楊鈺穎，苗 水，李雯婷，季 申*

植物代謝組學(xué)在根及根莖類中藥材中的研究進(jìn)展

楊鈺穎1, 2，苗 水2，李雯婷2，季 申1, 2*

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203 2. 上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中藥質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203

隨著生命科學(xué)研究的深入和儀器分析手段的進(jìn)步，植物代謝組學(xué)作為一種重要的分析手段逐漸應(yīng)用于根及根莖類中藥材的研究。通過對植物代謝組學(xué)技術(shù)在根及根莖類中藥品種鑒定、正常及外界因素影響下的種植生長及采收加工等方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為根及根莖類中藥的親緣種屬鑒定、生長發(fā)育機(jī)制、炮制機(jī)制及質(zhì)量安全控制等研究提供可靠依據(jù)，為其藥效機(jī)制的深入挖掘、人工種植方法的改良、炮制方式的最佳選擇、市售質(zhì)量控制及安全性評價等方面的深入研究提供參考，使植物代謝組學(xué)技術(shù)在根及根莖類中藥全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展中能夠更好的發(fā)揮其作用。

植物代謝組學(xué)；根；根莖；中藥；代謝產(chǎn)物；檢測技術(shù)

隨著生命科學(xué)研究的深入和儀器分析手段的進(jìn)步，組學(xué)技術(shù)逐漸成為探索生命各領(lǐng)域的重要手段[1-2]。組學(xué)科學(xué)是對從細(xì)胞器到生態(tài)系統(tǒng)（包括有機(jī)體）的組織層面上參與生命維持與發(fā)展的不同分子水平的研究，包括基因（基因組學(xué)）、RNA（轉(zhuǎn)錄組學(xué)）、蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)組學(xué)）、代謝物（代謝組學(xué)）等[3-4]。多種分子水平的組學(xué)共同構(gòu)成龐大的相互作用網(wǎng)絡(luò)，以不同角度闡明生物個體的表型性狀的成因及產(chǎn)生的功能機(jī)制[5-6]，其中代謝組學(xué)的研究具有重要價值（圖1）[7]。植物代謝組學(xué)作為代謝組學(xué)的一個重要分支，在植物品種分類、品質(zhì)劃分及中藥藥效評價等方面均發(fā)揮著重要作用。

圖1 代謝組學(xué)研究的重要價值

我國中藥材種類頗豐，其中以植物類型為多，約占中藥資源總數(shù)的87%[8]，根據(jù)入藥部位劃分又包括根、莖、葉、花、果實(shí)、種子等?！吨袊幍洹?020年版收載的616種藥材和飲片中有169種是以根及根莖為入藥部位的中藥，其比例高達(dá)27.44%，說明該類中藥臨床應(yīng)用種類較多，又因其代謝產(chǎn)物具多樣性，調(diào)節(jié)機(jī)制較為復(fù)雜，突出了探索其潛在生化性質(zhì)的必要性，故對其植物代謝組學(xué)的研究一直是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)[9]。

本文對植物代謝組學(xué)技術(shù)在根及根莖類中藥品種鑒定、正常及外界因素影響下的種植生長和采收加工等方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為根及根莖類中藥的親緣種屬鑒定、生長發(fā)育機(jī)制、炮制機(jī)制及質(zhì)量安全控制等方面的研究提供可靠依據(jù)[10-11]，為其藥效機(jī)制的深入挖掘、人工種植方法的改良、炮制方式的最佳選擇、市售質(zhì)量控制及安全性評價等方面的深入研究提供參考，使植物代謝組學(xué)技術(shù)在根及根莖類中藥全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展中能夠更好的發(fā)揮其作用。

1 植物代謝組學(xué)

植物代謝組學(xué)是指以不同種屬、不同基因或不同生態(tài)類型的植物在不同生長時期或受到某種刺激干擾條件前后的整體代謝產(chǎn)物為研究對象，借助多種檢測技術(shù)進(jìn)行全面的定性、定量分析，找出成分代謝變化規(guī)律，從而監(jiān)控或評價基因功能的一門新興學(xué)科。其研究模塊主要包括樣本采集加工、樣品溶液制備、儀器檢測分析匹配、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)處理篩選、代謝途徑或代謝網(wǎng)絡(luò)分析闡釋等[12-15]。其中，對于植物代謝組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用在很大程度上取決于其全面識別、量化和定位每種代謝物的儀器檢測技術(shù)及數(shù)據(jù)分析方法。

目前針對植物代謝組學(xué)的儀器檢測技術(shù)主要有液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（liquid chromagraphy-mass spectrometry，LC-MS）、核磁共振光譜（nuclear magnetic resonance，NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）、毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（capillary electrophoresis-mass spectrometry，CE-MS）和傅里葉變換離子回旋共振-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（Fourier transform ion cyclotron resonance-mass spectrometry，F(xiàn)I-ICR-MS）等[16]，其中以LC-MS、NMR和GC-MS技術(shù)的應(yīng)用為多。

為了對檢測儀器上的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的簡化，增強(qiáng)數(shù)據(jù)的可視性，需要進(jìn)行一定的結(jié)果分析。其所獲數(shù)據(jù)的處理方法主要包括主成分分析（principal component analysis，PCA）、偏最小二乘判別分析（partial least squares-discriminant analysis，PLS-DA）、正交偏最小二乘判別分析（orthogonal partial least squares-discriminant analysis，OPLS-DA）等，進(jìn)而篩選差異代謝物，為后續(xù)植物代謝機(jī)制性質(zhì)的深入研究提供基礎(chǔ)[12]。

