武 芬,武齊齊,蘇 偉,李占飛,楊 帆

1.武漢市紅十字會(huì)醫(yī)院藥劑科,武漢 430015; 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院創(chuàng)傷外科,武漢 430030

世界范圍內(nèi)每年超過1 000萬人因創(chuàng)傷性顱腦損傷(TBI)而死亡或住院[1],其中許多患者因?yàn)槟X組織損傷導(dǎo)致了長(zhǎng)期或永久的殘疾,產(chǎn)生了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,找到一種有效且廣泛可行的顱腦損傷治療方法能夠挽救患者的生命,并大大減輕疾病對(duì)家庭和社會(huì)產(chǎn)生的不良影響。

氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物,通過抑制纖維蛋白血凝塊的酶促分解來減少出血[2]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明[3]在創(chuàng)傷合并顱外大出血的患者中,受傷后3h內(nèi)早期靜脈注射氨甲環(huán)酸可將出血死亡人數(shù)減少1/3,延遲治療會(huì)降低氨甲環(huán)酸的使用效益。氨甲環(huán)酸現(xiàn)已被列入創(chuàng)傷患者院前護(hù)理的指導(dǎo)方針。然而,顱腦損傷合并顱內(nèi)出血患者被明確排除在指南之外[4]。顱內(nèi)血腫的發(fā)生與凝血功能障礙相關(guān),后者可導(dǎo)致出血量增加、致殘率和病死率升高。纖維蛋白溶解而出現(xiàn)纖維蛋白降解產(chǎn)物的增加是TBI的凝血功能障礙的主要機(jī)制,約1/3的顱腦損傷患者在入院時(shí)有凝血異常的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)[5]。這些患者有更高的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)和更高的病死率。高水平的纖維蛋白原降解產(chǎn)物表明纖維蛋白溶解增加在顱腦損傷中很常見,是進(jìn)行性顱內(nèi)出血的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。因此,對(duì)顱腦損傷患者早期應(yīng)用氨甲環(huán)酸可能會(huì)防止或減少顱內(nèi)出血的擴(kuò)大,從而降低腦疝和死亡等不良結(jié)局的發(fā)生率。本文前瞻性研究2021年8月—2022年5月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院創(chuàng)傷外科收治急性TBI并發(fā)顱內(nèi)血腫的患者,以探索早期使用氨甲環(huán)酸對(duì)TBI合并顱內(nèi)出血患者的病死率、后遺癥和血管閉塞事件等并發(fā)癥發(fā)生率的影響。

資料與方法

1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲;(2)單純TBI或以TBI為主要表現(xiàn)的多發(fā)傷;(3)急性創(chuàng)傷發(fā)生后3h內(nèi)入院評(píng)估治療;(4)入院時(shí)至少一側(cè)瞳孔存在光反射且血壓>90mmHg;(5)CT提示伴有任何類型的創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫,包括硬膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜外出血和腦挫傷出血等。排除標(biāo)準(zhǔn):傷后3h內(nèi)接受顱腦手術(shù)治療;既往合并凝血功能異常相關(guān)疾病或院前接受影響凝血功能藥物治療。

通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,各37例。由于損傷的性質(zhì),部分顱腦損傷患者無法提供參與臨床試驗(yàn)的知情同意,本研究至少取得每位患者本人或家屬知曉簽署知情同意書,并經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(TJ-IRB202303100)。

實(shí)驗(yàn)組傷后3h內(nèi)予以靜脈注射氨甲環(huán)酸(浙經(jīng)金華康恩貝生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20031172),具體為1g氨甲環(huán)酸溶于100mL生理鹽水緩慢靜推10min,隨后予以1g氨甲環(huán)酸溶于1 000mL生理鹽水持續(xù)靜滴8h;對(duì)照組處理措施更改為等量生理鹽水按照相同時(shí)間和方式進(jìn)行注射。其他顱腦損傷相關(guān)診療均按照相應(yīng)指南進(jìn)行統(tǒng)一的規(guī)范化處置。傷后48h再次行頭部CT平掃,評(píng)估病灶變化情況,記錄出血量、腦疝形成、顱骨骨折、腦組織受壓情況等指標(biāo)。顱內(nèi)出血病灶體積均根據(jù)頭部CT結(jié)果按照統(tǒng)一公式計(jì)算:出血量=Π/6×(血腫最大長(zhǎng)徑×最大寬徑×層數(shù))。考慮到氨甲環(huán)酸可能對(duì)術(shù)后繼發(fā)性出血產(chǎn)生的影響,對(duì)這部分病人均按照實(shí)際出血量計(jì)算。手術(shù)適應(yīng)證均由同一名具有高級(jí)職稱的醫(yī)師按照相關(guān)指南綜合患者神志、瞳孔及臨床癥狀判斷。

