李佳珊，杜寒倩，徐盼瑜，李澤輝，李 源，林 娜，徐 穎

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

基于藥性組合的雌激素樣作用中藥“性-效-理-病”關(guān)系研究

李佳珊，杜寒倩，徐盼瑜，李澤輝，李 源，林 娜，徐 穎*

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

以雌激素樣作用中藥為例，探究中藥藥性、功效、藥理作用以及臨床應(yīng)用之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。以中國(guó)知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)作為信息來(lái)源篩選雌激素樣作用中藥及復(fù)方，通過(guò)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析其藥性、功效、來(lái)源、主治疾病的分布規(guī)律，篩選核心藥性組合；從藥性組合-功效-作用靶標(biāo)-功能模塊-病理變化-疾病的角度詮釋雌激素樣作用與中藥藥性、功效、主治的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。共篩選得到82味雌激素樣作用中藥，主要分布在補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥中，多具有活血、補(bǔ)腎的功效，其核心藥性組合為溫甘腎、溫甘肝、平甘腎、寒苦肝和溫辛肝。高頻藥性組合溫甘腎包含了研究頻次較高的淫羊藿與人參等中藥，其活性成分淫羊藿苷、人參皂苷等可通過(guò)調(diào)控雌激素受體信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）級(jí)聯(lián)激活與鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)從而發(fā)揮雌激素樣作用。核心藥性組合溫甘腎通過(guò)參與細(xì)胞自噬與凋亡、腺體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、糖代謝、骨代謝等生物過(guò)程發(fā)揮雌激素樣作用，防治圍絕經(jīng)期綜合征、卵巢早衰、2型糖尿病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、骨質(zhì)疏松等疾病。從分子網(wǎng)絡(luò)水平闡釋了雌激素樣作用中藥的性-效-理-病關(guān)系，為藥性理論指導(dǎo)中藥臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

雌激素樣作用；中藥；數(shù)據(jù)挖掘；藥性組合；蛋白互作網(wǎng)絡(luò)；溫甘腎；淫羊藿；人參

中藥藥性理論是研究中藥性質(zhì)、性能及其運(yùn)用規(guī)律的理論，也是指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥的理論體系。性、味、歸經(jīng)所組成的藥性組合是體現(xiàn)中藥功效的基本單元[1]，在具體應(yīng)用藥物時(shí)，必須將藥物四氣、五味、歸經(jīng)等藥性結(jié)合起來(lái)，相參而用。本研究以藥性組合為切入點(diǎn)，以具有雌激素樣作用的中藥為研究對(duì)象，檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)與雌激素樣作用中藥及復(fù)方研究相關(guān)的文獻(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化處理后進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、權(quán)值分析以挖掘其來(lái)源、化學(xué)成分、藥性、主治疾病的分布規(guī)律，并篩選出雌激素樣作用中藥的核心藥性組合。以溫甘腎組合為例，通過(guò)研究具有雌激素樣作用中藥的活性成分靶標(biāo)及其蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)模塊的功能及所參與的病理環(huán)節(jié)，探討藥性、功效、藥理作用與疾病之間內(nèi)在聯(lián)系，以期詮釋中藥藥性理論指導(dǎo)臨床用藥的科學(xué)內(nèi)涵。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)主要來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed和Web of Science 5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)主題詞與自由詞相結(jié)合的方法對(duì)范圍進(jìn)行限定。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“中藥”“草藥”“雌激素”“雌二醇”“芬嗎通”“諾坤復(fù)”“戊酸雌二醇”為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal”“estrogen”“estradiol”為檢索詞，檢索時(shí)間范圍為自建庫(kù)至2022年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)中有明確的數(shù)據(jù)指標(biāo)表明中藥的提取物、復(fù)方或化學(xué)成分具有雌激素樣作用，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)動(dòng)情周期改善、子宮質(zhì)量增加、調(diào)控乳腺癌細(xì)胞增殖等結(jié)果，臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）等激素水平變化的結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①會(huì)議、報(bào)紙、綜述及資料不全的文獻(xiàn)；②不同數(shù)據(jù)庫(kù)中的相同文獻(xiàn)僅納入1篇；③單味藥中性味、歸經(jīng)、藥性組合、功效、基原物種信息記載不明確的文獻(xiàn)；④中藥復(fù)方記載不完整的臨床文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)“十四五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[2]將不同分類的中藥規(guī)范正名，對(duì)藥性的程度如大熱、大寒等不予區(qū)分，統(tǒng)一記為寒、熱等，導(dǎo)入性、味、歸經(jīng)、基原物種、所屬藥物分類、功效、治療疾病、作用機(jī)制等信息；《中藥學(xué)》教材未收錄的藥物則參考《中藥大辭典》[3]。為了后續(xù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的便利，將《中藥學(xué)》中的功效記載依據(jù)肖斌等[4]的方法進(jìn)行拆分，如地黃的功效記載為清熱涼血、養(yǎng)陰生津，將其拆分為清熱、涼血、養(yǎng)陰、生津4個(gè)動(dòng)名詞短語(yǔ)。

