趙媛媛 錢光芳 張密密 高 燁

（1.濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕科，山東 濟(jì)南，250200；2.濟(jì)南市章丘區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 濟(jì)南，250200）

在糖尿病患者中，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）作為一種常見的并發(fā)癥，不僅與糖尿病足的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，也是導(dǎo)致患者致殘的重要因素[1]。通常情況下，DPN患者發(fā)病后，在臨床上表現(xiàn)為肢體疼痛麻木、感覺異常等癥狀，若不及時(shí)治療，隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)足部壞疽、慢性潰瘍等癥狀，嚴(yán)重情況下，甚至導(dǎo)致患者截肢，嚴(yán)重危害患者身心健康，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降。藥物治療是當(dāng)前臨床上治療DPN常用的一種方法，如應(yīng)用抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)藥物等，其中α-硫辛酸能夠抑制蛋白質(zhì)的糖基化反應(yīng)，減輕神經(jīng)組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，直接作用于線粒體內(nèi)的葡萄糖循環(huán)，從而充分發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。同時(shí)，血塞通作為血管的一種擴(kuò)張劑，具有較多生物活性，能夠舒張血管平滑肌，改善缺血區(qū)域微循環(huán)，從而提高治療效果。因此，本研究對α-硫辛酸與血塞通膠囊聯(lián)合運(yùn)用在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中的臨床效果進(jìn)行了分析，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年8月—2021年9月濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的106例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組53例。對照組男性30例，女性23例；年齡40～74歲，平均年齡（56.73±5.34）歲；糖尿病病程2 ～15年，平均病程（8.41±2.13）年。觀察組男性32例，女性21例；年齡42～75歲，平均年齡（56.84±5.46）歲；糖尿病病程2～16年，平均病程（8.53±2.21）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。對于本研究，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)學(xué)將“血痹”劃分為氣虛血瘀證，其診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]如下：①與“血痹”診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②氣虛血瘀證。主癥：動(dòng)則汗出、懶言氣短、神疲乏力、夜間明顯，四肢麻木合并疼痛感、蟻行感，尤其是刺痛。次癥：腹瀉或便秘、小便頻數(shù)、口干多飲，脈細(xì)澀、苔薄白、舌有瘀點(diǎn)瘀斑或者暗淡。若符合所有主癥且存在2項(xiàng)及以上次癥，再與舌脈相結(jié)合，則能診斷。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①經(jīng)神經(jīng)肌電圖檢查，可見雙下肢運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降；②患者出現(xiàn)肢體麻木、疼痛以及感覺異常等癥狀，踝反射、溫度覺、針刺痛覺、震動(dòng)覺以及壓力覺5項(xiàng)檢查中異常表現(xiàn)1項(xiàng)。若患者無癥狀，則5項(xiàng)檢查中，至少出現(xiàn)2項(xiàng)異常，則可判斷為DPN；③2型糖尿病導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變；④相關(guān)癥狀和體征與DPN標(biāo)準(zhǔn)相符。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有清醒意識，可正常溝通和交流；②具有完整的臨床資料；③滿足以上中、西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①哺乳期或者妊娠期女性；②合并嚴(yán)重心肝腎功能病變者；③過敏體質(zhì)者；④意識障礙或者精神異常者；⑤臨床資料缺失者；⑥非糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損傷如周圍神經(jīng)炎、骨質(zhì)增生者；⑦有酗酒或者吸毒史的患者。

1.3 方法

對照組采用常規(guī)治療，包括西藥降糖、飲食控制以及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等，然后運(yùn)用20 mLα-硫辛酸注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056403，規(guī)格：20 mL：0.6 g）+0.9%氯化鈉溶液250 mL對患者進(jìn)行靜脈滴注，1次/d，持續(xù)治療12周。

觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上，再運(yùn)用血塞通膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：云南維和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z53021143，規(guī)格：50 mg）聯(lián)合治療，口服給藥，100 mg/次，3次/d，共治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

