陳文婧,周玉強(qiáng),李 莉,馬獻(xiàn)濤

(信陽師范大學(xué) a. 教師教育學(xué)院; b. 化學(xué)化工學(xué)院, 河南 信陽 464000)

0 引言

烯醇是一類重要的有機(jī)化合物,具有特殊的光譜學(xué)性質(zhì)及生理和藥物活性[1],與其相關(guān)的研究對有機(jī)合成[2]、光譜學(xué)[3]和生物分子生物學(xué)中的DNA損傷與修復(fù)[4]具有重要意義。

由于烯醇化合物和其羰基異構(gòu)體相比在動力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)的差異巨大,導(dǎo)致它們的壽命通常非常短暫,難以分離提純。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為烯醇類化合物是不穩(wěn)定的,只能以極少量的形式與其羰基異構(gòu)體并存[5],純粹的烯醇難以合成。因而,盡管烯醇類化合物的研究已經(jīng)超過一個世紀(jì)[6],但絕大多數(shù)的研究都集中在烯醇和其羰基異構(gòu)體混合物的光譜學(xué)性質(zhì)、烯醇和其異構(gòu)體的動態(tài)平衡以及影響這種平衡的因素上,集中研究烯醇類化合物合成的文獻(xiàn)很少[7]。CAPON[8]和CHIANG[9]等化學(xué)家在烯醇方面做了一系列工作,但是由于烯醇與其羰基異構(gòu)體的動力學(xué)平衡引起的不穩(wěn)定性,使其保存條件苛刻,如必須保存于特殊溶劑中[10-11]、低溫下、氣態(tài)形式[12]或籠狀結(jié)構(gòu)中[13]等,導(dǎo)致烯醇類化合物含量極低,往往只能以混合物的形式得到。盡管可以通過引入芳基[10]、環(huán)類[14]來進(jìn)一步穩(wěn)定烯醇,但是由于保存條件苛刻、動力學(xué)平衡的存在,烯醇很快異構(gòu)為醛酮而變成混合物[8]。

1922年,DIELS[15]研究組通過乙酰丙酮和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的反應(yīng),報(bào)道了烯醇存在的可能性,但反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)未得到進(jìn)一步證實(shí),產(chǎn)物和其結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系也未進(jìn)一步討論。直到2010年,LAWRENCE等[14]才通過苯環(huán)的異構(gòu)化得到了一例穩(wěn)定的芳環(huán)衍生的烯醇,其結(jié)構(gòu)經(jīng)X-單晶衍射儀所證實(shí)。因此,穩(wěn)定烯醇類化合物的合成仍缺乏有效手段,依然是一個挑戰(zhàn)。

本課題組一直致力于穩(wěn)定的烯醇類化合物的合成[16],合成和研究了一系列穩(wěn)定的非環(huán)狀的固體烯醇。為進(jìn)一步探索簡單、綠色的烯醇類化合物的合成方法,單一地、選擇性地合成烯醇類化合物,本文發(fā)展了一種通過超聲波促進(jìn)的合成大量新型烯醇類化合物的方法,縮短反應(yīng)時(shí)間,使化學(xué)家對烯醇的認(rèn)識更加深入,有望更新“烯醇化合物不穩(wěn)定”這一傳統(tǒng)觀念。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

所用化學(xué)試劑和溶劑通過商業(yè)化途徑購買,級別均為分析純,且使用前未經(jīng)進(jìn)一步純化處理。使用薄層色譜(TLC)技術(shù)跟蹤反應(yīng),其中TLC選用HSGF254高效板,并在檢測波長為254 nm或365 nm下的紫外燈下觀察。產(chǎn)物的1H NMR、13C NMR 使用JNM-ECZ600R/S3 (Jeol,日本)(分別為600、150 MHz)型核磁共振儀測定,TMS作為內(nèi)標(biāo),CDCl3作為氘代溶劑。超聲儀器型號為KQ-250B 超聲清洗器。低分辨質(zhì)譜MS(EI)用Agient GC-MS-5890A/5975C(EI)測定。柱層析使用黃海300～400目硅膠。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