1.5 藥性組合數(shù)據(jù)的整理

對(duì)收集到的中藥及《中國(guó)藥典》2020年版記載的29個(gè)具有雌激素樣作用的復(fù)方進(jìn)行藥性組合數(shù)據(jù)的整理。大部分中藥包含多種藥性組合，分別將中藥記錄在相應(yīng)的藥性組合中，如地黃包含3種藥性組合，即寒甘心、寒甘肝與寒甘腎，則在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中記錄為3次。

1.6 頻數(shù)分析

通過(guò)Excel 2019對(duì)單味中藥的性味、歸經(jīng)、藥性組合、功效、基原物種所屬科、屬分類以及復(fù)方的主治疾病進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析。以頻次統(tǒng)計(jì)前5的藥性組合作為雌激素樣作用中藥的核心藥性組合，并對(duì)包含核心藥性組合的雌激素樣作用中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以每味藥的用量/方劑總量為其在該方中的權(quán)重，對(duì)收集得到的29個(gè)《中國(guó)藥典》復(fù)方進(jìn)行藥性組合總權(quán)值的分析。

1.7 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

通過(guò)TCM miner網(wǎng)站（http://www.tcmminer. com）[5]挖掘中藥復(fù)方中藥物間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，采用Apriori算法，設(shè)定最小規(guī)則支持度為10%，最小規(guī)則置信度為60%，篩選前項(xiàng)、后項(xiàng)均為1的規(guī)則獲得臨床常用藥對(duì)。

1.8 蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

篩選藥性組合為溫甘腎的單味中藥作用機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)，將其中涉及的作用靶點(diǎn)分別上傳至String數(shù)據(jù)庫(kù)（https://cn.string-db.org），篩選打分值大于0.7的PPI信息導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1，利用Merge工具將各個(gè)蛋白互作子網(wǎng)融合成大網(wǎng)，取最大連通子圖分別作為溫甘腎藥性組合的PPI網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)Network Analyzer計(jì)算節(jié)點(diǎn)數(shù)、度分布、特征路徑長(zhǎng)度、網(wǎng)絡(luò)連通性等拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)。

1.9 PPI聚類模塊功能分析

采用Mcode算法[6]對(duì)得到的PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊聚類，并通過(guò)BinGo（biological networks gene ontology）插件對(duì)節(jié)點(diǎn)數(shù)≥5的12個(gè)聚類模塊進(jìn)行基因本體（gene ontology，GO）富集分析，以錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）＜0.05，count≥2為篩選條件，統(tǒng)計(jì)各模塊參與的主要生物過(guò)程。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

去重后共納入文獻(xiàn)1636篇，按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除后有效數(shù)據(jù)共計(jì)1511條。按研究對(duì)象的不同將文獻(xiàn)分為具有雌激素樣作用的單味中藥或中藥復(fù)方，以1種中藥或1個(gè)復(fù)方具有雌激素樣作用作為1條數(shù)據(jù)，共篩選出單味中藥相關(guān)數(shù)據(jù)403條，中藥復(fù)方相關(guān)數(shù)據(jù)1108條。最終篩選得到具有雌激素樣作用中藥82味，涉及105個(gè)基原物種及934個(gè)復(fù)方。

