吳 勇 徐小鴻 曾麗霞

(自貢市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,四川省自貢市 643000)

過敏性鼻炎是機體接觸特異性過敏原后由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜變態(tài)炎癥反應(yīng),臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)打噴嚏、流清涕、鼻塞、鼻癢等,嚴重影響患者的學(xué)習(xí)、工作、生活和身心健康。研究顯示,在過去20年我國成人和兒童患過敏性鼻炎的人數(shù)呈上升趨勢,其中11個中心城市過敏性鼻炎患病率高達8.0%～21.4%[1]。目前,臨床上治療過敏性鼻炎的方案包括藥物治療、避免接觸過敏原、過敏原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy,AIT)等。與其他治療方案相比,AIT方案是唯一被證實能夠改變過敏性鼻炎進程的病原學(xué)治療方案,臨床上AIT方案常見的給藥途徑為皮下注射和舌下含服,其中患者對舌下含服的接受度較高[2]。舌下含服粉塵螨滴劑是臨床上常用的AIT方案,但仍有部分患者對其反應(yīng)性不高,因此分析患者對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的影響因素對改善患者預(yù)后具有重要意義。還有研究顯示,白細胞介素(interleukin,IL)-33/生長刺激表達基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2,ST2)信號通路在過敏原誘導(dǎo)的呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。IL-33是近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子,可溶性ST2(soluble ST2,sST2)是IL-33的特異性受體,其通過競爭性結(jié)合方式與IL-33結(jié)合,抑制IL-33所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[3]。但目前有關(guān)sST2與過敏性鼻炎之間相關(guān)性的研究較少。因此,本研究探討過敏性鼻炎患兒血清sST2水平及其與病情嚴重程度及粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月至2021年5月在我院就診的100例過敏性鼻炎患兒設(shè)為觀察組,病程6～30(18.87±8.92)個月。另選取同期在我院進行健康體檢的100例健康兒童設(shè)為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)觀察組所有患兒均符合過敏性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)觀察組所有患兒均接受粉塵螨皮膚點刺試驗,結(jié)果為陽性(++及以上);(3)近半個月內(nèi)兩組研究對象均未服用過糖皮質(zhì)激素類或抗組胺類藥物;(4)觀察組患兒能夠堅持治療及完成隨訪;(5)兩組研究對象的臨床資料完整;(6)兩組研究對象的家長均對本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在免疫系統(tǒng)疾病者;(2)存在未控制的哮喘或不能逆轉(zhuǎn)的肺部疾病者;(3)合并急慢性心腎功能不全者;(4)既往有過敏性休克病史者;(5)同時服用β受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑者。兩組研究對象的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組研究對象一般資料的比較

1.2 治療方法 給予所有過敏性鼻炎患兒依巴斯汀(商品名:開思亭;Industrias Farmaceuticas Almirall,S.L.,國藥準(zhǔn)字H20140855)口服(10 mg/d,1次/d),鹽酸左卡巴斯汀鼻噴霧劑(Janssen Pharmaceutica N.V.,國藥準(zhǔn)字BH20040201)噴鼻(每鼻孔每次噴2撳,2次/d),粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20060012)舌下含服。粉塵螨滴劑用法用量:治療第1周使用粉塵螨滴劑1號,第1、2、3、4、5、6、7天分別舌下含服1、2、3、4、6、8、10滴,滴含2 min后吞服,1次/d;治療第2周使用粉塵螨滴劑2號,用法用量同第1周;治療第3周使用粉塵螨滴劑3號,用法用量同第1周;治療第4周使用粉塵螨滴劑4號,第1～7天分別舌下含服3滴,滴含2 min后吞服,1次/d,之后維持治療,總療程為1年。若治療期間患兒出現(xiàn)過敏性哮喘急性發(fā)作,則停藥并給予對癥治療,停藥超過2周則重新開始治療。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)的檢測 于觀察組患兒入院時、對照組研究對象體檢時,分別抽取其空腹靜脈血5 mL,室溫下3 000 r/min離心10 min,取上層血清,采用ELISA檢測血清IgE、IL-33、sST2水平,ELISA試劑盒均購自上?？迫鹕镝t(yī)藥科技有限公司(批號分別為20180211、20191210、20190305)。觀察組于治療1年后再次檢測血清IL-33、sST2水平,檢測方法同上,檢測試劑盒購自上?？迫鹕锟萍加邢薰?批號分別為20190410、413037)。