植物代謝組學(xué)的應(yīng)用主要集中體現(xiàn)在對模式植物如擬南芥及農(nóng)作物如玉米、大米等不同部位的代謝多樣性遺傳機(jī)制及其與植物復(fù)雜性狀的關(guān)聯(lián)性研究，進(jìn)而為優(yōu)質(zhì)育種方法的改良、作物品質(zhì)指標(biāo)的提升提供一定的依據(jù)[16]。植物代謝組學(xué)還多被用于植物源性食品如茶葉采收時間的確定，蕃茄、草莓等果實(shí)成熟后的生理過程研究，從而進(jìn)行成熟表型機(jī)制的探索及采后儲藏質(zhì)量變化因素的確定等[17-19]。

經(jīng)近幾年報道發(fā)現(xiàn)，植物代謝組學(xué)技術(shù)在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用也在愈發(fā)增多，如甘草[20]、丹參[21]等大宗藥材。

2 植物代謝組學(xué)在根及根莖類中藥中的應(yīng)用

近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，中藥材的防病、治病能力在世界各地都受到廣泛關(guān)注，而中藥質(zhì)量作為中醫(yī)臨床應(yīng)用及中藥市場擴(kuò)展的生命線，也亟需保障與提升。中藥中含有一些代謝產(chǎn)物特別是次級代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)多變、活性多樣，通常也作為中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，與中藥材質(zhì)量密切相關(guān)。由于根及根莖類中藥臨床應(yīng)用較多，且具有化學(xué)成分復(fù)雜和藥效成分不明確等特點(diǎn)，采用單個或多個指標(biāo)成分測定法均不足以全面評價根及根莖類中藥材質(zhì)量。

植物代謝組學(xué)技術(shù)是一種基于高分辨率和高通量檢測平臺對樣本中化學(xué)組成進(jìn)行全面分析的方法，其分析的概念符合傳統(tǒng)中藥的整體性概念，可以更科學(xué)、全面地反映根及根莖類中藥材的內(nèi)在質(zhì)量，系統(tǒng)闡釋根及根莖類中藥材中的化學(xué)成分由于品種、生長環(huán)境和炮制方法等因素的影響而發(fā)生的變化，該技術(shù)為根及根莖類中藥質(zhì)量控制提供了一種新思路，同時為中藥現(xiàn)代化的深入研究提供了新的技術(shù)手段，為中藥在成藥及藥效發(fā)揮作用的機(jī)制中提供進(jìn)一步見解或科學(xué)依據(jù)，促進(jìn)根及根莖類中藥全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展，使中藥更好的應(yīng)用于臨床[15,22-23]。

目前植物代謝組學(xué)已被應(yīng)用于根及根莖類中藥種植栽培、采收加工、鑒別分析等方面的研究。

2.1 在中藥品種鑒定中的應(yīng)用

中藥品種復(fù)雜多樣，其正確性一直是中藥種植生長、采收加工的源頭保證，中藥的品種鑒定也是中藥質(zhì)量安全性研究的首要環(huán)節(jié)。隨著根及根莖類中藥材人工種植品種的增多、面積的增大，出現(xiàn)了很多盲目引種、不合理臨床用藥及偽品售賣的情況，且大多無法通過外觀性狀進(jìn)行區(qū)分，故對其品種鑒定的分析方法一直在發(fā)展與完善，以更加準(zhǔn)確的識別根及根莖類中藥的種間差異。

植物代謝組學(xué)于根及根莖類中藥材研究中的應(yīng)用，在為其品種鑒定提供了新方法的同時，還探索了相似品種間藥理作用差異與植株內(nèi)代謝產(chǎn)物品種及含量的關(guān)系，使不同品種在中醫(yī)臨床上能夠各自發(fā)揮更好的效用。典型根及根莖類中藥如麥冬、葛根、黃芪、柴胡等存在的品種差異可能會導(dǎo)致藥用質(zhì)量差異，故需要對其進(jìn)行差異成分的鑒別。有研究利用高效液相色譜與三重四級桿質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（high performance liquid chromatography triple quadrupole mass spectrometry，HPLC-QQQ-MS/MS）結(jié)合PLS-DA及PCA數(shù)據(jù)處理方法同時分析并篩選了麥冬與山麥冬中23種差異性成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)山麥冬中皂苷的含量顯著高于麥冬，而類黃酮的含量趨勢則相反，說明二者產(chǎn)生的臨床效果可能不同，需區(qū)分使用[24]；在對葛根與其變種進(jìn)行超高效液相-質(zhì)譜串聯(lián)（ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry，UPLC-MS）技術(shù)結(jié)合OPLS-DA及PCA的分析中，共鑒定了614種代謝物，結(jié)果表明葛根與其變種間存在一定的差異性，其中，二者的營養(yǎng)差異可以用核苷酸類、氨基酸類、糖類和脂類成分的豐度差異來解釋，而藥用品質(zhì)的差異則是由異黃酮類、酚酸類、有機(jī)酸類和香豆素類成分的含量差異所造成，故在臨床使用時，需要進(jìn)行葛根品種的區(qū)分以達(dá)到其最優(yōu)的品質(zhì)效果[25]；焦美麗等[26]運(yùn)用1H-NMR結(jié)合PLS-DA、OPLS-DA及PCA的代謝組學(xué)技術(shù)對黃芪和紅芪2個品種進(jìn)行化學(xué)成分分析，發(fā)現(xiàn)二者在黃酮、皂苷等藥效成分上存在較大差異，在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意區(qū)分使用；章莎莎等[27]利用GC-MS結(jié)合PLS-DA、PCA的代謝組學(xué)技術(shù)對北柴胡、紅柴胡、三島柴胡、黑柴胡等不同品種的柴胡進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這幾種柴胡中主要活性成分揮發(fā)油存在差異，北柴胡和紅柴胡的揮發(fā)油含量不同，化學(xué)組成也存在顯著區(qū)別，北柴胡與黑柴胡及三島柴胡的揮發(fā)油組成成分雖然結(jié)構(gòu)差異不大，但揮發(fā)油的含量存在差異，為不同種類的柴胡在臨床合理用藥上提供了依據(jù)。