2 觀察指標(biāo)

收集所有患者一般臨床資料:性別、年齡、致傷原因、住院時(shí)間、臨床轉(zhuǎn)歸及格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)等創(chuàng)傷相關(guān)指標(biāo)。主要評(píng)估指標(biāo)是傷后30d內(nèi)在院死亡。次要評(píng)估指標(biāo)包括血腫體積的增加量、手術(shù)干預(yù)、癲癇發(fā)作、血管閉塞事件(心肌梗死、腦梗死、下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞等)及其他相關(guān)不良事件、傷后3個(gè)月遺留功能障礙、住院天數(shù)等。患者入院、出院時(shí)和出院后3個(gè)月分別進(jìn)行下肢動(dòng)靜脈超聲檢查。此外,記錄實(shí)驗(yàn)組患者接受氨甲環(huán)酸治療后出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥,包括惡心、嘔吐、腹痛和深靜脈血栓形成、癲癇等。其余治療均按照相關(guān)指南進(jìn)行,氨甲環(huán)酸或安慰劑僅作為顱腦損傷常規(guī)治療的補(bǔ)充治療。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

本研究?jī)山M患者年齡、性別、致傷原因、GCS及GCS人群分布情況等一般資料未見顯著組間差異(P均>0.05)。實(shí)驗(yàn)組平均住院天數(shù)、經(jīng)ICU治療率較對(duì)照組低(P<0.05),但兩組患者平均ICU治療天數(shù)未見明顯差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組手術(shù)治療率較對(duì)照組低(P<0.05)。兩組患者住院期間病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

入院時(shí)兩組患者平均顱內(nèi)出血體積未見顯著差異(P>0.05)。入院48h后頭部CT示實(shí)驗(yàn)組顱內(nèi)血腫體積明顯減少,而對(duì)照組顱內(nèi)血腫體積較前稍增多,兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)兩組患者血腫體積不同變化的具體人數(shù)發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組出血量減少的比例(73.0%)較對(duì)照組(43.2%)高,對(duì)照組出血增加的比例(37.8%)較實(shí)驗(yàn)組(16.2%)高且兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組患者其他影像學(xué)表現(xiàn),如顱骨骨折、腦疝發(fā)生率、血腫類型等,均未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后48h CT影像結(jié)果比較[n(%),M(P25,P75)]

實(shí)驗(yàn)組住院期間發(fā)生心肌梗死、腦卒中、深靜脈血栓形成和肺栓塞等血管閉塞事件4例,肺部感染3例,膿毒癥5例,消化道出血2例,有偶發(fā)性的癲癇發(fā)作1例。經(jīng)規(guī)范化治療后,實(shí)驗(yàn)組傷后3個(gè)月有仍有不同程度的肢體活動(dòng)功能障礙3例,殘留部分意識(shí)障礙1例,還有合并其他不適2例。而對(duì)照組中分別發(fā)生了血管閉塞事件5例,肺部感染3例,膿毒癥3例,消化道出血0例及癲癇1例;傷后3個(gè)月對(duì)照組殘留肢體活動(dòng)功能障礙4例,意識(shí)障礙0例,其他不適1例。兩組患者所有住院期間并發(fā)癥發(fā)生率及傷后3個(gè)月后遺癥發(fā)生率未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者后遺癥及住院期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