1.4 臨床評價指標(biāo) (1)于觀察組患兒入院時,采用鼻部癥狀總評分(Total Nose Symptom Score,TNSS)[5]評價其鼻部癥狀,包括鼻塞、鼻癢、噴嚏和鼻涕4項條目,每項0～3分,得分越高說明該癥狀越嚴重。(2)于觀察組患兒入院時,采用視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)評分[6]評估其病情嚴重程度,評分越高說明患者病情越嚴重。

1.5 療效評價 根據(jù)觀察組患兒入院時、治療1年后的VAS評分變化情況計算臨床癥狀改善百分比,以此評價臨床療效。臨床癥狀改善百分比=(治療前VAS評分-治療后VAS評分)/治療前VAS評分×100%。臨床癥狀改善百分比>50%為顯效,25%～50%為有效,<25%為無效。將顯效和有效患兒納入有效組,無效患兒納入無效組。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用Pearson檢驗分析指標(biāo)之間的相關(guān)性;繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,分析治療前血清sST2水平預(yù)測過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的應(yīng)用價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對象血清學(xué)指標(biāo)的比較 觀察組治療前的血清IgE、IL-33、sST2水平高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組研究對象血清學(xué)指標(biāo)的比較(x±s)

2.2 不同療效過敏性鼻炎患兒血清sST2、IL-33水平的比較 治療后隨訪1年,無失訪病例。100例過敏性鼻炎患兒中,共65例患兒納入有效組,35例納入無效組。治療后,有效組患兒的血清sST2、IL-33水平低于治療前(P<0.05),但無效組上述指標(biāo)與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療前后,有效組患兒的血清sST2、IL-33水平低于無效組(P<0.05),見表3。

表3 不同療效過敏性鼻炎患兒血清sST2、IL-33水平的比較(x±s,ng/mL)

2.3 過敏性鼻炎患兒血清sST2水平與TNSS、VAS評分、血清IgE水平的相關(guān)性 治療前過敏性鼻炎患兒的血清sST2水平與TNSS、VAS評分及血清IgE水平呈正相關(guān)(r=0.718、0.471、0.830,P<0.001),見圖1、圖2、圖3。

圖1 過敏性鼻炎患兒血清sST2水平與TNSS的相關(guān)性

圖2 過敏性鼻炎患兒血清sST2水平與VAS評分的相關(guān)性

圖3 過敏性鼻炎患兒血清sST2水平與血清IgE水平的相關(guān)性

2.4 血清sST2 水平預(yù)測過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的價值 ROC曲線分析顯示,治療前血清sST2水平預(yù)測過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的曲線下面積為0.834(95%CI:0.710,0.874;P<0.001),敏感性為89.23%,特異性為62.86%,截值為28.74 ng/mL,見圖4。