烯醇類化合物合成的一般步驟為: 在含有1.0 mmol 的1,3-二羰基酯類化合物的二氯甲烷溶液中加入1.0 mmol的偶氮二甲酸酯類。然后,加入0.02 mmol的奎寧,在室溫下進(jìn)行超聲反應(yīng)。整個反應(yīng)過程采用TLC監(jiān)測。待反應(yīng)完全,旋干溶劑,使用200目硅膠柱分離。用體積比為1∶5的乙酸乙酯、石油醚混合洗脫劑洗脫,旋干溶劑后即可得到純品。核磁譜圖數(shù)據(jù)的記錄規(guī)則如下:以三甲基氯硅烷為內(nèi)標(biāo),s表示單峰,d表示雙重峰,t表示三重峰,q表示四重峰,m表示多重峰,j代表耦合常數(shù)。

(E)-1-(3-羥基-1-甲氧基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3a): 白色粉末,收率98%; 熔點(diǎn)為59～60 ℃。1H NMR (600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.20～1.31(m,6H,2CH2CH3)、2.28～2.39(m, 3H, CH3)、3.78(s,3H,OCH3)、4.17～4.23(m,4H,2CH2CH3)、6.85(br,1H,NH)、12.03(br,1H,OH)。13C NMR(150 MHz, CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.38(2C, 2CH2CH3)、18.09(CH3)、52.31(OCH3)、61.90(CH2CH3)、63.09(CH2CH3)、107.40(C=COH)、156.11(CONH)、156.39(CON)、169.66(COOCH2CH3)、177.17(COH)。C11H18N2O7的高分辨質(zhì)譜質(zhì)荷比(HRMS(EI+)m/z)的理論計(jì)算值為290.111 4,實(shí)測值為290.110 9。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3b): 白色粉末,收率99%; 熔點(diǎn)為71～72 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.19～1.33(m,9H;3CH2CH3)、2.27(s,3H;CH3)、4.16～4.28(m,6H;2CH2CH3)、6.80(br,1H;NH)、12.11(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.29(CH2CH3)、14.40(2C,2CH2CH3)、18.09(CH3)、61.22(CH2CH3)、61.92(CH2CH3)、63.10(CH2CH3)、107.38(C=COH)、156.10(CONH)、156.44(CON)、169.71(COOCH2CH3)、177.23(COH)。 C12H20N2O7的HRMS(EI+)m/z理論計(jì)算值為304.127 1,實(shí)測值為304.126 4。

(E)-1-(3-羥基-1-乙氧基-1-氧亞-1-丙氧丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3c): 白色粉末,收率95%; 熔點(diǎn)為63～64 ℃;1H NMR (600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.01～1.12(t,3H,CH2CH2CH3)、1.21～1.33(m,6H;2CH2CH3)、1.63～1.75(m,2H;CH2CH2CH3)、2.24(s,3H;CH3)、4.13～4.20(m,6H;2CH2CH3, CH2CH2CH3)、6.91(br,1H;NH)、12.16(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃, TMS)δ:16.15(2C,2CH2CH2,CH3)、14.17(2C,2CH2CH3)、17.99(CH3)、61.05(CH2CH3)、61.78(CH2CH3)、63.03(CH2CH3)、107.33(C=COH)、156.09(CONH)、156.32(CON)、169.67(COOCH2CH3)、177.19(COH)。C13H22N2O7的 HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為318.142 7,實(shí)測值為318.141 9。

(E)-1-(3-羥基-1-異丙氧基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3d): 白色粉末,收率94%; 熔點(diǎn)為60～61 ℃;1H NMR (600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.32～1.20(m,12H;2CH2CH3, CH(CH3)2)、2.22(s,3H;CH3)、4.13～4.21(m, 4H; 2CH2CH3)、4.87～4.89(m, 1H, CH(CH3)2)、6.95(br, 1H; NH)、12.15(br , 1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3, 25 ℃,TMS)δ:14.31(2C,2CH2CH3)、21.02(2C,CH(CH3)2)、18.03(CH3)、61.40(CH2CH3)、61.78(CH2CH3)、68.93(CH(CH3)2)、107.21(C=COH)、156.12(CONH)、156.41(CON)、169.73(COOCH2CH3)、177.25(COH)。 C13H22N2O7的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為318.142 7,實(shí)測值為318.141 8。