植物代謝組學(xué)不僅可以分辨根及根莖類中藥不同品種間的效用，在其正品與偽品的鑒別中也發(fā)揮著重要作用。近幾年，中藥材市場因供給需求及經(jīng)濟(jì)效益等緣由，摻偽摻雜、偽品售賣等現(xiàn)象層出不窮，根及根莖類中藥材市場存在類似現(xiàn)象較多，如藏柴胡、錐葉柴胡冒充柴胡、白芷和白芍中摻入滑石粉、西洋參用形狀相似的白芷或人參偽品冒充等，此類現(xiàn)象的出現(xiàn)對根及根莖類中藥的安全性及有效性產(chǎn)生較大的影響，植物代謝組學(xué)的應(yīng)用為根及根莖類中藥材的檢測與監(jiān)管提供了一種新的思路。Wallace等[28]通過LC-MS與液相色譜-紫外-可見光譜（liquid chromatography-utraviolet，LC-UV）相結(jié)合的非靶向植物代謝組學(xué)方法對白毛茛和其偽品黃連進(jìn)行分析，可鑒別出白毛茛的摻假率為5%～95%。麥冬與山麥冬品種不同，自從山麥冬在《中國藥典》中單列出來，其種植行業(yè)就受到了極大的打擊，近些年藥材市場總會出現(xiàn)將個頭長度均較小的山麥冬作為麥冬進(jìn)行售賣的情況，Luo等[24]利用LC-MS的植物代謝組學(xué)技術(shù)分析了麥冬與山麥冬代謝物間的差異，為二者的鑒別研究與市場監(jiān)管提供了新的分析方式。

綜上，植物代謝組學(xué)不僅能夠識別典型根及根莖類中藥材品種間的差異化合物，還可以初步分析其臨床療效及種間品質(zhì)的成分機(jī)制，可明顯區(qū)分典型根及根莖類中藥正品、摻雜摻偽品種，為提高根及根莖類中藥材的市售品質(zhì)及臨床使用提供理論基礎(chǔ)及數(shù)據(jù)支撐。根及根莖類中藥材品種繁多，基質(zhì)復(fù)雜，目前植物代謝組學(xué)的研究仍處在發(fā)展階段，需大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)積累加以闡釋。

2.2 在種植栽培過程中的應(yīng)用

2.2.1 空間分布 根及根莖類中藥材在種植過程中，其內(nèi)部成分隨著生長時間的推移在不同部位中呈現(xiàn)動態(tài)分布的特點(diǎn)。植物代謝組學(xué)具有無損傷、動態(tài)的性質(zhì)[29]，可以對同一種根及根莖類中藥材在生長發(fā)育不同時間段所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物變化進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，從而彌補(bǔ)中藥傳統(tǒng)檢測方法的不足，以更加深入了解根及根莖類中藥材的生長發(fā)育和藥效機(jī)制。Tong等[21]利用LC-MS與解吸電噴霧電離耦合質(zhì)譜成像（desorption electrospray ionization-mass spectrometry imaging，DESI-MSI）相結(jié)合的方法，對丹參中不同代謝產(chǎn)物在植株中的時空分布進(jìn)行分析，通過LC-MS結(jié)合PLS-DA、OPLS-DA及PCA的植物代謝組學(xué)技術(shù)初步鑒定了丹參中的637種代謝產(chǎn)物，并利用DESI-MSI揭示了63種代謝物在不同植物部位的空間分布狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致類黃酮重新分布到花瓣下唇的主要原因是參與類黃酮生物合成的C-3位發(fā)生羥基化反應(yīng)，而導(dǎo)致丹參根和地上部分的酚酸類成分存在差異的主要原因是在丹參根中會發(fā)生產(chǎn)生雜環(huán)酚酸的關(guān)鍵反應(yīng)——雜環(huán)化，為丹參生長發(fā)育機(jī)制的闡述及對其進(jìn)行進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等的相關(guān)研究提供了科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

