趙凌霄,呂 紅,呼興華,許建秦,李 玲

癡呆(dementia)指認(rèn)知功能的獲得性損害,包括注意、執(zhí)行、學(xué)習(xí)和記憶、語(yǔ)言、視覺(jué)空間功能和社會(huì)功能認(rèn)知損害等,其程度足以影響病人的日常生活和社會(huì)交往,是一種以認(rèn)知損害為特征的臨床綜合征[1]。現(xiàn)代中醫(yī)范疇內(nèi)的癡呆是由髓減腦消、神機(jī)失用導(dǎo)致的神志異常疾病,以呆傻愚笨、智能低下、善忘等為主要臨床表現(xiàn),包括阿爾茨海默病、血管性癡呆等[2]。盡管歷代中醫(yī)醫(yī)家大多以心腎為主論治癡呆,但是現(xiàn)代醫(yī)家在傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上及臨床實(shí)踐中以脾為主論治癡呆,注重益氣開(kāi)竅而多獲良效,而“脾不散精”是以脾為主論治癡呆的核心所在。中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供,廣泛應(yīng)用于醫(yī)案的整理分析、方藥的規(guī)律總結(jié)、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的傳承等[3]。本研究利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0),探討近10年基于“脾不散精”理論治療癡呆的中醫(yī)內(nèi)涵及方藥組成規(guī)律,以期為癡呆的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù),以“脾”“癡呆”為檢索主題詞,以“主題”為檢索項(xiàng),匹配為“模糊”;檢索時(shí)限為2010年1月1日—2021年1月1日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):選擇中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療癡呆癥與脾的文獻(xiàn);包含從脾論治、脾不散精與癡呆進(jìn)行論治的文獻(xiàn);含方藥、證型、治法的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):組方不完整、無(wú)劑量的文獻(xiàn);方藥劑型為膠囊、膏方的文獻(xiàn);少數(shù)民族醫(yī)藥論治的文獻(xiàn);重復(fù)出現(xiàn)的方藥。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范

參考2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[4]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范,如“枸杞”統(tǒng)一為“枸杞子”,“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”,“熟地”統(tǒng)一為“熟地黃”,“炙甘草”“生甘草”統(tǒng)一為“甘草”,“廣陳皮”統(tǒng)一為“陳皮”,“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”等。參考《中醫(yī)神志病臨床診療指南》[5]對(duì)辨證、治法進(jìn)行規(guī)范。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

借助中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)軟件對(duì)醫(yī)案數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和功能分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)及藥物篩選結(jié)果

共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)886篇,整理后獲得方藥50首,包含中藥125味。

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

通過(guò)“統(tǒng)計(jì)分析”模塊獲得藥物的四氣、五味分布以溫性、甘味居多;藥物的歸經(jīng)分布以脾經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)居多。詳見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 藥物四氣分布雷達(dá)圖

圖2 藥物五味分布雷達(dá)圖

圖3 藥物歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

2.3 辨證證型、治則治法統(tǒng)計(jì)

通過(guò)“證候統(tǒng)計(jì)”“治則治法”模塊獲得辨證證型頻率分布排名前5位的辨證證型頻率分布、治則治法頻率分布特征。詳見(jiàn)圖4、圖5。

圖4 辨證證型頻率分布圖

圖5 治則治法頻率分布圖

2.4 方劑分析

通過(guò)“方劑分析”模塊獲得使用頻次≥10次的藥物有17味,其中,使用頻率排名前3位的為石菖蒲、白術(shù)、黃芪(見(jiàn)表1)。設(shè)定支持度為10,置信度為0.9,獲得56組藥對(duì)和藥物組合,包含藥物13味(見(jiàn)表2)。

表1 使用頻次≥10次的藥物

表2 56組藥對(duì)和藥物組合

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化網(wǎng)絡(luò)

通過(guò)“關(guān)聯(lián)規(guī)則”模塊獲得12條關(guān)聯(lián)規(guī)則(見(jiàn)表3)和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D(見(jiàn)圖6),其中,核心藥物關(guān)系由白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、石菖蒲、黃芪、黨參等所組成。

表3 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.9)

圖6 藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D

2.6 聚類分析

通過(guò)“關(guān)聯(lián)規(guī)則”模塊,聚類個(gè)數(shù)設(shè)定為“3”,獲得使用K均值聚類的核心組合及方劑聚類分析圖。詳見(jiàn)表4、圖7、圖8。