圖4 血清sST2水平預(yù)測過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的ROC曲線圖

3 討 論

AIT是目前唯一可以改善過敏性鼻炎自然病程的治療方式,特別是在兒童中,AIT還能夠減少過敏導(dǎo)致的哮喘發(fā)生,減輕支氣管高反應(yīng)性[7]。研究表明,AIT能顯著改善過敏性鼻炎患者的過敏癥狀,并減少急救藥物的使用量,但經(jīng)過長時間的治療后,仍然有部分患者的病情無明顯改善。目前尚無有效方法預(yù)測AIT的反應(yīng)性和臨床療效[8]。有學(xué)者指出,IL-33/ST2信號通路在過敏原誘導(dǎo)的呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中起著關(guān)鍵作用[9]。有關(guān)IL-33與過敏性疾病之間關(guān)系的研究較多,但鮮見有關(guān)sST2與過敏性疾病之間關(guān)系的研究,現(xiàn)有的sST2相關(guān)研究多集中在心肌梗死、膿毒癥等疾病[10-11]。sST2作為IL-33 的誘餌受體,在肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞中呈高表達,且sST2能夠促進CD4+T淋巴細胞向Th2分化,誘導(dǎo)Th2分泌IL-5和IL-13等炎癥因子[12]。研究表明,sST2水平升高能夠誘發(fā)免疫反應(yīng),加重疾病活動性和組織器官損傷[13]。因此研究血清sST2水平在過敏性鼻炎中的作用及其對AIT反應(yīng)性的影響,對于提高過敏性鼻炎患者的療效及改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療前的血清IL-33、sST2水平高于對照組(P<0.05),提示IL-33、sST2在過敏性鼻炎患兒血清中的表達上調(diào),兩者共同誘發(fā)的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)可能對兒童過敏性鼻炎的發(fā)生發(fā)揮重要作用。過敏性鼻炎的發(fā)病機制主要是機體暴露于過敏原后產(chǎn)生的IgE與鼻黏膜中肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgE受體結(jié)合,當(dāng)機體再次接觸過敏原時,過敏原會與靶細胞表面的IgE結(jié)合,并通過廣泛的橋聯(lián)反應(yīng)激活效應(yīng)細胞,導(dǎo)致組胺和白三烯等炎癥介質(zhì)釋放,從而引發(fā)一系列臨床癥狀[14]。由此可見,血清IgE水平可以反映機體變態(tài)反應(yīng)性的強弱,同時在一定程度上也可反映過敏性鼻炎的病情嚴重程度。因此,本研究將血清IgE水平與TNSS、VAS評分共同作為病情嚴重程度的評價指標(biāo),分析血清sST2水平與過敏性鼻炎患兒病情嚴重程度的相關(guān)性。結(jié)果顯示,治療前觀察組血清sST2水平與血清IgE水平、TNSS、VAS評分呈正相關(guān)(P<0.05),這提示檢測血清sST2水平有助于評估過敏性鼻炎患兒的病情嚴重程度。ST2是調(diào)節(jié)免疫細胞功能的關(guān)鍵介質(zhì),參與抗原呈遞過程,并促進免疫反應(yīng)。當(dāng)機體暴露于過敏原時,過敏原會刺激內(nèi)皮細胞和上皮細胞分泌IL-33,IL-33水平升高會上調(diào)ST2的表達,尤其是在樹突狀細胞中,激活樹突狀細胞會促進CD4+T淋巴細胞向Th2分化,并誘導(dǎo)Th2型細胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)的產(chǎn)生,這些細胞因子水平升高會促進B淋巴細胞活化并分泌IgE ,進而促進肥大細胞脫顆粒及組胺釋放,導(dǎo)致過敏癥狀加重[15-16]。還有學(xué)者指出,血清sST2水平與嗜酸性粒細胞數(shù)量呈正相關(guān),其原因可能是sST2通過與IL-33特異性結(jié)合,促進Th2的活化,導(dǎo)致IL-4和IL-5的合成和釋放增加,其中IL-4可以促進IgE的合成,IL-5可以促進造骨髓嗜酸性粒細胞前體的分化與釋放,嗜酸性粒細胞可產(chǎn)生過氧化物、白三烯類等炎癥介質(zhì),進而加重病情[17]。因此,血清sST2水平升高可加劇過敏性鼻炎患兒的病情。

本研究結(jié)果還顯示,有效組治療后的血清sST2水平較治療前降低(P<0.05),而無效組治療前后血清sST2水平?jīng)]有明顯變化(P>0.05)。這說明通過監(jiān)測血清sST2水平可以判斷過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療的反應(yīng)性。AIT是一種誘導(dǎo)免疫耐受的治療方法,特定抗原的重復(fù)刺激可能會影響樹突狀細胞的功能并阻止抗原呈遞過程和免疫反應(yīng)的啟動[18]。而ST2 是在抗原呈遞過程中調(diào)節(jié)功能性樹突狀細胞亞群的關(guān)鍵分子,可促進Th2型炎癥反應(yīng)的發(fā)生、B淋巴細胞的活化和分泌、肥大細胞的脫顆粒[19]。故血清sST2水平與過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療的反應(yīng)性密切相關(guān)。此外,本研究結(jié)果還顯示,治療前有效組的血清sST2水平低于無效組(P<0.05),ROC曲線分析也顯示治療前血清sST2水平預(yù)測過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的曲線下面積為0.834(P<0.05),說明血清sST2水平是預(yù)測過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的可靠生物學(xué)標(biāo)志物。

本研究存在一定的局限性:樣本量相對較小,研究對象均為同一人種且來源單一,這可能會造成選擇偏倚;本研究沒有分析隨訪期間血清sST2水平的變化與患兒病情的關(guān)系,這可能會對后續(xù)的治療產(chǎn)生影響。此外,目前在評估AIT療效方面缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),這可能會限制本研究結(jié)果在臨床上的適用性。

綜上所述,過敏性鼻炎患兒的血清sST2水平升高,其與患兒病情嚴重程度密切相關(guān),且可作為預(yù)測過敏性鼻炎患兒對粉塵螨滴劑治療反應(yīng)性的生物學(xué)標(biāo)志物。