)展至慢性危重?。╟hronic critically ill，CCI）。肺型膿毒癥患者多為醫(yī)院獲得性肺炎，有相似的長(zhǎng)期促炎及器官功能障礙，雖然免疫抑制不明顯，但長(zhǎng)期結(jié)果較差。皮膚/軟組織型膿毒癥多發(fā)生在年輕患者，共病較少，免疫抑制較輕，器官功能障礙恢復(fù)較快，一般治療的效果可，預(yù)后好。血管型膿毒癥患者多為老年男性，合并癥多，基線(xiàn)免疫抑制及持續(xù)的器官功能障礙減弱了促炎作用，長(zhǎng)期結(jié)果最差。而泌尿生殖系統(tǒng)型膿毒癥在5 個(gè)類(lèi)型中的長(zhǎng)期結(jié)果最好。這5 個(gè)臨床表型在感染部位的基線(xiàn)易感性、宿主反應(yīng)及臨床結(jié)果方面有明顯差異。針對(duì)膿毒癥或膿毒癥休克患者，2021 版SSC 指南亦推薦快速識(shí)別或排除需要緊急控制感染源的特定解剖診斷，以盡快實(shí)施任何所需的感染源控制措施[20]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究表明，感染部位可能是膿毒癥異質(zhì)性的原因之一，未來(lái)在關(guān)于膿毒癥分型的研究中，感染部位或許是不可忽視的重要因素[39]。

2.4.2 基于微生物群的膿毒癥分型 微生物的類(lèi)別、數(shù)量、分布等是導(dǎo)致膿毒癥異質(zhì)性的重要因素。Prescott等[40]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂與膿毒癥存在強(qiáng)烈且一致的劑量-反應(yīng)關(guān)系。失血性休克動(dòng)物模型研究也證實(shí)腸道中的微生物含量決定了多器官衰竭的嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)[41-44]。在微生物層面，Dickson[44]認(rèn)為微生物群是預(yù)防及治療危重疾病的關(guān)鍵目標(biāo)，是危重疾病生物學(xué)的核心，或許未來(lái)關(guān)于膿毒癥分型的研究應(yīng)以微生物群為重點(diǎn)。

Mellhammar 等[45]基于是否為社區(qū)或院內(nèi)獲得性感染、是否檢出病原體，同時(shí)結(jié)合感染部位確定了8個(gè)亞表型，各表型間器官功能障礙發(fā)生率及病死率等都有明顯差異，而且膿毒癥的嚴(yán)重程度與血液中的細(xì)菌負(fù)荷有關(guān)。但在膿毒癥患者中，細(xì)菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率較低，只有15%～30%，該研究中30%的患者為無(wú)菌膿毒癥（所有微生物樣本均為陰性），但其病死率高達(dá)44%。無(wú)菌膿毒癥作為重要的發(fā)病原因，隨著膿毒癥的高發(fā)病率及新出現(xiàn)的抗生素耐藥性，需要進(jìn)一步完善檢查來(lái)發(fā)現(xiàn)。微生物陰性是膿毒癥亞表型的一個(gè)重要因素，具有降低膿毒癥人群異質(zhì)性及治療異質(zhì)性并改善試驗(yàn)結(jié)果的潛力。

無(wú)論是感染部位還是微生物學(xué)本身都不應(yīng)該單一地用于分型，合并感染、免疫抑制及乳酸性酸中毒對(duì)分型及結(jié)果都很重要。

2.5 膿毒癥休克的分型

2.5.1 基于乳酸水平的膿毒癥休克分型 膿毒癥休克定義為盡管對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行液體復(fù)蘇仍存在持續(xù)的低血壓或高乳酸血癥[46]。Ranzani 等[47]根據(jù)血漿乳酸水平及血壓對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行分型研究，根據(jù)其預(yù)后分為4組：嚴(yán)重膿毒癥組、隱匿性休克組（高乳酸血癥而無(wú)持續(xù)性低血壓）、血管麻痹性休克組（持續(xù)性低血壓，無(wú)高乳酸血癥）及缺氧性休克組（以高乳酸血癥、持續(xù)性低血壓為特征；病情最嚴(yán)重，APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分最高，存活率最低，病死率最高）。乳酸水平可反映機(jī)體的缺氧程度，評(píng)估危重患者的組織灌注情況，已有證據(jù)表明靶向降低血清乳酸濃度可用于指導(dǎo)復(fù)蘇，且已得到2021 版SSC 指南推薦[20]。乳酸水平升高的預(yù)后價(jià)值可能反映患者病情的內(nèi)在嚴(yán)重性，但高乳酸血癥并非組織低灌注獨(dú)有的特征[48]。此外，迄今為止發(fā)表的研究還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一個(gè)可以直接影響血清乳酸濃度的治療方案。