2.2 雌激素樣作用單味中藥的統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 藥物分類分布 文獻(xiàn)頻次分析結(jié)果顯示雌激素樣作用中藥主要分布于補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥，分別占比25.35%與15.49%。補(bǔ)虛藥中出現(xiàn)頻次較高（數(shù)據(jù)條數(shù)≥10）的單味中藥為淫羊藿、補(bǔ)骨脂、菟絲子，活血化瘀藥中頻次較高單味中藥為丹參、骨碎補(bǔ)。補(bǔ)氣藥、解表藥雖涉及的藥物種類較少，但其中人參、葛根的研究頻次較高。

2.2.2 來(lái)源與成分分布 藥用植物的親緣關(guān)系-化學(xué)成分-藥理效應(yīng)之間具有一定相關(guān)性[7]，本研究對(duì)檢索得的82味中藥進(jìn)行了基原物種以及化學(xué)成分的分析。其中來(lái)源于植物的中藥有74味，占比90.2%，來(lái)源于動(dòng)物的有7味，占比8.5%，來(lái)源于礦物的中藥有1味（紫石英），占比1.2%。對(duì)具有雌激素樣作用中藥按科屬來(lái)源進(jìn)行分類，共涉及51個(gè)科，其中包含雌激素樣作用中藥種類較多的科為豆科（8種）。

化學(xué)成分是中藥自然屬性的組成之一，是中藥發(fā)揮其性能的物質(zhì)基礎(chǔ)[8]。為探究雌激素樣作用與中藥活性成分間的關(guān)系，本研究構(gòu)建了“中藥-成分”網(wǎng)絡(luò)圖。其中黃色、綠色節(jié)點(diǎn)分別為中藥與化學(xué)成分，二者之間的聯(lián)系以邊表示，如圖1所示。“中藥- 成分”網(wǎng)絡(luò)是1個(gè)無(wú)標(biāo)度的網(wǎng)絡(luò)，其節(jié)點(diǎn)度的分布符合公式＝0.319 6?1.397（2＝0.915 6），節(jié)點(diǎn)平均鄰居數(shù)目為2.9，表明在多數(shù)雌激素樣作用中藥中至少發(fā)現(xiàn)了3個(gè)植物雌激素。網(wǎng)絡(luò)圖共有132個(gè)節(jié)點(diǎn)，其中52個(gè)為具有雌激素樣作用的單味中藥，很多都通過(guò)共同的有效成分連接聚集，如木犀草素、山柰酚、染料木素、金絲桃苷、槲皮素、異鼠李素、齊墩果酸、β-谷甾醇等。但也有一些中藥有其特有的成分，如淫羊藿苷、菟絲子黃酮、肉蓯蓉總苷、仙茅苷、蛇床子素等，亦是其雌激素樣作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2.3 藥性分布 中藥藥性包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒無(wú)毒等。本研究對(duì)82味具有雌激素樣作用中藥的藥性進(jìn)行了分析。如圖2-A所示，寒涼藥（25味）與溫?zé)崴帲?3味）占比相當(dāng)；在藥味統(tǒng)計(jì)中，如圖2-B所示，雌激素樣作用中藥以甘味、苦味、辛味較為突出；在歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中，如圖2-C所示，雌激素樣作用中藥主入肝、腎經(jīng)，其次為肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)以及胃經(jīng)。

藥性組合包含了藥性因素間的交互作用，更能體現(xiàn)中藥的整體功效，與藥物產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)密切相關(guān)[9]。具有雌激素樣作用中藥藥性組合共計(jì)121種，總頻次為369次，頻次分布情況見(jiàn)表1。其中頻次≥10的藥性組合分別為溫甘腎、溫甘肝、平甘腎、寒苦肝，能覆蓋50%的雌激素樣作用中藥，表明通過(guò)較為典型的藥性組合能夠基本體現(xiàn)雌激素樣作用中藥的主要藥性特征。