表4 聚類分析核心組合

圖7 Kmeans算法+聚類方劑聚類分析

圖8 Kmeans算法+回歸模擬方劑聚類分析

3 討 論

3.1 中醫(yī)基于“脾不散精”對(duì)癡呆的認(rèn)識(shí)

3.1.1 從衰老的角度論脾與癡呆的關(guān)系

癡呆是一種進(jìn)行性衰老性疾病,是在衰老的病理性基礎(chǔ)上發(fā)生的,而脾胃虛衰在病理性衰老的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究表明,年齡的增長(zhǎng)和衰老的進(jìn)展是癡呆發(fā)病的重要因素,在70～80歲的人群中,當(dāng)年齡>85歲,年齡每增加5歲,癡呆的患病率提升2倍,85歲以上人群的患病率為30%[6-7]?！端貑?wèn)·玉機(jī)真臟論篇》曰:“脾為孤臟,中央土以灌四傍?！苯沂玖似⒕榆|體的中央位置,具有灌溉營(yíng)養(yǎng)周身的生理功能?！妒?jì)總錄》曰:“按土為萬(wàn)物之母,在人臟腑,則從脾胃應(yīng)之。故萬(wàn)物非土不生,人身五臟六腑非脾胃不養(yǎng)。”即脾為后天之本,運(yùn)化五谷精微,化生氣血,滋養(yǎng)五臟,亦為五臟之本。若脾失健運(yùn),胃氣不足,水谷精微失于運(yùn)化,一是氣血生化失源,影響生精化髓,充養(yǎng)腦府;二是脾虛胃弱,津液疏行,水濕不運(yùn),凝聚為痰飲濕濁,脾主統(tǒng)血攝血,脾虛或血虛、血瘀,或血逸脈外,均與脾胃之升清降濁失常有關(guān),則痰飲、濕濁、瘀血不循常道,阻于腦竅心脈;三是氣血化生不足,臟腑失養(yǎng),會(huì)進(jìn)一步加劇人體病理性衰老的進(jìn)程。

脾腎與衰老的關(guān)系尤為密切。腎為先天之本,主生長(zhǎng)、發(fā)育和生殖,腎之精氣的充盈與否,與人的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老密切相關(guān)。脾腎之間,先天后天之間相互滋養(yǎng)為用,生命早期的胚胎階段,來(lái)源于生殖之精的先天之精是人體主要的發(fā)育生長(zhǎng)的源動(dòng)力,出生之后亦是生長(zhǎng)生殖的物質(zhì)基礎(chǔ),推動(dòng)資助后天之精的化生,之后則需要脾胃運(yùn)化的后天之精不斷充養(yǎng),進(jìn)而化生腎氣腎精,主人體的生、長(zhǎng)、老、壯、已的生命過(guò)程,腎氣腎精的進(jìn)一步充盛而生化腦髓,即腦由髓聚而成。脾胃運(yùn)化的先天之精充沛,腎氣腎精充足,人體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程得以正常進(jìn)行,髓海得養(yǎng),腦發(fā)育健全,則能善記憶,生神智。反之,若后天之精無(wú)法充養(yǎng)資助先天之精,在生理性衰老的過(guò)程中,首先會(huì)出現(xiàn)腎氣不足,腎氣不足影響脾氣虛,脾氣虛會(huì)進(jìn)一步加劇腎氣虛,二者形成惡性循環(huán),脾健運(yùn)失職、氣不攝血,從而氣血虧虛,痰瘀阻絡(luò),加劇病理性衰老的進(jìn)程,進(jìn)而臟腑虛衰,髓虧腦空,痰濁、瘀血阻塞腦竅,則發(fā)于善忘,反應(yīng)遲鈍,智能低下等癥。脾胃虛衰是病理性衰老中導(dǎo)致癡呆發(fā)生以及進(jìn)展的重要因素,對(duì)于癡呆的防治應(yīng)當(dāng)以脾胃為切入進(jìn)行探討。

