李洪崢,付長庚,于子凱,楊文文,龍霖梓,陳可冀

心律失常(arrhythmia)是由于竇房結(jié)的異常激動或源于竇房結(jié)以外的其他起搏點的激動,導(dǎo)致了心臟電生理搏動頻率或節(jié)律的異常,進而產(chǎn)生心慌、心悸等癥狀,嚴重影響病人的生活質(zhì)量。心律失常的病因較多,可由器質(zhì)性、功能性、藥物性等多種原因?qū)е?表現(xiàn)多樣,根據(jù)頻率可分為快速性心律失常、緩慢性心律失常、快慢綜合征,根據(jù)節(jié)律可分為房性、室性、交界性心律失常。心律失常一般起病迅速、復(fù)雜多變,給病人工作、生活帶來了較大痛苦。目前,心律失常的治療主要有起搏器、射頻消融術(shù)、抗心律失常藥物等,但是手術(shù)和藥物相關(guān)的副作用也引起了廣泛關(guān)注。因此,從中醫(yī)學(xué)中尋覓抗心律失常的方法和藥物意義重大。我國中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的開拓者、國醫(yī)大師、中國科學(xué)院院士陳可冀對心律失常的研究頗深,自創(chuàng)溫陽復(fù)脈湯治療緩慢性心律失常及病態(tài)竇房結(jié)綜合征,創(chuàng)新補心丹治療證屬氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱的心悸病,病證結(jié)合,重視寧心安神治療各類心律失常[1]。鑒于此,為深入挖掘陳可冀院士治療心律失常的用藥規(guī)律,本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)對陳可冀院士治療心律失常典型醫(yī)案的中藥處方進行數(shù)據(jù)挖掘分析,探索陳可冀院士治療心律失常的核心用藥及配伍規(guī)律,為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究收集、整理2002年4月—2004年11月陳可冀院士于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院門診針對西醫(yī)診斷為心律失常病人的診療處方。共收集醫(yī)案處方92則。

1.2 數(shù)據(jù)錄入

采用雙人獨立錄入和交叉審核的方式,由兩名研究者分別在中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)中錄入陳可冀院士治療心律失常的處方和用藥信息,確保差異率<5%。

1.3 數(shù)據(jù)標準化

參考2020年版《中華人民共和國藥典》[2]、《中藥大辭典》[3]規(guī)范中藥名稱。為保證數(shù)據(jù)聚合程度,本研究基于陳可冀院士處方真實情況,統(tǒng)一中藥名,如統(tǒng)一“夜交藤”“棋藤”為“首烏藤”等,但保留因炮制差異引起用藥功效不同的藥物,如“生地黃”“熟地黃”,“生白術(shù)”“炒白術(shù)”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

利用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)的“統(tǒng)計報表”和“數(shù)據(jù)分析”功能模塊依次進行藥物頻次統(tǒng)計、藥物性味歸經(jīng)分布統(tǒng)計、組方規(guī)律挖掘、新方發(fā)現(xiàn)研究。采用改進的互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵層次聚類,統(tǒng)計單藥、對藥、角藥,并分析關(guān)聯(lián)規(guī)則、探索處方規(guī)律[4-5]。

2 結(jié) 果

2.1 一般信息

經(jīng)統(tǒng)計分析,陳可冀院士臨床治療心律失常的92則處方中共包含中藥94味,常用藥物詳見表1。統(tǒng)計陳可冀院士治療心律失常藥物的四氣、五味、歸經(jīng)等,結(jié)果顯示,藥物以甘、寒類為主,主要歸于肝經(jīng)和心經(jīng)。詳見圖1。