①神經(jīng)病變主覺癥狀問卷（TSS）評分。評分包括4個(gè)方面內(nèi)容，分別是感覺異常、灼熱感、麻木以及疼痛，每項(xiàng)0～4分，總分為0～16分，癥狀與得分呈正比關(guān)系。②多倫多臨床系統(tǒng)（TCSS）評分。評分由3個(gè)部分組成，分別是感覺功能、神經(jīng)反射以及神經(jīng)癥狀，總分為0～19分，其中12～19分為重度，9～11分為中度，6～8分為輕度，0～5分為無癥狀，得分越高，則癥狀越嚴(yán)重[4]。③療效判定標(biāo)準(zhǔn)。按照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]評價(jià)療效，顯效：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）恢復(fù)正?；蛘咴鲩L＞5 m/s，淺感覺、深感覺基本恢復(fù)正常，且四肢麻木或疼痛癥狀改善明顯；有效：與治療前比較，淺感覺和深感覺比較敏感，四肢麻木和疼痛減輕，且MCV和SCV增長＜5m/s；無效：癥狀無變化或者病情加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④神經(jīng)傳導(dǎo)速度。分別于治療前后，運(yùn)用NDI-200P+神經(jīng)電檢診儀（生產(chǎn)企業(yè)：上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司）測定主側(cè)腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)SCV、MCV，并認(rèn)真記錄。⑤中醫(yī)證候評分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]對癥狀分級量表進(jìn)行制訂，共4個(gè)癥狀，分別是麻木、灼熱感、感覺異常以及足部或下肢疼痛，其中6分為重度，4分為中度，2分為輕度，0分為正常。⑥血清炎癥因子水平。分別于治療前后，在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集3 mL肘靜脈血，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，處理后，對上層血清進(jìn)行分離，選擇愛必信多因子檢測試劑盒（生產(chǎn)企業(yè)：上海生物科技有限公司，生產(chǎn)批號：abs9225），然后采用ELISA法對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素1-β（IL-1β）進(jìn)行檢測，其中IL-1β的正常值為＜5 pg/mL，TNF-α正常值為0.74～1.54 pg/mL。⑦不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療期間，統(tǒng)計(jì)兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況，如惡心嘔吐、腹瀉以及食欲減退等，并且對不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行計(jì)算。不良反應(yīng)發(fā)生率=（惡心嘔吐+腹瀉+食欲減退）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件分析， 計(jì)量資料 用 （）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者TSS和TCSS評分變化情況比較

兩組患者治療前的各項(xiàng)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組的TSS和TCSS評分下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者TCSS和TSS評分變化比較 （，分）

表1 兩組患者TCSS和TSS評分變化比較 （，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

TCSS評分治療前治療后治療前治療后對照組5311.12±1.876.75±1.32*11.34±2.097.43±2.01*觀察組5311.16±1.853.91±1.18*11.42±2.125.34±1.67*t 0.110 11.6770.195 5.882 P 0.921＜0.0010.845＜0.001 TSS評分組別例數(shù)

2.2 兩組患者治療效果比較

觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療效果比較 [n（%）]

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化比較

兩組患者治療前MCV、SCV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MCV、SCV改善情況明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)變化比較 （，m/s）

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)變化比較 （，m/s）

MCV正中神經(jīng)腓總神經(jīng)正中神經(jīng)腓總神經(jīng)對照組53治療前36.91±2.8528.74±2.8241.51±2.3236.91±2.46治療后38.94±2.3431.82±2.9343.85±2.9440.25±2.64 t 4.018 5.598 4.386 6.789 P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001觀察組53治療前35.85±2.6728.67±2.2441.71±3.2637.23±2.15治療后42.56±2.7734.64±2.2546.81±3.6443.25±2.46 t 14.955 14.039 7.708 13.697 P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 t/P對照組vs觀察組治療前1.976/0.0500.142/0.8870.363/0.7160.713/0.477 t/P對照組vs觀察組治療后7.267/＜0.0015.557/＜0.0014.605/＜0.0016.052/＜0.001組別例數(shù)SCV

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分變化比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組的灼熱感、下肢或足部疼痛、麻木以及感覺異常評分下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者中醫(yī)癥狀評分比較（，分）

表4 兩組患者中醫(yī)癥狀評分比較（，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

足部或下肢疼痛治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組532.92±0.831.95±0.75*2.83±0.952.13±0.65*2.76±0.96 1.84±0.68*2.62±0.761.73±0.55*觀察組532.63±0.841.24±0.51*2.73±0.871.15±0.57*2.87±0.761.14±0.5*2.75±0.681.01±0.52*t 1.930 5.9240.604 9.3210.638 6.5240.789 7.206 P 0.056＜0.0010.546＜0.0010.524＜0.0010.431＜0.001組別例數(shù)麻木灼熱感感覺異常

2.5 兩組患者血清炎癥因子水平變化比較

治療前，兩組患者血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組TNF-α和IL-1β水平相較于對照組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者炎癥因子水平變化情況 （，pg/mL）

表5 兩組患者炎癥因子水平變化情況 （，pg/mL）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

TNF-α治療前治療后治療前治療后對照組5328.57±2.6616.57±2.33*38.54±2.3728.35±3.24*觀察組5328.64±2.5711.34±2.01*38.65±2.3419.02±2.33*t 0.137 12.3730.240 17.019 P 0.890＜0.0010.810＜0.001 IL-1β組別例數(shù)

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n（%）]

3 討論

近年來，隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，再加上人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，糖尿病在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢，導(dǎo)致DPN的患病人數(shù)也越來越多，對患者危害較大。DPN在糖尿病患者中的發(fā)病率較高，在糖尿病病程＞10年患者中比較常見，但是有研究指出，糖尿病周圍神經(jīng)病變也會發(fā)生于疾病早期，在糖尿病發(fā)病1周時(shí)，可減少周圍神經(jīng)系統(tǒng)血流，影響細(xì)胞軸突和交感神經(jīng)細(xì)胞體。當(dāng)前尚不明確DPN的發(fā)生機(jī)制，認(rèn)為其發(fā)生和發(fā)展與代謝異常、自身免疫、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、多元醇途徑活躍過度以及氧化應(yīng)激有關(guān)，尤其是氧化應(yīng)激[7]。