3.1.2 從“脾藏智”的角度論脾與癡呆的關(guān)系

現(xiàn)代中醫(yī)將癡呆歸屬于神志病,中醫(yī)將神分為魂、神、意、魄、志,分別歸藏于五臟,如《素問(wèn)·宣明五氣篇》所言:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志,是謂五臟所藏?！薄峨y經(jīng)》進(jìn)一步豐富為“五臟藏七神”理論并最早提出了“脾藏智”的理論,如《難經(jīng)·三十四難》曰:“五臟有七神,各何所主也?然:臟者,人之神氣所舍藏也,故肝藏魂,肺藏魄,心藏神,脾藏意與智,腎藏精與志也?！?“智”為“智慧、聰明、聰敏”之意。智是神志活動(dòng)的綜合體現(xiàn),其產(chǎn)生與五臟神志密切相關(guān)。尤其是脾在智的產(chǎn)生和活動(dòng)中有著重要的作用。呂凌等[8]對(duì)“脾藏智”進(jìn)行了朔源考證,“脾藏智”萌芽孕育于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,首次提出于《難經(jīng)·三十四難》,發(fā)展于《華氏中藏經(jīng)》,明確提出于《本草綱目》,豐富于明清時(shí)代,如明代醫(yī)家張世賢的“五臟七神圖”直觀地表現(xiàn)了“智為脾所藏”的關(guān)系;明代薛己在《保嬰撮要·變蒸》“至二百八十八日九變,生己屬足太陰經(jīng),脾藏意與智”對(duì)其進(jìn)行闡述;清代張志聰在《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注·熱病》指出脾胃為外邪所傷可引起神智改變;清代羅美在《古今名醫(yī)方論·歸脾湯》強(qiáng)調(diào)了“脾藏智”的重要性以及與心藏神的統(tǒng)一性等,得出脾之健運(yùn)強(qiáng)盛與智之聰睿敏捷密切相關(guān)的結(jié)論。由此可見(jiàn),歷代醫(yī)家早已對(duì)“脾藏智”有著充分的認(rèn)識(shí)和深刻的理解。

“脾藏智”是脾的基礎(chǔ)生理功能、生理特性及其派生的更高的神志活動(dòng)集中體現(xiàn),中醫(yī)認(rèn)為氣血是構(gòu)成人體基本的物質(zhì),神志是氣血所化、臟腑所藏的更高級(jí)的生命活動(dòng)。脾藏營(yíng)舍意,主思,營(yíng)為營(yíng)氣、營(yíng)養(yǎng)、營(yíng)運(yùn)之義;意為意識(shí)、回憶之義;思為思慮、思考之義,其關(guān)系為脾運(yùn)化水谷以生營(yíng)氣、精微并營(yíng)運(yùn)營(yíng)氣、精微以養(yǎng)意。思是在脾發(fā)揮氣機(jī)樞紐作用激發(fā)、調(diào)節(jié)、推動(dòng)應(yīng)對(duì)外界刺激下所產(chǎn)生的內(nèi)在心理變化,主要表現(xiàn)為思慮、思考。意與思是智形成過(guò)程中的重要環(huán)節(jié),脾藏營(yíng)、舍意、主思是“脾藏智”的基礎(chǔ),也是“脾藏智”的重要體現(xiàn)。脾藏營(yíng)、營(yíng)舍意主要體現(xiàn)了脾化生、輸布精微、營(yíng)氣以“營(yíng)”養(yǎng)“意”的生理,是脾主神志的物質(zhì)基礎(chǔ)[9]。脾主思體現(xiàn)了脾是氣機(jī)樞紐,在外界的作用下應(yīng)激產(chǎn)生內(nèi)在的心理情志變化,是脾所主神志的內(nèi)在機(jī)制。脾主智主要體現(xiàn)在營(yíng)有所藏、意有所舍、思有所主的基礎(chǔ)上,認(rèn)識(shí)、記憶、覺(jué)察、分析、判斷等思維功能正常敏銳是脾主神志的最高要求[10]。脾之運(yùn)化、統(tǒng)血失常、氣機(jī)樞紐失常,“脾藏意”情志異常均可致使氣虧血虛,或水停為痰,或血滯為瘀,或蘊(yùn)積成毒,上蒙清竅,使心神失養(yǎng)、腦髓失榮,導(dǎo)致癡呆[11]。癡呆、癲狂等神志病可從脾論治。