(E)-1-(1-丁氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3e): 白色粉末,收率95%; 熔點(diǎn)為59～60 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:0.99～1.13(t,3H,CH2CH2CH2CH3)、1.15～1.20(m,2H,CH2CH2CH2CH3)、1.23～1.35(m,8H;2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3)、2.22(s,3H;CH3)、3.99～4.10(m,2H,CH2CH2CH2CH3)、4.13～4.20(m,4H;2CH2CH3)、6.90(br,1H;NH)、12.14(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:13.81(CH2CH2CH2CH3)、14.17(2C, 2CH2CH3)、16.03(CH2CH2CH2CH3)、18.01(CH3)、34.15(CH2CH2CH2CH3)、61.03(CH2CH3)、61.56(CH2CH3)、64.03(CH2CH2CH2CH3)、107.28(C=COH)、156.12(CONH)、156.44(CON)、169.61(COOCH2CH3)、177.24(COH)。C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為332.158 4,實(shí)測值為332.158 5。

(E)-1-(3-羥基-1-異丁氧基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯:白色粉末,收率93%;熔點(diǎn)為55～57 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3, 25 ℃,TMS)δ:0.91(m,6H;CH(CH3)2)、1.25～1.27(m,6H;2CH2CH3)、1.95～1.97(m,1H;CH)、2.27(s,3H;CH3)、3.91～4.04(d,J=2.8 Hz,2H;CH2)、4.19(m,4H;2CH2CH3)、6.73(br,1H;NH)、12.09(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:15.19(CH2CH3)、15.25(CH2CH3)、18.86(CH3)、19.68(2C,CH(CH3)2)、28.50(CH(CH3)2)、62.74(CH2CH3)、63.93(CH2CH3)、71.77(CH2CH(CH3)2)、108.10(C=COH)、156.84(CONH)、157.24(CON)、170.48(COOCH2CH3)、178.29(COH)。C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為332.158 4,實(shí)測值為332.158 5。