圖1 陳可冀院士治療心律失常用藥的四氣、五味、歸經(jīng)情況

表1 陳可冀院士治療心律失常頻次>20次單味藥物分布

2.2 常用對藥分析

在方劑分析模塊中,設(shè)置支持度為20,置信度為0.95進行關(guān)聯(lián)分析,獲得陳可冀院士醫(yī)案處方中出現(xiàn)頻次>20次的對藥,結(jié)果顯示,常用對藥有延胡索-苦參25次(27.2%),麥冬-五味子23次(25.0%),苦參-丹參23次(25.0%),詳見表2。高頻藥對關(guān)聯(lián)分析顯示,黃連-延胡索(關(guān)聯(lián)系數(shù)0.156)、延胡索-瓜蔞(關(guān)聯(lián)系數(shù)0.143)、黨參-玄參(關(guān)聯(lián)系數(shù)0.135)是關(guān)聯(lián)系數(shù)最高的3組藥對組合。詳見表3。

表2 陳可冀院士治療心律失常高頻對藥(頻次>20次)

表3 陳可冀院士治療心律失常高頻藥對(關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.1)

2.3 常用角藥分析

在方劑分析模塊中,設(shè)置支持度為18,置信度為0.95進行關(guān)聯(lián)分析,獲得陳可冀院士醫(yī)案處方中出現(xiàn)頻次≥20次的角藥,結(jié)果顯示,常用角藥配伍有麥冬-丹參-五味子21次(22.8%)等。詳見表4。

表4 陳可冀院士治療心律失常高頻角藥(頻次≥20次)

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的醫(yī)案處方配伍規(guī)律分析

在方劑分析模塊中,設(shè)置支持度為18,置信度為0.95,獲得19條置信度為1的關(guān)聯(lián)規(guī)則,其中,2味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則有麥冬→五味子等2條;3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則有麥冬,黃連→延胡索等11條;4味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則有麥冬,黃連,五味子→延胡索等6條(見表5)。分別設(shè)置支持度為18、20、22繪制基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的藥物組合模式圖(見圖2)。

圖2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的藥物組合模式圖

表5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的醫(yī)案處方配伍規(guī)律

2.5 基于熵方法的處方核心組合提取

使用中醫(yī)傳承計算系統(tǒng),根據(jù)方劑數(shù)量、經(jīng)驗判斷及不同參數(shù)提取的數(shù)據(jù)預(yù)讀,設(shè)置相關(guān)度為5,懲罰度為3,進行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析,獲得76組2味藥核心組合。通過提取功能,運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法,獲得聚類后的16組3～4味藥的核心組合(見表6)。基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法,分別設(shè)置不同的相關(guān)度與懲罰度,進一步提取、組合藥物,運用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示核心方藥(見圖3)。

圖3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法的新方組合網(wǎng)絡(luò)展示

表6 醫(yī)案處方熵聚類的核心新處方

3 討 論

3.1 心律失常的中醫(yī)病證治法認識

心律失常屬“心悸”“怔忡”“虛勞”等中醫(yī)疾病,亦散見于“厥證”“眩暈”及脈律失常(疾、數(shù)、遲、緩、促、結(jié)、代及各類怪脈)篇章中。心律失常見癥可追溯至《素問·至真要大論》之“心澹澹大動”,《靈樞·本神》之“心怵惕”,皆為心律失常癥狀描述。且在《素問·三部九候論》“參伍不調(diào)者病”也指出了脈律異常發(fā)病的特征。東漢時期,張仲景在《金匱要略》中正式提出“驚悸”病名,指出“寸口脈動而弱,動則為驚,弱則為悸”,并在《傷寒論》中提出了炙甘草湯、桂枝甘草湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、麻黃細辛附子湯的具體湯藥。而后,南宋嚴用和在《濟生方》中提出了“怔忡”的病名,并指出其病機為心血不足——“真血虛耗,心帝失輔,漸成怔忡”。時至元代,朱丹溪論“怔忡者血虛……怔忡無時,血少者多。有思慮便動,屬虛。時作時至者,痰因火動”,將怔忡病機分為血虛與痰火。明代張景岳有“虛微動亦微,虛甚動亦甚”,認為怔忡、驚恐由陰虛勞損所致。清代王清任則認為瘀血內(nèi)阻也是心悸、怔忡的常見病機之一,用血府逐瘀湯治療也可以獲得較好的效果。