傳統(tǒng)根及根莖類中藥材的藥用部位主要是根、根莖、塊根、塊莖等，經(jīng)文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)，對其進(jìn)行時空分布的代謝組學(xué)研究還將有利于其他部位的藥用開發(fā)。如典型根及根莖類中藥材黨參、人參、西洋參的藥用部位均為根，Zeng等[30]通過UPLC-MS結(jié)合植物代謝組學(xué)技術(shù)檢測鑒定出了黨參莖、葉、根中的1508種代謝物，并從中篩選出了463種作為差異代謝物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黨參的莖葉中還含有白術(shù)苷、紫丁香苷和蒼術(shù)內(nèi)酯等豐富的代謝產(chǎn)物，推測其莖葉部位可能具有很高的治療保健價值，可對其進(jìn)行進(jìn)一步的藥用開發(fā)。李樂樂[31]通過超高效液相色譜-四極桿-靜電場軌道阱質(zhì)譜（ultrahigh-performance liquid chromatography coupled to quadrupole Orbitrap high-resolution mass spectrometry，UHPLC-Q-Orbitrap HRMS）結(jié)合PCA、PLS-DA的植物代謝組學(xué)技術(shù)對人參及西洋參各部位進(jìn)行成分分析，發(fā)現(xiàn)二者的莖和葉含有和其根中相類似的人參皂苷成分，這也是人參和西洋參的莖葉部位均存在類似于根的藥理作用的主要原因。眾所周知，人參與西洋參的生長周期較長，入市價格較高，一般臨床僅取根部入藥，而將其莖葉廢棄，此研究證明二者莖葉中同樣存在一定的藥理活性，故也可進(jìn)行進(jìn)一步的藥效開發(fā)研究，以提升中藥資源利用水平。

大麻作為中藥材，其主要的入藥部位為根或葉，Jin等[32]通過LC-MS、GC-MS等檢測技術(shù)對大麻各個部位（花序、葉片、莖皮和根）中具有藥用價值的次級代謝成分進(jìn)行靶向植物代謝組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大麻花序和葉子中含有相對豐富的大麻素、單萜類、倍半萜類和類黃酮類成分，而莖皮和根中含有三萜類及甾醇成分較多，這些具活性的次級代謝成分能夠發(fā)揮不同的藥理作用，而且不同濃度的不同次級代謝成分的組合也可能會增加其治療性。由此說明，中藥植株內(nèi)的活性成分的分布存在動態(tài)變化，其在不同部位的種類及含量可能存在差異，每味中藥植株的部分與全部也可能均會產(chǎn)生藥用價值，之前舍棄不用的部位也可能作為新的藥用部位重新投入臨床使用。綜上所述，不同空間分布的代謝組學(xué)研究是將植株的部分與整體聯(lián)系在一起，其在中藥藥效部位的再開發(fā)、新藥的研制及中藥品質(zhì)的提升方面均會產(chǎn)生重要的作用，從而為臨床用藥的選擇提供依據(jù)，也為中藥市場藥材品質(zhì)的保障及供需關(guān)系的緩解提供更為可靠的途徑。但目前不同空間的植物代謝組學(xué)研究種類較少，此結(jié)論還不足以支撐所有中藥種類，且不同次生代謝產(chǎn)物的協(xié)同作用還需要更多數(shù)據(jù)研究加以驗(yàn)證，故仍需要更多的相關(guān)研究來不斷發(fā)展與完善。

空間分布與時間分布存在一定的關(guān)聯(lián)性。在中藥植株的生長過程中，其體內(nèi)成分在不同生長周期的量豐部位存在一定差異，市售中藥材也一般會選取活性成分的富集部位進(jìn)行采收加工，對根及根莖類中藥來說，合適的采收期對藥用部位的品質(zhì)影響尤為重要。有研究利用植物代謝組學(xué)對活性成分的空間分布進(jìn)而對合適的采收時期進(jìn)行一定的推斷。張彩云[33]利用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜（ultra-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time of flight mass spectrometry，UPLC-Q-TOF-MS）、NMR對何首烏代謝物進(jìn)行全面分析，UPLC-Q-TOF-MS共分析鑒定出了49個化合物，NMR的檢測與UPLC-Q-TOF-MS進(jìn)行互補(bǔ)，分析鑒定出26個化合物，同時證明了飽和脂肪酸類和不飽和脂肪酸類化合物的存在，并篩選出13種何首烏不同部位的質(zhì)量評價指標(biāo)成分，結(jié)果表明，苯丙氨酸、阿魏酸、果糖和蔗糖主要存在于何首烏根部，其中能源物質(zhì)果糖和蔗糖在根中含量高，說明何首烏的莖和葉為根的主要能量供給者，并且在采收時就已提供大量能量于根部，說明典型根及根莖類中藥材何首烏的能源成分在根、莖、葉中的動態(tài)傳遞過程，為何首烏的藥用生長年限選擇提供了一定的依據(jù)。

2.2.2 時間分布 根及根莖類中藥材在生長發(fā)育的不同階段中，體內(nèi)次級代謝產(chǎn)物的種類和含量均處在不斷的變化之中，不同生長時間會使根及根莖類藥材中次級代謝產(chǎn)物存在一定差異，從而影響藥材的內(nèi)在質(zhì)量及入市后的臨床效果。近年來，植物代謝組學(xué)為根及根莖類中藥材活性成分的時間分布及生長年限選擇提供一定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

楊應(yīng)文等[34]采用1H-NMR測定27個不同生長周期內(nèi)當(dāng)歸的主要活性成分阿魏酸、藁本內(nèi)酯、當(dāng)歸多糖，并進(jìn)行成分歸屬與動態(tài)分析，3種成分作為當(dāng)歸質(zhì)量評價指標(biāo)及主要差異代謝物，成分含量均在第1年變化較為平穩(wěn)，但第2、3年變化較顯著，說明當(dāng)歸植株在不同生長周期活性成分含量存在差異，對藥材的內(nèi)在質(zhì)量有具一定的影響，故需考慮當(dāng)歸生長周期與活性成分積累量，以此確定其最佳采收年限。張娜等[35]利用UPLC-Q-TOF-MS、UPLC-QQQ-MS、HPLC結(jié)合PCA的植物代謝組學(xué)方法對1～4年生的黃芩進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同生長年限的黃芩質(zhì)量存在差異，并篩選出了黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素4個成分作為黃芩質(zhì)量控制的指標(biāo)成分，經(jīng)HPLC的定量分析發(fā)現(xiàn)指標(biāo)成分呈一定的規(guī)律性，黃芩苷、漢黃芩苷的含量在1、2年生的黃芩中逐漸升高，3、4年生中的含量呈下降趨勢，黃芩素、漢黃芩素的含量隨年限的增長逐漸升高，而對于黃芩指標(biāo)成分的總量則在2年生時達(dá)到最高，第3年后開始下降，此數(shù)據(jù)結(jié)果可為黃芩采收入市生長年限的最優(yōu)選擇提供參考。