靜脈注射氨甲環(huán)酸的應(yīng)用可促進(jìn)急性TBI顱內(nèi)血腫體積的減小(RR=0.46,95%CI=0.34～0.53,P<0.05),降低患者的手術(shù)治療率(RR=0.63,95%CI=0.41～0.86,P<0.05),并且可以縮短患者的住院天數(shù)(RR=0.52,95%CI=0.38～0.82,P<0.05)。但是應(yīng)用氨甲環(huán)酸處理后,兩組患者院內(nèi)病死率、血管栓塞事件發(fā)生率及傷后3個(gè)月后遺癥發(fā)生率等指標(biāo)未見顯著差異。見表4。

表4 兩組患者臨床結(jié)局比較

討 論

TBI是世界范圍內(nèi)與創(chuàng)傷相關(guān)的死亡和殘疾的主要原因之一。已有研究證明顱內(nèi)出血的發(fā)生和出血量與顱腦損傷患者病死率和不良結(jié)局有關(guān)[7]。因此,與減少出血有關(guān)的干預(yù)措施可能會(huì)降低顱腦損傷合并顱內(nèi)出血患者的病死率并改善其預(yù)后水平。

氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶劑,通過與纖溶酶原賴氨酸結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來抑制纖溶酶原的激活。多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示靜脈注射氨甲環(huán)酸可以顯著降低創(chuàng)傷合并大出血患者的病死率[3]。然而,現(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn)中其研究對(duì)象多為所有創(chuàng)傷患者,單獨(dú)探索氨甲環(huán)酸在創(chuàng)傷性顱腦損傷患者中效用的研究仍較少。根據(jù)已有文獻(xiàn)結(jié)果分析,氨甲環(huán)酸在創(chuàng)傷患者中的優(yōu)勢(shì)似乎主要來自于防止大量失血[8]。然而,顱腦損傷后機(jī)體致病機(jī)制復(fù)雜,減少失血通常不是改善顱腦損傷患者預(yù)后唯一的主要因素,尤其是在合并其他部位損傷的顱腦損傷患者中。目前,氨甲環(huán)酸的應(yīng)用與TBI預(yù)后的相關(guān)性尚不清楚[8-9]。

顱內(nèi)出血對(duì)預(yù)后不利,而顱腦損傷本身與凝血障礙有關(guān)[10],這可能會(huì)進(jìn)一步加重出血并增加病死率。因此,人們很容易認(rèn)為抗纖溶藥物將限制顱內(nèi)出血,從而改善預(yù)后。然而,顱腦損傷后的凝血障礙與凝血、纖溶和高凝狀態(tài)之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)。高凝狀態(tài)可促進(jìn)腦血管內(nèi)微血栓形成或全身彌漫性血管內(nèi)凝血,重度顱腦損傷患者有相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生深靜脈血栓形成等血管閉塞事件[11]。因此,改變凝血和纖溶之間微妙平衡的藥物不一定絕對(duì)有利,從理論上分析也可能會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響。