(E)-1-(1-叔丁氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3g): 白色粉末,收率92%; 熔點(diǎn)為82～84 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.27～1.30(m,6H;2CH2CH3)、1.48(m,9H;C(CH3)3)、2.26(s,3H;CH3)、4.18～4.21(m,4H;2HC2CH3)、6.64(br,1H; NH)、12.25(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.54(CH2CH3)、14.71(CH2CH3)、18.20(CH3)、28.44(3C,C(CH3)3)、62.09(CH2CH3)、63.15(CH2CH3)、83.00(C(CH3)3)、108.42(C=COH)、156.23(CONH)、156.87(CON)、169.59(COOCH2CH3)、177.24(COH)。C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為332.158 4,實(shí)測值為332.158 5。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二異丙酯(3h): 白色粉末,收率96%; 熔點(diǎn)為74～75 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.16～1.26(m,15H;5CH3)、2.27～2.34(m,3H;CH3)、4.21～4.25(m,2H;CH2CH3)、4.92～4.93( m,2H;2CH(CH3)2)、6.71(br,1H;NH)、12.08(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.48(CH2CH3)、18.21(CH3)、22.00(2C,CH(CH3)2)、22.12(2C,CH(CH3)2)、61.28(CH2CH3)、69.90(CH(CH3)2)、71.02(CCH(H3)2)、107.56(C=COH)、155.94(CONH)、156.18(CON)、169.91(COOCH2CH3)、177.50(COH)。 C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為332.158 4,實(shí)測值為332.157 5。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(3i): 白色粉末,收率94%; 熔點(diǎn)為74～75 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:1.29～1.38(m, 21H; 7CH3)、2.26～2.31(m, 3H; CH3)、4.19～4.22(m, 2H; CH2CH3)、6.69(br, 1H; NH)、12.05(br , 1H; OH)。13C NMR(150 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:14.35(CH2CH3)、18.06(CH3)、28.32(6C, C(CH3)3) , 61.31(CH2CH3)、78.59(C(CH3)3)、79.38 (C(CH3)3)、107.22(C=COH)、155.38(CONH)、156.55(CON)、169.26(COOCH2CH3)、177.04 (COH)。C16H28N2O7的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為360.189 7,實(shí)測值為360.189 9。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二(2-甲氧基乙基)酯(3j): 白色粉末,收率98%; 熔點(diǎn)為76～78 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.19～1.30(t,3H;CH2CH3)、2.21(s,3H,CH3)、3.09～3.25(s,3H,OCH3)、3.26～3.35(s,3H,OCH3)、3.59～3.67(m,4H;2OCH2CH2OCH3)、4.13～4.20(m,6H;OCH2CH3,2OCH2CH2OCH3)、6.49(br,1H;NH)、12.07(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.28(CH2CH3)、18.03(CH3)、59.2(OCH2CH2OCH3)、59.3(OCH2CH2OCH3)、 61.31(CH2CH3)、61.41(OCH2CH2OCH3)、61.72(OCH2CH2OCH3)、68.1(OCH2CH2OCH3)、68.2(OCH2CH2OCH3)、107.20(C=COH)、155.01(CONH)、155.85(CON)、169.12(COOCH2CH3)、176.88(COH)。C14H24N2O9的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為364.148 2,實(shí)測值為364.148 4。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二(2,2,2-三氯乙基)酯(3k): 淡黃色固體,收率98%; 熔點(diǎn)為89～90 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:1.17～1.31(t, 3H; CH2CH3)、2.31(s, 3H; CH3)、4.16～4.28(q,2H; CH2CH3)、7.01(br, 1H; NH)、12.21(br, 1H; OH)。13C NMR(150 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:14.29(CH2CH3)、14.49(CH2CH3)、18.53(CH3)、74.57(OCH2CCl3)、75.10(OCH2CCl3)、96.1(OCH2CCl3)、96.3(OCH2CCl3)、107.38(C=COH)、156.10(CONH)、156.44(CON)、169.71(COOCH2CH3)、177.23(COH)。 C12H14Cl6N2O7的HRMS(EI+)m/z:理論計(jì)算值為507.893 2,實(shí)測值為507.891 7。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二芐酯(3l): 白色粉末,收率94%; 熔點(diǎn)為60～62 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.11～1.23(m, 3H; CH2CH3)、1.95～2.43(m,3H;CH3)、4.16～4.20(m,2H;CH2CH3)、5.19～5.27(m,4H;CH2)、7.14(br,1H;NH)、7.28～7.35(m,10H)、12.19(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.14(CH2CH3)、18.16(CH3)、61.30(CH2CH3)、67.71(CH2Ph)、68.59(CH2Ph)、107.29(C=COH)、127.93(C6H5), 128.29(C6H5)、128.51(4C,C6H5)、128.57(4C,C6H5)、135.54(C6H5)、135.74(C6H5)、155.87(CONH)、156.44(CON)、169.59(COOCH2CH3)、177.68(COH)。C22H24N2O7的HRMS(ESI)m/z:理論計(jì)算值為429.165 9[M+H]+,實(shí)測值為429.165 2。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羥基-1-氧亞丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二(4-氯芐基)酯(3m): 淡黃色固體,收率95%;熔點(diǎn)為72～74 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.13～1.27(m,3H;CH2CH3)、1.98～2.44(m,3H;CH3)、4.16～4.21(m,2H;CH2CH3)、5.35～5.49(m,4H;CH2)、7.25(br,1H;NH)、7.43～7.62(m,8H,Ph)、12.18(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.21(CH2CH3)、18.29(CH3)、61.33(CH2CH3)、68.10(CH2Ph)、69.03(CH2Ph)、107.44(C=COH)、129.13(2C,C6H4Cl)、129.17(2C,C6H4Cl)、129.85(2C,C6H4Cl)、129.91(2C,C6H4Cl)、135.78(C6H4Cl)、135.97(C6H4Cl)、136.43(C6H4Cl)、136.65(C6H4Cl)、156.23(CONH)、156.44(CON)、169.59(COOCH2CH3)、177.68(COH)。 C22H22Cl2N2O7的HRMS(ESI)m/z:理論計(jì)算值為496.080 4,實(shí)測值為496.081 9。