對于根及根莖類中藥材生長過程中藥用部位的主成分含量，并非都隨著時間的增加而不斷增長，利用植物代謝組學(xué)對其活性成分的鑒別與藥用部位的時間分布進(jìn)行動態(tài)研究，更加保證了中藥材的采收品質(zhì)及臨床療效，同時也為根及根莖類中藥材的合理種植提供更為科學(xué)的依據(jù)。目前，根及根莖類中藥的品種間存在一定的差異性，此類研究仍需要長時間的動態(tài)研究與數(shù)據(jù)積累，加以說明植株體內(nèi)成分的時間動態(tài)分布規(guī)律。

2.3 在外界因素對根及根莖類中藥材質(zhì)量影響研究中的應(yīng)用

2.3.1 環(huán)境脅迫 在自然界中，植物的生存環(huán)境并不總是適宜的，其露地的生長發(fā)育過程總是存在各種環(huán)境的脅迫[36]，如干旱、洪澇、鹽脅迫等。根及根莖類中藥材在生長過程中由于大部分生長年限較長，如三七的生長周期為3年，人參人工種植可能需要生長5～6年的時間才可收獲等，故環(huán)境脅迫更有可能會對其產(chǎn)生較大的影響。

隨著近年來極端環(huán)境現(xiàn)象的增多，藥用植物對逆境的反應(yīng)和機(jī)制的研究引起了人們的高度重視[37]，植物代謝組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用為研究根及根莖類中藥在環(huán)境脅迫下的代謝途徑變化和耐受機(jī)制提供了可靠手段，進(jìn)而更加深刻闡釋環(huán)境脅迫對根及根莖類中藥質(zhì)量的影響。

仉勁[38]通過液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)結(jié)合PLS-DA、OPLS-DA及PCA等研究干旱脅迫下丹參的代謝變化，主要檢測到葉中的差異代謝物有149個，根中的差異代謝物有133個，并通過差異代謝物的京都基因與基因組百科全書通路富集分析得出丹參葉部在干旱條件下主要通過調(diào)節(jié)半乳糖代謝、纈氨酸和亮氨酸及異亮氨酸生物合成、谷胱甘肽代謝、泛酸和輔酶A生物合成、檸檬酸循環(huán)及丙氨酸代謝等途徑來響應(yīng)干旱脅迫；丹參的根部在干旱下主要通過調(diào)節(jié)半乳糖代謝、淀粉和蔗糖代謝、氨基糖和核苷酸糖代謝、不飽和脂肪酸生物合成等途徑來響應(yīng)干旱脅迫。管仁偉等[39]利用UHPLC-Q-TOF-MS結(jié)合OPLS-DA及PCA等的技術(shù)分析鑒定出黃芩中的44個黃酮類成分，并從中篩選出了18個差異代謝物，說明干旱及鹽脅迫可通過黃芩中黃酮類成分生物合成途徑中的關(guān)鍵酶活性表達(dá)量從而引起黃酮類成分含量上的動態(tài)變化差異，結(jié)果表明，適度的干旱及鹽脅迫能夠提高黃芩中相關(guān)合成酶的活性，并且有利于黃酮類成分的合成與累積，但也存在一定的限度，當(dāng)脅迫程度加劇至超過黃芩自身生理調(diào)節(jié)功能，脅迫因素所產(chǎn)生的積極作用會轉(zhuǎn)變?yōu)橐种?，從而影響黃酮類成分的轉(zhuǎn)化。劉洋[40]利用非靶向GC-MS技術(shù)結(jié)合PLS-DA等的處理方法對干旱脅迫下蒙古黃芪與膜莢黃芪進(jìn)行植物代謝組學(xué)分析，鑒定了196種代謝成分并從中篩選出46種差異代謝物，結(jié)果表明，在干旱脅迫下，蘋果酸和甘露糖僅在膜莢黃芪的葉片中顯著增加，蔗糖和肌醇僅在蒙古黃芪中具有顯著的累積現(xiàn)象，揭示了在干旱脅迫下蒙古黃芪與膜莢黃芪間的代謝物存在較大的差異。此研究還利用靶向LC-MS技術(shù)共分析了28種酚類代謝物和2種關(guān)鍵化合物，其中酚酸類成分僅在干旱脅迫下的蒙古黃芪的葉片中有増加，而膜莢黃芪中沒有，推測其可能是蒙古黃芪比膜莢黃芪更具耐旱性的原因之一。

根及根莖類中藥材在種植過程中受周圍環(huán)境影響可能會使成分含量產(chǎn)生一定的動態(tài)差異，進(jìn)而對藥材采收品質(zhì)產(chǎn)生影響。植物代謝組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用初步解釋了環(huán)境影響下的成分代謝機(jī)制及植株耐受機(jī)制，為后續(xù)蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等機(jī)制研究提供了理論基礎(chǔ)，同時也為根及根莖類中藥材的種植產(chǎn)地及環(huán)境選擇提供合理依據(jù)以保證根及根莖類中藥材人工種植品質(zhì)。此類研究需要考慮的因素較為復(fù)雜，目前仍處在廣泛的數(shù)據(jù)積累階段。