綜合古代醫(yī)家對心悸、怔忡的病機認識,陳可冀院士根據(jù)心律失常節(jié)律差異,認為快速性心律失常多從虛、瘀、痰、火論治,病位在心、脾、肝、腎,以虛者居多,常見虛實夾雜,以虛為本,以實為標——虛者以氣虛和陰虛多見,實者有瘀血、痰火的不同[6]。緩慢性心律失常病證則多符合“寒厥”“心悸”“胸痹”“眩暈”和“痰濁”的范疇,證候以虛寒為主,符合中醫(yī)“陰勝則寒”“陽虛陽氣不達四末”的理論,病位多責(zé)之于心、脾、腎三臟。本研究統(tǒng)計陳可冀院士治療心律失常的92則醫(yī)案,根據(jù)快速性和緩慢性心律失常分類發(fā)現(xiàn),針對快速性心律失常,陳可冀院士治療以苦寒藥物為主,清瀉肝經(jīng)火熱;針對緩慢性心律失常則選用甘溫藥物,化陽以溫補心經(jīng)。

3.2 陳可冀院士治療心律失常的方藥分析

數(shù)據(jù)挖掘分析顯示,陳可冀院士治療心律失常使用單藥頻次較高的為丹參、珍珠母、延胡索、苦參、玄參,對藥頻次最高為延胡索-苦參,角藥頻次最高為麥冬-丹參-五味子。在快速性心律失常治療上,陳可冀院士以經(jīng)驗方新補心丹為基礎(chǔ)方——以西洋參、麥冬、黃芪、生地、玄參益氣養(yǎng)陰清熱,佐以丹參活血,酸棗仁、柏子仁寧心安神,鵝不食草清熱解毒,治療氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱所致心律失常。氣陰兩虛者多用生脈散、黃芪生脈散加味,陰虛內(nèi)熱者常以天王補心丹、知柏地黃湯加減,血虛肝旺者以四物安神湯加減,氣虛血少、脈結(jié)代者,常以炙甘草湯加減,陰陽兩虛、心腎不交者以桂枝加龍骨牡蠣湯加減,瘀血內(nèi)阻者,以冠心Ⅱ號方、血府逐瘀湯加減,痰火內(nèi)擾者以黃連溫膽湯、小陷胸湯加減,兼痰濁者,以栝蔞薤白半夏湯、茯苓杏仁甘草湯、橘枳姜湯加減,水飲內(nèi)停者,以防己茯苓湯、豬苓湯、五皮飲加減。而針對緩慢性心律失常,陳可冀院士以勞者溫之、虛者補之、寒者熱之為治則,應(yīng)用溫陽復(fù)脈方劑,采用溫通心陽、溫運脾陽、溫補腎陽的治法,以麻黃附子細辛湯、真武湯、保元湯、右歸飲或二仙湯為基本方化裁,自創(chuàng)溫通復(fù)脈方——以麻黃、細辛、制附子、干姜、肉桂通陽,黨參、黃芪、柴胡、升麻、白術(shù)益氣,陳皮理氣、行氣,炙甘草和中。陳可冀院士還常加用寧心安神藥,實證者多用珍珠母、石決明以重鎮(zhèn)安神,虛證多以柏子仁、酸棗仁養(yǎng)血安神。