目前,還沒有相關(guān)指南或研究明確是否應(yīng)該在顱腦損傷患者中使用氨甲環(huán)酸。2018年的一項(xiàng)報(bào)告稱,氨甲環(huán)酸與減少出血增長(zhǎng)有關(guān),但它與病死率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性[12]。此外,最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也報(bào)告稱氨甲環(huán)酸對(duì)整體顱腦損傷患者的總病死率沒有統(tǒng)計(jì)上顯著的影響,盡管作者在其中一個(gè)亞組中觀察到了氨甲環(huán)酸的應(yīng)用降低了與顱腦損傷相關(guān)的病死率[3]。然而,另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則表明早期應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以有效減少TBI患者的血腫體積及院內(nèi)病死率[8]。本研究結(jié)果表明,早期靜脈注射氨甲環(huán)酸能夠有效減少TBI伴顱內(nèi)血腫形成患者的血腫體積。實(shí)驗(yàn)組有27例(73.0%)患者在入院后48h頭部CT平掃中表現(xiàn)出不同程度的血腫體積減少,而對(duì)照組只有16例(43.2%),組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí),氨甲環(huán)酸的使用能夠縮短住院時(shí)間,降低顱腦損傷患者的開顱手術(shù)治療率,ICU治療率,這些結(jié)果可能均與早期靜脈注射氨甲環(huán)酸能夠顯著縮小顱內(nèi)血腫體積相關(guān)。然而,本實(shí)驗(yàn)并沒有觀察到氨甲環(huán)酸的使用對(duì)兩組患者的病死率產(chǎn)生明顯影響。其原因可能有以下幾種:一是樣本量不足,導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚;二是重度顱腦損傷患者在治療前已有廣泛的顱內(nèi)出血或其他不受氨甲環(huán)酸影響的潛在危及生命的顱內(nèi)病變,全身一般情況極差,由全身其他臟器功能衰竭引起的死亡較多,氨甲環(huán)酸并不足以對(duì)改善患者預(yù)后產(chǎn)生關(guān)鍵性的作用,因此重度顱腦損傷患者可能會(huì)影響氨甲環(huán)酸使用后的整體病死率[3];三是氨甲環(huán)酸藥物本身的不良反應(yīng)對(duì)顱腦損傷患者產(chǎn)生一定的影響。有研究報(bào)道稱氨甲環(huán)酸可能會(huì)誘導(dǎo)凝血系統(tǒng)向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變,導(dǎo)致微血栓形成,腦部微循環(huán)和氧合功能受損。氨甲環(huán)酸的其他性質(zhì),如調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)可能在促進(jìn)癲癇發(fā)作過程中發(fā)揮作用[13-14]。此外,快速給予氨甲環(huán)酸后的一過性低血壓可能對(duì)顱腦損傷患者的預(yù)后不利[4]。在顱腦損傷的患者中,氨甲環(huán)酸的不良反應(yīng)可能在患者中產(chǎn)生了一定的不良影響,抵消了其在減少血腫體積方面的優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者住院期間血管閉塞事件、癲癇、肺部感染、膿毒癥、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率及傷后3個(gè)月肢體功能障礙、意識(shí)障礙等后遺癥發(fā)生率未見顯著差異。

本研究存在一些設(shè)計(jì)上的局限性。關(guān)于氨甲環(huán)酸的給藥時(shí)間,此前有多項(xiàng)研究表明在TBI患者中,受傷后3h內(nèi)給予氨甲環(huán)酸可減少與頭部損傷相關(guān)的死亡,且沒有不良反應(yīng)或并發(fā)癥的證據(jù)[15-16]。為了控制試驗(yàn)相關(guān)變量,本研究選用了氨甲環(huán)酸的常用注射方法,即受傷后3h內(nèi)1g氨甲環(huán)酸靜注加傷后8h內(nèi)1g氨甲環(huán)酸持續(xù)靜滴。在病例納入過程中,考慮到GCS為3且合并雙側(cè)瞳孔光發(fā)射消失的TBI患者可能合并有廣泛的顱內(nèi)出血和腦疝形成,全身狀況極差,從氨甲環(huán)酸中獲益的可能性很小,將此類患者納入分析將使治療效果偏向于無效。因此,筆者在病例篩選過程中排除了這些患者。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段,考慮到樣本量等原因,筆者在同一人群隊(duì)列中觀察了靜脈注射氨甲環(huán)酸對(duì)顱腦手術(shù)率和出血量變化的影響,導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析過程中可能會(huì)產(chǎn)生一些選擇性偏倚,但由于本實(shí)驗(yàn)對(duì)照組中接受顱腦手術(shù)的患者較多,因此本部分偏倚不會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的整體趨勢(shì)產(chǎn)生影響。在參考本研究試驗(yàn)結(jié)果時(shí),希望大家能同時(shí)考慮到這些偏倚可能帶來的影響。

綜上所述,對(duì)于創(chuàng)傷性顱腦損傷合并顱內(nèi)出血的患者,早期規(guī)范化靜脈注射氨甲環(huán)酸可有效減少血腫體積、降低顱腦手術(shù)治療率、縮短住院時(shí)間等,同時(shí)不會(huì)增加患者后遺癥及血栓閉塞事件等并發(fā)癥發(fā)生率,是一種安全、有效、廣泛可行的顱腦損傷治療方法。

作者貢獻(xiàn)聲明：武芬、楊帆:資料搜集、論文撰寫、論文修改及審校;武齊齊:資料收集、論文撰寫、文獻(xiàn)檢索;蘇偉:資料整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;李占飛、楊帆:研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持