2.3.2 人工干預(yù) 隨著市場上對根及根莖類中藥材需求量的增大，野生資源逐漸匱乏，人工種植的形勢成為市場主流。在田間種植的中藥植株難免會受到病蟲草害、溫度水分等生物及非生物的脅迫，由于考慮到中藥作物的產(chǎn)量、品質(zhì)及經(jīng)濟(jì)效益，人工的用藥干預(yù)不可避免。

近年來，植物生長調(diào)節(jié)劑因其效果好、用量少、毒性低、成本少的特性在中藥種植領(lǐng)域受到廣泛的研究及應(yīng)用，為了更好地研究其應(yīng)用對根及根莖類中藥材的品質(zhì)影響及建立系統(tǒng)全面的中藥品質(zhì)安全性評價體系，基于植物代謝組學(xué)技術(shù)的方法研究越來越多。王超群[41]通過UPLC-Q-TOF-MS檢測結(jié)合PCA、PLS-DA等多元統(tǒng)計(jì)分析方法對外源施加矮壯素的黨參進(jìn)行代謝產(chǎn)物分析，結(jié)果篩選出了21個與施用矮壯素相關(guān)的潛在化學(xué)標(biāo)志物，為黨參種植過程中矮壯素使用安全性的定性和定量評估奠定了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，并為黨參的品質(zhì)評價提供了參考。

課題組前期對植物生長調(diào)節(jié)劑在中藥中的應(yīng)用情況進(jìn)行了多方面調(diào)研與田間試驗(yàn)研究，通過UPLC-Q-TOF-MS結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析技術(shù)對外源施加幾種植物生長調(diào)節(jié)劑的桔梗、板藍(lán)根及延胡索等典型根及根莖類中藥材進(jìn)行了基于植物代謝組學(xué)技術(shù)的外在及內(nèi)在品質(zhì)評價研究，并發(fā)現(xiàn)施藥前后藥材的外觀性狀和內(nèi)在成分在時間空間上均存在較大的差異，且具有一定的規(guī)律性，為后續(xù)根及根莖類中藥材施加植物生長調(diào)節(jié)劑后的質(zhì)量安全性評價研究提供了數(shù)據(jù)參考。

2.4 在采收及炮制加工中的應(yīng)用

2.4.1 產(chǎn)地加工 產(chǎn)地加工是中藥進(jìn)入商品市場前的初步處理和干燥過程，主要是去除樣品中的雜質(zhì)及多余水分，以便于儲存、運(yùn)輸和臨床使用，也是保證藥材質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一。在干燥過程中，采集的中藥植株可能會導(dǎo)致部分揮發(fā)性成分的降解或散失，也可能會有的新化合物形成[42]。羅益遠(yuǎn)等[43]采用UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)結(jié)合PCA、PLS-DA等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析白術(shù)根莖部位在40 ℃烘干、曬干、陰干、微波干燥下的成分差異，結(jié)果篩選出10種區(qū)分不同干燥方法的特征性成分，并發(fā)現(xiàn)這些成分在不同干燥條件下呈現(xiàn)出不同的變化規(guī)律，其中，陰干、曬干品的特征化合物含量較高，而微波干燥品中特征化合物的相對含量較低，可能原因?yàn)槲⒉夹g(shù)雖然干燥速率較快，但瞬間的升溫過程會對白術(shù)中萜類、苷類成分造成破壞損失，并由此得出白術(shù)陰干、曬干的干燥方式為佳。

Dai等[44]采用NMR與LC-MS技術(shù)相結(jié)合的植物代謝組學(xué)方法分析丹參在不同干燥方式下初級和次級代謝物的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)空氣和陽光干燥是通過增強(qiáng)丹參酮和谷氨酸介導(dǎo)的脯氨酸生物合成及改變碳水化合物和氨基酸的代謝，顯著影響丹參的初級和次級代謝。風(fēng)干促進(jìn)莽草酸介導(dǎo)的多酚酸生物合成，曬干則會抑制多酚酸的生成。此結(jié)果有利于了解藥材產(chǎn)地加工作用的重要價值。

相關(guān)研究目前仍處在發(fā)展階段，通過植物代謝組學(xué)的方法系統(tǒng)地分析根及根莖類中藥材內(nèi)在特征成分的差異，從而發(fā)現(xiàn)根及根莖類中藥材在采收后經(jīng)不同的干燥過程會對其內(nèi)在成分產(chǎn)生一定的影響，并以此篩選得出產(chǎn)地加工的最佳干燥方式，為保證中藥材的內(nèi)在質(zhì)量方法提供了一定的參考價值，此類研究也可能為一些特殊中藥的耐旱性質(zhì)提供一些潛在的重要代謝信息。

2.4.2 炮制加工 中藥炮制是指未經(jīng)加工的中藥材在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用凈、切、炒、煅、炮、炙、浸、泡、蒸、煮等工藝方法制成飲片，以應(yīng)用于臨床的過程[29]，是我國獨(dú)有的中藥材處理方法。中藥炮制具有減毒增效、緩和藥性及擴(kuò)展藥理作用等的效果。為闡釋根及根莖類中藥材的炮制機(jī)制及藥效機(jī)制，植物代謝組學(xué)越來越多的應(yīng)用于根及根莖類中藥材炮制前后的分析，見表1。