2.5.2 基于常規(guī)臨床數(shù)據(jù)的膿毒癥休克分型G?rdlund 等[49]在對(duì)膿毒癥休克的基線(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室變量的分析中發(fā)現(xiàn)了6 個(gè)膿毒癥休克亞表型，分別是無(wú)并發(fā)癥型、肺炎并成人呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）型、術(shù)后腹部感染型、嚴(yán)重型、肺炎伴ARDS+MODS 型及晚期型，病死率最高的為肺炎伴ARDS+MODS 型及晚期型。這6個(gè)亞表型最顯著的差異是感染部位、器官衰竭及嚴(yán)重程度評(píng)分。該研究中嚴(yán)格定義了主要感染部位并將其作為納入標(biāo)準(zhǔn)，然而肺部感染發(fā)生在幾個(gè)亞型中，可見(jiàn)僅根據(jù)感染部位將膿毒癥患者細(xì)分為不同的組似乎是一種過(guò)于簡(jiǎn)化的方法。由于膿毒癥休克時(shí)循環(huán)衰竭的機(jī)制常常錯(cuò)綜復(fù)雜，目前通過(guò)對(duì)膿毒癥休克進(jìn)行亞型分型以指導(dǎo)治療的研究較多，如Geri 等[50]發(fā)現(xiàn)結(jié)合臨床常規(guī)變量及超聲心動(dòng)圖參數(shù)對(duì)膿毒癥休克進(jìn)行分型能夠表征5 種不同的血流動(dòng)力學(xué)亞型，只有一種亞型對(duì)靜脈輸液有反應(yīng)，并將其定義為持續(xù)低血容量狀態(tài)。

3 各亞型的互補(bǔ)性、不穩(wěn)定性及重疊性

現(xiàn)有的分型存在互相重疊且普遍不穩(wěn)定，重疊方面如炎癥型與內(nèi)型B 及SRS1、適應(yīng)型與SRS2、SRS2內(nèi)型與MARS3高度相關(guān)，凝血功能障礙亞型與多器官功能障礙亞型出現(xiàn)重疊，適應(yīng)性亞型等同于基線(xiàn)型；在臨床特征方面，δ表型與炎癥型、SRS1、MARS2 極為相似，α 表型與MARS3、SRS2 內(nèi)型相似[14，18，23]。兒童膿毒癥分型的內(nèi)型A 與成人膿毒癥分型SRS1相結(jié)合可能識(shí)別出免疫抑制程度較高的人群，提示這兩種分型方法結(jié)合似乎可以提供互補(bǔ)的、年齡相關(guān)的生物學(xué)及預(yù)后方面的信息[18]。識(shí)別這些亞型有助于確定最可能受益于特定免疫調(diào)節(jié)策略的膿毒癥人群，在治療上側(cè)重加強(qiáng)免疫支持或使用糖皮質(zhì)激素抗炎。理想的膿毒癥分型應(yīng)特征明顯，各型辨識(shí)度高，在臨床患者中識(shí)別度高，其生物標(biāo)志物可通過(guò)臨床上常規(guī)的檢測(cè)獲得，各型均存在敏感的治療方案，均可預(yù)測(cè)預(yù)后，且各分型應(yīng)該具有穩(wěn)定性。

綜上所述，膿毒癥因其高度異質(zhì)性，導(dǎo)致傳統(tǒng)的膿毒癥治療方案在不同患者身上展現(xiàn)的療效存在明顯的差異，目前使用較多的分類(lèi)方法如機(jī)器學(xué)習(xí)可以實(shí)現(xiàn)基于其異質(zhì)性的膿毒癥分型。此外，由于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷，在篩選膿毒癥患者數(shù)據(jù)時(shí)，即使用同一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)增加數(shù)據(jù)異質(zhì)性；同樣的數(shù)據(jù)通過(guò)不同統(tǒng)計(jì)方法得到的分型結(jié)果差異之大，以至于實(shí)現(xiàn)分型的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法其實(shí)也是一種異質(zhì)性；不同研究者對(duì)統(tǒng)計(jì)分析得到的聚類(lèi)個(gè)數(shù)的選擇會(huì)增加主觀影響等，這些因素都不可避免地給膿毒癥分型增加了阻礙。盡管實(shí)現(xiàn)膿毒癥分型如此困難，但由于其有助于快速識(shí)別膿毒癥患者，綜合評(píng)估患者的病情及預(yù)測(cè)預(yù)后，實(shí)現(xiàn)分型而治，對(duì)提高臨床治愈率、降低病死率及減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。

未來(lái)的膿毒癥分型應(yīng)更多地基于臨床疾病特征展開(kāi)，需具備高度一致性、強(qiáng)穩(wěn)定性、低重疊性及普遍適用性等特點(diǎn)，從宿主免疫反應(yīng)、病理生理機(jī)制、分子組學(xué)、代謝組學(xué)、感染微生物群、臨床數(shù)據(jù)等方面綜合形成復(fù)合的膿毒癥分型模型可能是一種新的分型方向，并最終構(gòu)建“臨床數(shù)據(jù)匯總-快速分型-個(gè)性化方案”的一體化診療規(guī)范。