3.1.3 “脾不散精”與癡呆的關(guān)系

“脾氣散精”首見(jiàn)于《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺?！?闡述了水谷的納、化、運(yùn),精微轉(zhuǎn)輸至全身的過(guò)程,氣血生化充盛,人體生理活動(dòng)正常,才能不斷提供足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),使思維意識(shí)活躍。在病理狀態(tài)下,各種病理因素?fù)p傷脾胃,不僅影響到脾的健運(yùn),運(yùn)化功能失常,不能運(yùn)化水谷精微布散周身,轉(zhuǎn)輸和散精功能減退,而且脾胃之氣機(jī)樞紐功能也受影響,不能升清降濁,此時(shí)在機(jī)體內(nèi),即使水谷化為精微,也不能轉(zhuǎn)運(yùn)至臟腑,從而使其滋養(yǎng)不敷,即謂“脾不散精”[12]?！捌⒉簧⒕辈粌H意味著脾運(yùn)化不及,同時(shí)脾胃氣機(jī)樞紐的作用失靈,脾升清不足,胃氣虛弱,升降功能失調(diào),清者不升,濁者不降,腦竅阻滯失養(yǎng)而失于通利清靈。梁海凌[13]認(rèn)為脾腦存在密切相關(guān)性,腦腸肽和腦-腸軸是脾(腸)、腦相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)與重要環(huán)節(jié),神志疾病從脾論治是有效的方法和途徑。黃薰瑩等[14]從香入脾及脾藏意探討論治癡呆、癲癇等神志病;郭徵藝等[15]以“脾不及”為切入點(diǎn),法以益氣開(kāi)竅,也為從脾論治癡呆提供了理論依據(jù)及臨床思路。隨著當(dāng)代醫(yī)家對(duì)脾臟象研究的不斷深入,“脾不散精”不僅廣泛應(yīng)用于糖尿病防治的研究中,“脾不散精”在對(duì)癡呆、癲癇等神志病的研究中也越來(lái)越獲得重視[16]。

綜上所述,脾不僅與衰老密切相關(guān),“脾藏智”理論也有著悠久的研究歷史與充足的理論依據(jù),結(jié)合歷代醫(yī)家對(duì)脾臟象理論的研究與脾的生理功能以及生理特性而言,“脾不散精”正是二者核心關(guān)鍵所在?；凇捌⒉簧⒕睆钠⒄撝我砸鏆忾_(kāi)竅法防治癡呆,古代醫(yī)家早已注重此法的應(yīng)用,如《備急千金要方·卷十四》之開(kāi)心散、菖蒲益智丸,《圣濟(jì)總錄·補(bǔ)益門》之遠(yuǎn)志散,《古今醫(yī)鑒·健忘》之狀元丸,《辨證錄·呆病門》之洗心湯等,也有必要注重利用現(xiàn)代的科技手段研究探討其方藥組方規(guī)律,基于“脾不散精”治療癡呆的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘有著重要意義。

3.2 中醫(yī)古籍對(duì)從脾論治癡呆的方藥規(guī)律

中醫(yī)學(xué)先賢對(duì)癡呆有較早的認(rèn)識(shí),對(duì)此疾病描述和治療也早有記載,漢代《華佗神醫(yī)秘傳·華佗治癡呆神方》首見(jiàn)“癡呆”一詞,明代張景岳首倡“癡呆”病名[17]。本病的病因病機(jī)以年老體虛,七情內(nèi)傷,久病不復(fù)而致氣血虧虛、腎精不足、腦髓失養(yǎng)或痰瘀氣火阻于腦竅而發(fā)。病位在腦,與心、腎、脾、肝有關(guān)。治則以扶正祛邪、標(biāo)本兼治,虛者以補(bǔ)虛扶正、填精充髓,實(shí)者以化瘀開(kāi)郁通竅。收集中醫(yī)古籍中有關(guān)癡呆的文獻(xiàn)及脾藏象理論有關(guān)的內(nèi)容,探究從脾論治癡呆的中醫(yī)內(nèi)涵機(jī)制,并使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),總結(jié)出中醫(yī)臨床從脾治療癡呆的復(fù)方用藥規(guī)律,為癡呆的中醫(yī)臨床防治提供思路及參考。