表1 植物代謝組學(xué)在根及根莖類中藥炮制加工中的應(yīng)用

部分根及根莖類中藥材本身具有一定的毒性，但炮制后會出現(xiàn)減毒的效果，如半夏、京大戟等，經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用檢測技術(shù)結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)[15,45]，明礬炮制后的半夏毒性降低可能是因?yàn)樗菟徕}等毒性成分的含量降低，醋煮炮制后的京大戟毒性降低可能是因?yàn)樵谂谥七^程中，加熱和醋酸可能會使有毒性作用的二萜類成分結(jié)構(gòu)遭到破壞，使其含量降低。

經(jīng)文獻(xiàn)查閱，炮制前后中藥中的初級和次級代謝產(chǎn)物大都會存在顯著的差異，這也是炮制使中藥得以增效、緩性及產(chǎn)生與生品不同藥理作用的主要原因。周國洪等[50]通過PCA、PLS-DA輔助UPLC-MS技術(shù)的植物代謝組學(xué)分析方法對生、熟地黃進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)生地黃和熟地黃的代謝物含量存在較大差異，其中，在生地黃蒸制為熟地黃后,主要活性成分環(huán)烯醚萜苷類的含量顯著下降，而環(huán)烯醚萜苷元含量顯著上升，推測可能是生、熟地黃功效存在差異的原因，而熟地黃質(zhì)地變黏，味由苦轉(zhuǎn)甘可能是由于蒸制后的地黃中果糖和半乳糖含量明顯上升造成。另有研究表明，白術(shù)炮制前后的樣本經(jīng)植物代謝組學(xué)方法分析，推測可能由于其蜂蜜麩炒后蒼術(shù)內(nèi)酯III成分的含量上升，故使炮制后白術(shù)在保護(hù)腸黏膜、促進(jìn)腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)吸收的效果方面得以加強(qiáng)[47]。

對于根及根莖類中藥材，同一品種的炮制方法有很多，但不一定每種方式都會產(chǎn)生增效作用。例如烏藥炮制方法多樣，包括酒制、醋制、炒制等，其中醋制烏藥與烏藥的內(nèi)在成分含量及藥效作用的差異較大，易柳等[51]通過UPLC-三重四極桿復(fù)合線性離子阱質(zhì)譜及PCA、OPLS-DA統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，鑒定出烏藥與醋制烏藥的差異代謝物并從中篩選出了156個具有顯著性的差異代謝物，同時發(fā)現(xiàn)了烏藥的指標(biāo)性成分去甲異波爾定經(jīng)醋制后含量顯著減少，由于去甲異波爾定能作用于炎癥的多個通路，故推測其含量減少可能會導(dǎo)致烏藥醋制后的抗炎作用發(fā)生減弱。

綜上，植物代謝組學(xué)在根及根莖類中藥材炮制中的應(yīng)用不僅可以鑒別出炮制前后代謝產(chǎn)物的差異，也可以更深入的闡釋不同炮制方式所帶來的影響，并由此探索根及根莖類中藥材的最優(yōu)炮制方法，以提升中藥炮制品的藥用價值。目前此方面仍需大量數(shù)據(jù)積累與驗(yàn)證，以進(jìn)一步闡釋其炮制機(jī)制。

3 與其他組學(xué)聯(lián)合在根及根莖類中藥中的應(yīng)用

植物代謝組學(xué)的主要研究對象是植物的代謝產(chǎn)物，但由于植物特別是中藥中代謝產(chǎn)物化學(xué)性質(zhì)的復(fù)雜性與多樣性，僅憑植物代謝組學(xué)的研究數(shù)據(jù)并不能全面的解釋中藥的藥效機(jī)制或其生長各段品質(zhì)性狀的成因，故植物代謝組學(xué)與其他組學(xué)（如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等）的多組學(xué)聯(lián)合分析已逐漸成為植物組學(xué)的研究熱點(diǎn)。

通過近幾年的文獻(xiàn)報道顯示，以植物代謝組學(xué)為中心的多組學(xué)聯(lián)合分析方法在根及根莖類中藥的外界脅迫和藥效成分作用的相關(guān)機(jī)制研究已有應(yīng)用。有研究利用UPLC/Q-TOF-MS及轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)（RNA-sequencing，RNA-seq）對人工種植產(chǎn)生的橙色表型丹參與普通種類的丹參進(jìn)行植物代謝組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)的分析，并根據(jù)結(jié)果推測出呈橙色表型的丹參根品質(zhì)下降的原因，即在人工種植的大田環(huán)境中生長的丹參會受到各種外界脅迫，植株體內(nèi)可能出現(xiàn)不尋常的轉(zhuǎn)錄起始和不正確的蛋白質(zhì)折疊，從而使相關(guān)蛋白質(zhì)降解，有效成分發(fā)生轉(zhuǎn)化[52]；還有研究利用LC-MS/MS及RNA-seq技術(shù)研究了茉莉酸甲酯誘導(dǎo)板藍(lán)根毛狀根產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物含量變化及基因表達(dá)變化，從而探索木脂素、類黃酮等有效成分的合成途徑[53-54]，以挖掘調(diào)控代謝產(chǎn)物積累的核心基因，從而揭示重要成分的合成特點(diǎn)及調(diào)節(jié)機(jī)制。