2.2.4 功效分布 具有雌激素樣作用的中藥共涉及功效106種，總頻次為327次，其中排在前10位的功效分別為活血、補(bǔ)腎、強(qiáng)筋骨、清熱、祛風(fēng)、補(bǔ)肝、解毒、消腫、止痛、通經(jīng)，并統(tǒng)計(jì)了功效與其關(guān)聯(lián)藥性組合的分布情況，見(jiàn)表2。結(jié)果表明，溫甘腎、寒苦肝2個(gè)藥性組合與多種頻次較高的功效具有關(guān)聯(lián)，能更好地反映雌激素樣作用中藥的主要功效。

2.3 雌激素樣作用中藥復(fù)方的藥性組合模式研究

中藥復(fù)方是指由2味或2味以上藥味組成，針對(duì)相對(duì)確定的病證而設(shè)的方劑。藥性組合不僅能從多個(gè)層面體現(xiàn)單味中藥的功效，也是方劑配伍的重要理論基礎(chǔ)，能夠反映方劑的整體功效。藥對(duì)由2味配伍相對(duì)固定的中藥組成，是方劑構(gòu)成的基本單元，能夠反映藥物配伍的基本規(guī)律。通過(guò)Apriori算法共得到8個(gè)臨床常用藥對(duì)，見(jiàn)表3。將藥對(duì)視為整體，以對(duì)應(yīng)中藥的藥性組合作為藥對(duì)藥性組合，共得到藥性組合24種，其中頻次排名前5的分別為溫甘肝、平甘腎、溫甘腎、平甘脾、平甘肝。

圖1 雌激素樣作用中藥-成分網(wǎng)絡(luò)圖

A-藥性分析 B-藥味分析 C-歸經(jīng)分析

具有雌激素樣作用復(fù)方中被《中國(guó)藥典》2020年版收載的中成藥共有29個(gè)，其中數(shù)據(jù)條數(shù)排名前10的分別為六味地黃丸、桂枝茯苓丸/膠囊、逍遙丸、左歸丸、青蛾丸、濟(jì)生腎氣丸、少腹逐瘀丸/膠囊、烏雞白鳳丸、四物合劑、坤寶丸和坤泰膠囊?？紤]到不同藥物在復(fù)方中的用量不同，故引入“相對(duì)權(quán)重”的概念[10]，通過(guò)比較29首復(fù)方每個(gè)藥性組合在各方中的相對(duì)權(quán)重，將相同藥性組合的方劑組合權(quán)值[11]相加得到總方劑組合權(quán)值，見(jiàn)表4。權(quán)重前5的藥性組合為溫甘肝、溫甘腎、平甘腎、寒苦肝、平甘脾，表明這些藥性組合在具有雌激素樣作用的復(fù)方中用量較大，對(duì)其治療疾病的配伍具有一定指導(dǎo)意義。

表1 雌激素樣作用中藥藥性組合頻數(shù)分布

2.4 高頻藥性組合溫甘腎的“性-效-理-病”關(guān)系研究

通過(guò)檢索文獻(xiàn)，篩選出溫甘腎藥性組合的單味中藥涉及的作用靶點(diǎn)共50個(gè)，構(gòu)建得到PPI網(wǎng)絡(luò)，共包含325個(gè)節(jié)點(diǎn)，1225條邊，連通量為1，特征路徑長(zhǎng)度為4.042，表明該網(wǎng)絡(luò)具有小世界和強(qiáng)連通的特性，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可用于下一步的功能分析。PPI網(wǎng)絡(luò)共識(shí)別出23個(gè)蛋白質(zhì)聚類模塊，功能分析結(jié)果表明，溫甘腎藥性組合主要參與細(xì)胞自噬與凋亡、對(duì)激素刺激的反應(yīng)、腺體發(fā)育、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、糖代謝、血管生成等生物過(guò)程，通過(guò)調(diào)控雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated proteinkinases，MAPK）級(jí)聯(lián)激活、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）轉(zhuǎn)錄因子活性、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）受體信號(hào)通路以及鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮雌激素樣作用，涉及的具體生物過(guò)程及相關(guān)靶標(biāo)見(jiàn)表5。

表3 雌激素樣作用復(fù)方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 29首具有雌激素樣作用復(fù)方的藥性組合(top 10) 及其權(quán)值