2 結(jié)果與討論

以乙酰乙酸乙酯(1)和偶氮二甲酸二乙酯(2)作為模板對反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化(圖1),考察了反應(yīng)產(chǎn)物(3)的產(chǎn)率(表1)。

表1 使用乙酰乙酸乙酯和偶氮二甲酸二乙酯作為底物對體系的優(yōu)化aTab. 1 Optimization of the ethyl acetoacetate and diethyl azodicarboxylate as substratesa

圖1 乙酰乙酸乙酯和偶氮二甲酸二乙酯的反應(yīng)方程式Fig. 1 The reactive equation of ethyl acetoacetate and diethyl azodicarboxylate

首先對催化劑進(jìn)行了篩選,結(jié)果顯示吳茱萸胺、小檗堿、茶堿、咖啡因、利血平、奎寧等生物堿均催化該反應(yīng),但奎寧的產(chǎn)率最高,效果最好(表1,序號1—6),其他生物堿如吳茱萸堿和小檗堿等效果較差,可能是因?yàn)檫@些催化劑的溶劑性能不好導(dǎo)致。接著又考查了溶劑的影響,通過二氯甲烷、甲醇、甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙腈等溶劑的平行實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表1,序號6—11),發(fā)現(xiàn)在各個溶劑中,都能得到70%以上的收率,但質(zhì)子溶劑對這個反應(yīng)不利(表1,序號7)。考慮到二氯甲烷溶解性好、沸點(diǎn)低、便于后處理,因此選用二氯甲烷作為后續(xù)反應(yīng)溶劑。進(jìn)一步考察超聲波對反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)超聲波確實(shí)能有效促進(jìn)反應(yīng),大幅縮短反應(yīng)時(shí)間(表1,序號12—14),可能是由于超聲波引起反應(yīng)溶媒的空化作用,導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)的加速[17]。

在最優(yōu)反應(yīng)條件下(1使用1.0 mmol,2使用1.1 mmol,奎寧2.0 mmol%,二氯甲烷2.0 mL;室溫下反應(yīng)1 h)對β-羰基化合物和偶氮化合物進(jìn)行了研究(表 2)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),R1和 R2無論是何種基團(tuán),反應(yīng)能夠平穩(wěn)高效地進(jìn)行。但是,R1和 R2基團(tuán)的大小對反應(yīng)的產(chǎn)率會產(chǎn)生影響,當(dāng)R1和 R2基團(tuán)的位阻比較大時(shí),產(chǎn)率會有所降低(表2,序號1—7)。比如,當(dāng)R2為四丁基時(shí),產(chǎn)率最高只有92%(表2,序號7)。當(dāng)固定一個β-羰基化合物而變換不同的偶氮化合物時(shí),反應(yīng)依然可以平穩(wěn)有效進(jìn)行(表2,序號8—13),可以得到94%～98%的收率,這表明基團(tuán)R3對反應(yīng)的影響很小。值得注意的是,即使R1和 R2所連接的基團(tuán)芳基時(shí),這個反應(yīng)仍可以取得令人滿意的收率(95%)。說明該反應(yīng)的普適性很強(qiáng),底物連接各種不同的基團(tuán)均能以較高收率得到產(chǎn)物。

表2 對反應(yīng)底物β-羰基酯和偶氮化合物的拓展Tab. 2 Expansion of β-carbonyl esters and azo compounds as reaction substrates

3 結(jié)論

在生物堿奎寧作為催化劑、微波促進(jìn)下,通過1,3-二羰基化合物和偶氮二甲酸酯類反應(yīng),合成一系列穩(wěn)定的非環(huán)狀固體烯醇化合物。反應(yīng)過程中條件溫和、速率快、產(chǎn)率高,且所得烯醇均為唯一產(chǎn)物。本文為烯醇化合物的合成提供了方法,為烯醇類化合物的進(jìn)一步研究提供參考。