植物代謝組學(xué)與其他組學(xué)的聯(lián)合技術(shù)目前仍處于發(fā)展階段，其組合提供了根及根莖類中藥從基因組到代謝組及表型特征的各種功能途徑的綜合信息，互相補(bǔ)充信息與驗(yàn)證依據(jù)[55]，為根及根莖類中藥材質(zhì)量控制研究提供更為科學(xué)的參考。

4 結(jié)語與展望

以中藥臨床應(yīng)用相對較多的植物型種類——根及根莖類中藥為對象，通過植物代謝組學(xué)結(jié)合多種先進(jìn)的檢測技術(shù)對其中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)分析，包括品種鑒定（相似異用、摻偽鑒別等）、正常種植生長（時空分布）、外界因素干預(yù)生長（環(huán)境、人為等因素）、中藥采收后的產(chǎn)地加工及后續(xù)炮制加工等方面的全產(chǎn)業(yè)鏈應(yīng)用研究，進(jìn)而對其品種鑒定、生長發(fā)育機(jī)制、炮制機(jī)制及對外界脅迫發(fā)生的抗性機(jī)制產(chǎn)生更為深刻的理解，為根及根莖類中藥材在中醫(yī)臨床上應(yīng)用的正確品種選擇及最佳生長年限、入藥部位再開發(fā)、產(chǎn)地及炮制加工工藝等的選擇提供參考及數(shù)據(jù)支持，同時也為根及根莖類中藥材在種植栽培中的合理用藥提供依據(jù)，為其在質(zhì)量控制和安全性評價方面的進(jìn)一步研究提供參考。

目前，植物代謝組學(xué)在根及根莖類中藥中的應(yīng)用仍存在不足之處。（1）對于植物代謝組學(xué)的儀器檢測技術(shù)仍需不斷完善，各項(xiàng)技術(shù)均存在一定的局限性，目前還沒有任何一種儀器檢測技術(shù)可以獨(dú)立且完整的完成植物代謝組學(xué)的全面分析，因此，多技術(shù)聯(lián)合測定仍為較熱門的發(fā)展趨勢。（2）植物代謝組學(xué)的研究對象主要針對整體代謝產(chǎn)物，但現(xiàn)在對于根及根莖類中藥材相關(guān)代謝信息的數(shù)據(jù)庫并不完備，且中藥種類繁多且雜，很多代謝方面的研究仍是空白，故應(yīng)針對不同品種進(jìn)行探索與數(shù)據(jù)積累，以完善根及根莖類中藥材的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫。（3）系統(tǒng)的挖掘和處理海量的數(shù)據(jù)仍然是當(dāng)前植物代謝組學(xué)的技術(shù)瓶頸，需要建立一種高覆蓋率的數(shù)據(jù)采集策略以最小化低豐度的代謝物信息[8]。（4）植物代謝組學(xué)對根及根莖類中藥材中的各種機(jī)制研究主要是根據(jù)不同代謝產(chǎn)物形成的網(wǎng)絡(luò)途徑從而進(jìn)行推測與闡述，并不能全面解釋表型形成及功能發(fā)揮的內(nèi)部作用機(jī)制，故還需要結(jié)合更多種的組學(xué)技術(shù)（如蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及基因組學(xué)）來進(jìn)行更加深入的研究，以挖掘功能基因，系統(tǒng)闡釋活性成分的合成與代謝機(jī)制，從而為根及根莖類中藥材的質(zhì)量安全保證與品質(zhì)提升提供更為科學(xué)的依據(jù)。

未來植物代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展必定會對中藥領(lǐng)域產(chǎn)生強(qiáng)大的推動力，儀器性能的完善、數(shù)據(jù)處理方法的提升、代謝物數(shù)據(jù)庫的完備及多組學(xué)的聯(lián)合闡釋，將促進(jìn)中藥朝著科學(xué)化、現(xiàn)代化的方向發(fā)展前進(jìn)，使中醫(yī)藥文化走向世界。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on plant metabolomics in root and rhizome traditional Chinese medicine

YANG Yu-ying1, 2, MIAO Shui2, LI Wen-ting2, JI Shen1, 2

1. School of Pharmacy, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China 2. Key Laboratory for Quality Control of Traditional Chinese Medicine of National Medical Products Administration, Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203, China

With the advancement of life science research and instrumental analysis, plant metabolomics has been gradually applied to the study of root and rhizome herbs as an important analytical tool. The paper reviews the application of plant metabolomics technology in the identification of root and rhizome Chinese medicine species, cultivation and growth under the influence of normal and external factors as well as harvesting and processing, with the aim of providing a reliable basis for research on the identification of related species, growth and development mechanism, preparation mechanism and quality and safety control of root and rhizome traditional Chinese medicine, and providing references for the in-depth research on the mechanism of medicinal efficacy, improvement of artificial cultivation method, optimal selection of preparation method, quality control of marketing and safety evaluation, so that the plant metabolomics technology can better play its role in the development of the whole industrial chain of root and rhizome traditional Chinese medicine.

plant metabolomics; roots; rhizomes; traditional Chinese medicine; metabolite; detection technology

R284

A

0253 - 2670(2023)20 - 6856 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.029

2023-04-25

國家藥典委員會課題（2022Z14）；上海市中藥和保健食品品質(zhì)與安全檢測專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺（21DZ2290200）

楊鈺穎，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制和安全性檢測。E-mail: yangyuying2023@163.com

通信作者：季 申，博士，主任藥師，博士生導(dǎo)師，從事中藥、天然藥物及保健食品質(zhì)量控制和安全性檢測方法研究。E-mail: jishen2021@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]