通常情況下，DPN患者發(fā)病后，以肌肉萎縮、無力以及感覺異常如四肢灼熱、疼痛以及麻木等癥狀為主要表現(xiàn)[8]。當(dāng)前臨床上尚無治療DPN的有效方法，其中早發(fā)現(xiàn)、早診斷能夠?qū)Σ∏檫M(jìn)行有效控制。DPN的治療方法主要為在對代謝綜合征和高血糖進(jìn)行控制的基礎(chǔ)上，再給予患者對癥治療，如營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化應(yīng)激以及對醛糖還原酶活性進(jìn)行抑制等[9]。α-硫辛酸作為具有較強(qiáng)作用的一種抗氧化代謝物，其在多種途徑作用下可改善周圍神經(jīng)功能，具體如下：①可以糾正一氧化氮在內(nèi)皮細(xì)胞的異常表達(dá)，對心臟一氧化氮合成酶的表達(dá)起到一定的促進(jìn)作用，使其活性增強(qiáng)，對周圍神經(jīng)營養(yǎng)血管擴(kuò)張起到一定的促進(jìn)作用，從而使神經(jīng)細(xì)胞能量供應(yīng)得到改善；②體內(nèi)抗氧化劑，如維生素C、輔酶Q以及谷胱甘肽等在硫辛酸作用下能夠增加生成量，使壽命延長，對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)行有效抑制；③具有明顯的抗氧化作用，可以調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，清除自由基，可以對神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，維持神經(jīng)纖維正常血供[10]。

同時(shí)，中醫(yī)學(xué)上將DPN劃分為“萎證”“痹證”“血痹”等范疇，認(rèn)為DPN作為一種本虛標(biāo)實(shí)之證，其中瘀血、痰濁阻絡(luò)為標(biāo)，氣虛、陰虛以及陽虛則為本，所以治療通常堅(jiān)持活血化瘀的基本原則。血塞通是一種中藥制劑，其成分主要為三七總皂苷，具有化瘀活血、通脈活絡(luò)的功效，在鎮(zhèn)痛消炎、抗衰老、清除自由基、改善能量代謝障礙等多個(gè)方面具有較好的效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，血塞通可以升高組織超氧化物歧化酶水平，能夠使過氧化物酶和過氧化氫酶活性增強(qiáng)，可以使神經(jīng)元的缺血性損害減少，對血小板聚集進(jìn)行抑制，使血液黏稠度降低[11]。張鴻秋等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，血塞通聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，對照組和觀察組的總有效率分別為76.09%、86.54%，并且與對照組比較，觀察組肌電圖檢查結(jié)果改善明顯，提示兩者聯(lián)合運(yùn)用可以改善癥狀，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率為88.68%，高于對照組的61.92%，并且與對照組比較，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善明顯，提示兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用，能夠充分發(fā)揮藥物協(xié)同作用，具有抗氧化抗感染功效，可以使機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)得到改善，增強(qiáng)機(jī)體正氣，減輕癥狀，從而達(dá)到治療目的，這一結(jié)果與上述研究報(bào)道基本一致。葉惠成等[13]、楊祖蓉等[14]、孫成芝等[15]等在研究中發(fā)現(xiàn)，在給予糖尿病DPN患者α-硫辛酸治療的基礎(chǔ)上，再輔以血塞通膠囊聯(lián)合治療，不僅可以使血清炎癥因子水平降低，還有助于治療效果的提高。在本研究中，觀察組的TNF-α和IL-1β水平下降，且神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善明顯，這一結(jié)果與上述研究報(bào)道基本一致。分析原因主要為α-硫辛酸能夠糾正內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮異常表達(dá)，對心臟一氧化氮合成酶表達(dá)起到一定的促進(jìn)作用，使其活性增加，擴(kuò)張周圍神經(jīng)的營養(yǎng)血管，使神經(jīng)細(xì)胞能量供應(yīng)得到改善，并且與血塞通膠囊發(fā)揮協(xié)同作用，減輕機(jī)體炎癥因子水平，使周圍神經(jīng)病變得到改善，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高，對神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，從而達(dá)到治療目的[16-17]。此外，兩種藥物雖然作用機(jī)制不同，但是能夠互相作用，減少體內(nèi)自由基，減輕自由基對機(jī)體的損傷，避免氧化應(yīng)激損傷神經(jīng)系統(tǒng)，使周圍神經(jīng)病變各癥狀的嚴(yán)重程度減輕，從而改善患者預(yù)后[12]。

綜上所述，在糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床治療中，通過聯(lián)合運(yùn)用α-硫辛酸和血塞通膠囊，不僅使其神經(jīng)功能得到改善，還可以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高療效，改善患者預(yù)后。