表5 溫甘腎藥性組合發(fā)揮雌激素樣作用參與的主要生物過(guò)程

腎藏精，主生殖與生長(zhǎng)發(fā)育，與人體的生殖內(nèi)分泌以及免疫功能息息相關(guān)。淫羊藿苷可通過(guò)調(diào)控FSH、LH、E2、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）等激素分泌水平，促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，減輕-半乳糖誘導(dǎo)的卵巢損傷[12]。槲皮素在溫甘腎藥性組合中藥中分布廣泛，可通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路抑制卵巢氧化應(yīng)激，上調(diào)自噬相關(guān)基因5（autophagy related 5，ATG5）的表達(dá)，下調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinasparate protease，Caspase-3）的表達(dá)，從而減少卵泡閉鎖[13]。人參性微溫，味甘、微苦，主歸脾、肺、心、腎經(jīng)，通過(guò)調(diào)整凋亡關(guān)鍵蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）/ B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）的平衡，誘導(dǎo)ER陽(yáng)性的人乳腺癌細(xì)胞凋亡，其活性成分人參皂苷Rg1可通過(guò)1型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（type 1 insulin-like growth factor receptor，IGF1R）與ER信號(hào)通路減輕多巴胺對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性，發(fā)揮抗腫瘤與神經(jīng)保護(hù)功能[14-15]。溫甘腎藥性組合多具補(bǔ)腎之效，可通過(guò)參與激素應(yīng)答、細(xì)胞自噬與凋亡、免疫調(diào)節(jié)等生物過(guò)程，改善卵巢功能衰退、胰島素抵抗、神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡并抑制腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖，發(fā)揮對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征、2型糖尿病、卵巢早衰、神經(jīng)退行性病變以及腫瘤的治療作用。

腎主骨生髓，強(qiáng)筋骨是其外在功效表現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）介導(dǎo)成骨則是其分子水平的微觀機(jī)制體現(xiàn)[16]。淫羊藿苷通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）與p38 MAPK激活ER，調(diào)控下游的Wnt信號(hào)通路從而誘導(dǎo)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，使骨礦物質(zhì)沉積增加，促進(jìn)骨小梁的形成[17-18]。五味子性溫，味甘，歸肺、心、腎經(jīng)，可通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞中護(hù)骨素（osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG）的分泌，促進(jìn)其與NF-κB受體活化因子配體（NF-кB ligand，RANKL）的結(jié)合而抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制骨髓中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-11的合成和分泌，減輕炎癥損傷，對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥具有治療作用[19-20]。溫甘腎藥性組合多具補(bǔ)腎強(qiáng)骨之效，可通過(guò)參與骨代謝、免疫調(diào)節(jié)等生物過(guò)程，改善破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞比例失衡、免疫功能失衡等病理環(huán)節(jié)，發(fā)揮對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療作用。

腎為先天之本，由先天之精所化生的元?dú)馐巧砉δ艿脑瓌?dòng)力，影響正氣的盛衰，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。陽(yáng)虛證型在動(dòng)脈粥樣硬化中的發(fā)病率較高，臨床治療多采用補(bǔ)腎益氣之法[21-22]。淫羊藿苷通過(guò)抑制ERK1/2與p38 MAPK通路及增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表達(dá)，抑制低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[23]。溫甘腎藥性組合多具補(bǔ)腎助陽(yáng)之效，可通過(guò)參與血管生成、細(xì)胞增殖等生物學(xué)過(guò)程，改善動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)揮對(duì)心腦血管疾病的治療作用。

通過(guò)上述分析得出高頻藥性組合溫甘腎的“性-效-理-病”關(guān)系，見(jiàn)圖3。

圖3 溫甘腎藥性組合的“性-效-理-病”關(guān)系總結(jié)