本研究結(jié)果顯示,藥物四氣分布以溫居多,五味分布以甘居多,歸經(jīng)以脾居多,從證型頻率分布及治法頻率進(jìn)一步印證了“脾不散精”之癡呆常有腎虛精虧及痰瘀等病理產(chǎn)物產(chǎn)生。藥物應(yīng)用頻次最高為石菖蒲,其次為白術(shù)、黃芪。使用頻次排名前3位的藥物組合為白術(shù)→茯苓,石菖蒲→茯苓,石菖蒲→黃芪,石菖蒲→白術(shù),藥物頻次應(yīng)用及藥物組合頻次應(yīng)用中,石菖蒲的應(yīng)用較多。石菖蒲味苦,性辛溫,歸心、胃經(jīng),具有醒神益智、開(kāi)竅豁痰、化濕開(kāi)胃之功效。研究表明,石菖蒲提取物揮發(fā)油β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚可透過(guò)血腦屏障,改善血腦屏障的通透性,提高藥物在腦組織中的血藥濃度及生物利用度,并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和抑制的雙向調(diào)節(jié)作用,石菖蒲提取物可用于治療老年癡呆癥、帕金森癥、癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[18-20]。由藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知,治療“脾不散精”所致癡呆的核心藥對(duì)組合以益氣、健脾、開(kāi)竅藥為主。

聚類分析獲得3組新方,第1組:石菖蒲、茯苓、遠(yuǎn)志、人參、黨參,此組合為開(kāi)心散加黨參,開(kāi)心散最早記載于《千金方》,主要功用為“補(bǔ)氣養(yǎng)心、益智開(kāi)竅”,是治療“健忘”“癡呆”“郁證”等神志病的經(jīng)典名方,研究顯示,此方可通過(guò)抗細(xì)胞損傷及凋亡、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制炎癥反應(yīng),影響突出信息傳遞等改善記憶以抗癡呆的發(fā)生及進(jìn)展,臨床以健脾益氣開(kāi)竅作為應(yīng)用基礎(chǔ)[21]。第2組為黃芪、益智仁、石菖蒲、川芎、三七,與第1組功用相似,為增加行氣、活血之藥物。第3組為白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、石菖蒲、熟地黃,為補(bǔ)氣陰、健脾、開(kāi)竅之藥物。Kmeans算法+聚類方劑聚類分析顯示,通過(guò)聚類分析所得的3個(gè)核心組合,其醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)意義為所收集而來(lái)的方劑可由此3個(gè)核心組合化裁而來(lái)。Kmeans算法+回歸模擬方劑聚類分析顯示,3組藥物較為集中且較均勻分布于回歸曲線兩側(cè),具有一定的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即表示與此核心組合組成類似。由此可見(jiàn),以益氣開(kāi)竅之法治療癡呆不是單純“補(bǔ)脾”,而且要使脾氣健運(yùn)樞機(jī)通達(dá),進(jìn)而意通思達(dá),神志明慧,方能達(dá)到健脾益智的效果。

4 小 結(jié)

綜合所述,本研究通過(guò)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0),分析近10年相關(guān)文獻(xiàn),從“脾不散精”角度對(duì)治療癡呆的方藥深入挖掘發(fā)現(xiàn),“脾不散精”與癡呆密切相關(guān),或本于氣血虛衰、腦髓失養(yǎng),或標(biāo)因痰凝瘀結(jié)阻竅,均在癡呆形成的過(guò)程中有重要作用。腦居顱內(nèi),由髓匯集而成,所謂“諸髓者皆屬腦”,需要“脾氣散精”化生氣血,充盈髓海,是即《難經(jīng)·三十四難》曰:“脾藏意與智?！逼湓碓谟凇捌⒉簧⒕背擞绊憵庋蛞旱拇x,隨著病程增加,伴生“痰”“濁”“濕”“瘀”等聚集體內(nèi),蒙蔽清竅,造成“脾不藏意”,表現(xiàn)為健忘、注意力不集中、思維不敏捷及智力下降。清代醫(yī)家陳士鐸較早提出老年人元?dú)獠蛔阈徒⊥V呆,多由脾胃之氣受傷而無(wú)以養(yǎng),顧護(hù)脾胃是關(guān)鍵[22]。近年來(lái),神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)中存在的雙重分布的肽類物質(zhì),有激素和神經(jīng)遞質(zhì)的雙重作用,提示腸道微生物與認(rèn)知障礙可能有重要關(guān)系[23],這為闡釋“脾藏意與智”的現(xiàn)代內(nèi)在機(jī)制提供了線索和證據(jù)。

鑒于本研究所收集到的數(shù)據(jù)較少,也說(shuō)明“脾不散精”論治癡呆的更多研究仍處于實(shí)驗(yàn)研究、理論探討方面,在臨床應(yīng)用中還需進(jìn)一步探索。