3.3 陳可冀院士治療心律失常的加減用藥經(jīng)驗探討

在加減用藥上,陳可冀院士認為不可拋棄原發(fā)病單純治療心律失常,因此,有辨證加減和辨病加減之分。冠心病引起的心律失常,可加用丹參、三七、當歸以活血通脈;肺源性心臟病引起的心律失常則以桑白皮、地龍、石菖蒲以清肺滌痰;風(fēng)濕性心病引起的心律失常則加防己、羌活、獨活以祛風(fēng)除濕;病毒性心肌炎引發(fā)的心律失常則應(yīng)用黃連、苦參、虎杖以清熱解毒;心臟器質(zhì)性病變、心功能不全引發(fā)的心律失常,則可加黃芪、葶藶子等益氣利水;心房顫動發(fā)作頻繁者,加北五加皮、延胡索。在對證治療上,快速性心律失常伴腎陽、腎氣虧虛者,可選加淫羊藿、冬蟲夏草、寧心寶等;血虛者,選加當歸、川芎等;氣虛者,選加西洋參、人參、黃芪等;有熱者,選加苦參、茵陳蒿、蓮子心、黃連等;夾痰者,加法半夏、石菖蒲;血瘀者,加三七、丹參、延胡索等;脾虛氣滯者,加甘松、佛手等。緩慢性心律失常,以溫通復(fù)脈湯為基礎(chǔ)方,表現(xiàn)為陽虛有寒者,加麻黃附子細辛湯,佐石斛、沙參、天花粉等養(yǎng)陰生津藥和之;血瘀為主者,溫陽基礎(chǔ)上加雞血藤、川芎、三七溫陽活血;陰虛口干、口渴者,加石斛、天花粉以制其燥;痰濁較重者,加苓桂術(shù)甘湯或膽南星、法半夏以化痰利水。

3.4 陳可冀院士巧用單味藥治療心律失常

陳可冀院士在病證結(jié)合治療心律失常的基礎(chǔ)上,還常應(yīng)用苦參、郁金、延胡索、北五加皮、細辛、附子等,經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實這些藥物均具有抗心律失常的作用。研究指出,苦參堿可以延長心房肌場電位時限、加快傳導(dǎo)速度,能糾正烏頭堿對動作電位時程、動作電位0相幅值、動作電位50%復(fù)極化時程和90%復(fù)極化時程的過度延長作用,將動作電位維持在正常范圍內(nèi)。在快速性心律失常治療中,陳可冀院士曾使用每日7.5 g的苦參片治療普魯卡因不能完全控制的頻發(fā)室性期前收縮的病人,療效較佳[7-8]。20世紀90年代,陳可冀院士曾使用川郁金粉治療期前收縮病人,予病人每日3次,每次5～10 g的川郁金粉口服,27%的病人期前收縮完全消失,且3個月內(nèi)無復(fù)發(fā)[9]。延胡索也是陳可冀院士常用的抗心律失常藥物之一,早期臨床研究指出,延胡索在治療氣滯血瘀型房性期前收縮方面有較好療效,其作用機制可能與抑制延遲整流鉀電流和內(nèi)向整流鉀電流,延長動作電位時程和有效不應(yīng)期有關(guān)[10-12]。北五加皮中杠柳苷具有正性肌力、負性頻率、負性傳導(dǎo)作用,可通過抑制心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶實現(xiàn)強心作用[13]。靜脈輸注附子的提取物消旋去甲烏藥堿(附子Ⅰ號),可將46～52次/min的平均心率提高至85次/min,具有增快心率、增強心音的作用[14]。陳可冀院士常用的提高心率的單味藥還有細辛、炙麻黃、吳茱萸等,但也要根據(jù)病人情況調(diào)整用量。

除此以外,淫羊藿、佛手、葛根被認為有β受體作用,黃楊木、黃連、延胡索、木防己有延長動作電位作用?，F(xiàn)代藥理研究指出,藥物有效成分如姜黃素、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、小檗堿等有作用于鉀離子通道的抗心律失常作用[15];葛根素、川芎嗪、甘草次酸、甘松新酮等可作用于鈉離子通道,發(fā)揮抗心律失常作用[16];白花前胡甲素、小檗胺、三七總皂苷、丹皮酚可作用于鈣離子通道發(fā)揮抗心律失常作用[17]。

4 小 結(jié)

綜上所述,對陳可冀院士治療心律失常醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘可知,治療心律失常應(yīng)根據(jù)心率進行劃分。對于快速性心律失常,虛實夾雜,以虛為本、以實為標的基本病機,治療可以苦寒為主,臨證以新補心丹、生脈飲、天王補心丹、炙甘草湯、桂枝加龍骨牡蠣湯等為底,并在辨證、辨病的基礎(chǔ)上進行方藥化裁;對于緩慢性心律失常,證候以虛寒為主,治以勞者溫之、虛者補之、寒者熱之為則,臨證可以溫通復(fù)脈方為底對證、癥加減。