3 討論

中藥藥性理論是中藥區(qū)別于天然藥物的根本特征。近年來(lái)，許多學(xué)者從化學(xué)成分、藥理效應(yīng)、臨床證侯、生物學(xué)效應(yīng)等多角度揭示中藥藥性的科學(xué)內(nèi)涵[24-26]。中藥的基礎(chǔ)藥性和功能藥性共同構(gòu)成了中藥藥性理論體系，僅針對(duì)單一藥性進(jìn)行研究難以反映中藥性質(zhì)的全貌。研究者提出了“藥性組合”的概念，多位學(xué)者以此為基本單位，對(duì)中藥以及方劑的性效關(guān)系進(jìn)行了探討[27-29]。吳冬雪等[30]提出了“藥性組合-作用靶標(biāo)-生物網(wǎng)絡(luò)模塊-功效”的性效關(guān)系研究模式，本研究基于此補(bǔ)充了藥性組合與藥理作用、疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，提出藥性-功效-藥理-疾?。ㄐ?效-理-?。┑难芯磕Ｊ?，旨在為藥性理論指導(dǎo)中藥臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

雌激素樣作用中藥的寒熱偏性不強(qiáng)，寒涼、溫?zé)?、平性藥分別占比36.5%、37.5%、26%，推測(cè)可能是植物雌激素在體內(nèi)雙向調(diào)節(jié)作用的宏觀表現(xiàn)。當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較低時(shí)，植物雌激素可與ER結(jié)合發(fā)揮擬雌激素樣作用，對(duì)應(yīng)中醫(yī)中的滋補(bǔ)腎陰、疏肝柔肝、活血之效，減緩虛熱之證，可用于雌激素水平低下導(dǎo)致的圍絕經(jīng)期綜合征的治療。當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較高時(shí)，植物雌激素阻斷了具有強(qiáng)活性的內(nèi)源性激素與ER的結(jié)合，發(fā)揮抗雌激素樣作用，對(duì)應(yīng)中醫(yī)中的清熱之法，減緩實(shí)熱之證，可用于雌激素水平過(guò)高導(dǎo)致的乳腺增生、乳腺癌等疾病[31-33]。雌激素樣作用中藥的歸經(jīng)以肝、腎、肺經(jīng)居多。沖任失調(diào)是婦科疾病的基本病機(jī)，而肝、腎的生理功能與沖任二脈氣血的流通息息相關(guān)?！端貑?wèn)·上古天真論》云：“女子二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”，女性月經(jīng)孕產(chǎn)等生理環(huán)節(jié)受“腎氣-天癸-沖任-胞宮”機(jī)制調(diào)節(jié)?！独硖撛b》中提出肺、脾、腎3臟為“治虛之本”，認(rèn)為“陰虛之本，統(tǒng)于肺也”，在以腎陰虛為基本病機(jī)的疾病如圍絕經(jīng)期綜合征的治療中，應(yīng)采用潤(rùn)肺以生腎陰的治法平調(diào)陰陽(yáng)[34]。有研究者認(rèn)為沖任二脈在病位、功能以及調(diào)控模式上均與雌激素的分泌器官——卵巢類似[35]，可為雌激素分泌失調(diào)引起的一系列婦科疾病如絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、乳腺增生、卵巢早衰的治法提供借鑒。

藥性組合能夠在一定程度上體現(xiàn)方劑的配伍規(guī)律。雌激素樣作用復(fù)方多用于治療圍絕經(jīng)期綜合征，即中醫(yī)中的“絕經(jīng)前后諸證”。該病以腎陰、腎陽(yáng)不足為基本病機(jī)，臨床治療多從滋陰補(bǔ)腎、溫陽(yáng)補(bǔ)腎等方面立法，兼以涼血鎮(zhèn)肝之品，以防相火偏亢損傷肝血進(jìn)一步累及腎精[36]。甘味“能補(bǔ)能緩能和”，具有補(bǔ)益氣血、調(diào)和陰陽(yáng)的作用，苦能堅(jiān)陰，多用于腎陰虛虧而相火亢盛之證[37-38]，諸藥共奏活血、益腎、疏肝之效，故溫甘腎、寒苦肝、平甘腎藥性組合在雌激素樣作用中藥及其復(fù)方的出現(xiàn)頻率均較高。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是婦女絕經(jīng)之后常見(jiàn)的骨代謝疾病之一，臨床中以腎虛血瘀型患者較為多見(jiàn)，基本治則為補(bǔ)腎活血以強(qiáng)筋骨，兼顧扶正與驅(qū)邪[39]，故溫甘腎、溫甘肝、溫辛肝、平甘腎藥性組合在雌激素樣作用中藥及其復(fù)方的出現(xiàn)頻率均較高。

雌激素樣作用中藥主要分布在補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥中。補(bǔ)虛藥多味甘，主歸腎經(jīng)，其藥性組合分布以溫甘腎為主，現(xiàn)代藥理研究多側(cè)重于其對(duì)衰老動(dòng)物性功能、學(xué)習(xí)記憶功能的影響[40]。雌激素可與基底前腦中的膽堿能、多巴胺能以及線粒體能量系統(tǒng)相互作用調(diào)控認(rèn)知與情緒，其水平的變化與阿爾茲海默癥、抑郁癥等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[41]?；钛鏊幎酁槲⒑?、微溫之品，味多辛、苦，主歸心、肝二經(jīng)，其藥性組合分布主要為溫辛肝，具有改善血液流變學(xué)、改善微循環(huán)、促進(jìn)血管再生、抗血栓、抗血小板等作用，臨床多用于心血管相關(guān)疾病的治療[42]。雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著的保護(hù)作用，通過(guò)增加NO的產(chǎn)生，減少超氧陰離子的傳遞，增加輔因子利用率等途徑減輕氧化應(yīng)激損傷[43]。溫、甘為補(bǔ)虛藥的主要屬性，具有促進(jìn)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，興奮性腺軸功能，提高生殖能力，入腎經(jīng)藥物與調(diào)節(jié)性功能亦具有強(qiáng)相關(guān)性，與雌激素的部分生理功能相吻合，結(jié)合激素樣作用中藥及復(fù)方的藥性組合規(guī)律的分析，溫甘腎組合在中藥及復(fù)方的頻數(shù)分析中均排名靠前，故選取其作為雌激素樣作用中藥的主要藥性組合，以此為例進(jìn)一步進(jìn)行“性-效-理-病”關(guān)聯(lián)關(guān)系的探討。

基于PPI網(wǎng)絡(luò)研究某一較為復(fù)雜的藥理效應(yīng)，可以更深入全面了解其涉及的多種生物過(guò)程與相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。隨著PPI網(wǎng)絡(luò)大小的增加，通過(guò)特定算法識(shí)別其中功能相似的蛋白質(zhì)復(fù)合體有助于揭示結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系[44]。較單個(gè)靶點(diǎn)而言，各靶標(biāo)富集而成的功能模塊及其相互作用可能是同一藥性中藥具有多種適應(yīng)證的宏觀生物學(xué)基礎(chǔ)。骨代謝主要通過(guò)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞參與的骨形成與吸收，實(shí)現(xiàn)骨骼重塑的動(dòng)態(tài)平衡。雌激素分泌減少后，破骨細(xì)胞表達(dá)增加，使得骨吸收速率加快，影響骨組織成熟和形成進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。成骨細(xì)胞合成、破骨細(xì)胞羧化產(chǎn)生的因子骨鈣素（osteocalcin，OCN）可以作用于脂肪、肝臟、肌肉、胰腺等器官，刺激胰島素的分泌和合成，增加其對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)對(duì)糖分和脂肪酸的消耗來(lái)調(diào)控機(jī)體的能量代謝[45]。細(xì)胞自噬與凋亡共同參與機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的程序性死亡，二者共享多個(gè)調(diào)節(jié)因子，存在著復(fù)雜的交互調(diào)控[46]。自噬不僅在卵泡發(fā)育的各個(gè)階段均有發(fā)生，與神經(jīng)退行性病變的發(fā)展過(guò)程也息息相關(guān)，是“腎藏精，主生殖，精生髓，髓充于腦”理論在細(xì)胞層面的微觀表現(xiàn)。在神經(jīng)細(xì)胞損傷前期，細(xì)胞通過(guò)線粒體自噬維持優(yōu)勢(shì)，阻斷細(xì)胞凋亡通路從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，損傷后期由于細(xì)胞的大面積凋亡，可通過(guò)p53、具有BH3結(jié)構(gòu)域的凋亡蛋白等路徑抑制自噬[47]，進(jìn)一步加重神經(jīng)損傷?；诟鱾€(gè)功能模塊間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，以溫甘腎藥性組合為例繪制了“性-效-理-病”關(guān)系圖，可通過(guò)該網(wǎng)絡(luò)圖預(yù)測(cè)某藥性組合中藥的潛在作用機(jī)制。如經(jīng)典補(bǔ)腎中藥淫羊藿性溫，味辛、甘，歸肝、腎經(jīng)，常用于骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、癌癥以及性腺功能減退等相關(guān)疾病的治療，其起效機(jī)制與抑制生殖細(xì)胞凋亡、改善體內(nèi)激素水平、調(diào)節(jié)免疫功能等途徑相關(guān)。

4 結(jié)論

本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索的方法獲取雌激素樣作用中藥在基原、藥性以及功效的分布規(guī)律，基于此確立了雌激素樣作用中藥的核心藥性組合為溫甘腎、溫甘肝、平甘腎、寒苦肝和溫辛肝。明確了溫甘腎網(wǎng)絡(luò)可通過(guò)調(diào)控ER通路、MAPK級(jí)聯(lián)激活、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子活性、TGF-β受體信號(hào)通路以及鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮雌激素樣作用，參與細(xì)胞自噬與凋亡、對(duì)激素刺激的反應(yīng)、腺體發(fā)育、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、糖代謝、骨代謝、血管生成等生物過(guò)程，起到對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征、卵巢早衰、2型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的治療作用，體現(xiàn)其補(bǔ)腎、助陽(yáng)、強(qiáng)筋骨之效。該規(guī)律為植物雌激素賦予藥性內(nèi)涵，更為中藥藥性理論在中醫(yī)臨床診療中的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Study on “property-efficiency-pharmacology-disease” relationship of traditional Chinese medicine with estrogen-like effect based on medicinal property combination

LI Jia-shan, DU Han-qian, XU Pan-yu, LI Ze-hui, LI Yuan, LIN Na, XU Ying

Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

Taking traditional Chinese medicine (TCM) with estrogen-like action as an example, the correlation between the medicinal properties, efficiency, pharmacological effects and clinical application of TCM was explored.The TCMs and compounds with estrogen-like effect were screened using CNKI, PubMed and other databases as information sources, the distributions of the properties, effects, sources, and diseases related to the TCM and prescriptions with estrogen-like effect were analyzed by frequency statistics to screen the core property combinations. The internal relationship between the estrogen-like effect and properties, efficacy and indications of TCM was further explained from the perspective of property combinations, efficacy, targets, module of protein interaction networks, pathological processes and diseases.A total of 82 TCMs with estrogen-like effect were found, which was mainly distributed among tonifying deficiency, promoting blood circulation, and removing blood stasis drugs, which have the effects of invigorating circulation and reinforcing kidney. Their core property combinations were warm-sweet-kidney, warm-sweet-liver, neutral-sweet-kidney, cold-bitter-liver, and warm-pungent-liver. The high-frequency property combination warm-sweet-kidney contained TCMs such as Yinyanghuo () and Renshen (et), which have been studied frequently. Their active components such as icariin and ginsenoside could exert estrogen-like effect by regulating estrogen receptor signaling pathways, mitogen activated protein kinases (MAPK) cascade activation and calcium ion transport.By participating in the biological processes of autophagy and apoptosis, glandular development, immune regulation, glucose metabolism, bone metabolism, etc., core property combination warm-sweet-kidney played the estrogen-like role in the prevention and treatment of perimenopausal syndrome, premature ovarian failure, type 2 diabetes, tumor, neurodegenerative diseases, osteoporosis and other diseases. This study explained the relationship among property, effects, pharmacology and diseases of TCM with estrogen-like effect from a molecular network level, providing a scientific basis for guiding its clinical application.

estrogen-like effect; traditional Chinese medicine; data mining; medicinal property combination; protein interaction network; warm-sweet-kidney;;et

R285

A

0253 - 2670(2023)20 - 6753 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.019

2023-05-11

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（CI2021A03802）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81974537）

李佳珊，碩士研究生，從事中藥藥理研究。Tel: 17812008007 E-mail: lijiashan6988@163.com

通信作者：徐 穎，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥性和中藥生殖藥理研究。Tel: 15910527526 E-mail: yxu@icmm.ac.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]