馬瀟泓 王鳴 張煜

心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的一種心律失常,我國(guó)房顫患者約有1 000萬人,其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加,70%的房顫患者年齡在65～85歲,房顫已經(jīng)成為了威脅高齡人群生命健康常見心血管疾病之一[1],目前臨床常見的疾病類型多為非瓣膜性房顫(non-valvular atrial fibrillation,NVAF),主要危害是卒中和心力衰竭,影響生活質(zhì)量,造成醫(yī)療資源的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[2,3]。NVAF和慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)常常合并存在,缺血性腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著腎功能的降低逐漸升高[4]。利伐沙班和艾多沙班均屬于新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs),具有起效快、使用期間不用監(jiān)測(cè),受藥物和食物的影響較小等優(yōu)勢(shì)[5,6]。高齡患者,特別是腎功能不全患者,華法林治療風(fēng)險(xiǎn)更大,故需選擇更為安全有效的藥物治療。但針對(duì)此類人群抗凝治療的療效及安全性研究還較少,尤其是高栓塞風(fēng)險(xiǎn)合并高出血風(fēng)險(xiǎn)的人群。本研究主要比較艾多沙班和利伐沙班治療高齡NVAF合并CKD 2～3期患者的安全性,以期為臨床選擇更具安全性的治療方案提供參照。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020年1月至2021年1月在本院確診的高齡NVAF合并CKD 2～3期患者94例作為研究對(duì)象,男52例,女42例;年齡75～93歲。根據(jù)治療方案分為艾多沙班組(n=51)和利伐沙班組(n=48),艾多沙班組中,男28例,女23例;年齡76～92歲,平均(83.12±2.15)歲;利伐沙班組中,男24例,女19例;年齡75～93歲,平均(83.45±2.29)歲。2組性別比、年齡、體重、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、房顫類型、心室達(dá)標(biāo)、射頻史、長(zhǎng)期臥床史、腎功能分級(jí)、血栓史、CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外,本研究安全性終點(diǎn)事件包括:顱內(nèi)出血、胃腸道出血、牙齦出血、鼻部出血、泌尿系統(tǒng)出血,一旦發(fā)生此類事件患者將終止并退出本研究。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《2019 ACC/AHA/HRS 房顫患者管理指南(更新版)》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②患者年齡均≥80歲;③符合NVAF卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CHA2DS2-VASc評(píng)分)≥5 分,房顫患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(HAS-BLED評(píng)分)≥3分;入組前患者的基礎(chǔ)疾病控制良好,例如:糖尿病、高血壓、高脂血癥等,且合并疾病主要為CKD 2～3期。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并使用其他能夠影響凝血功能藥物者;②近期有重大手術(shù)史;③存在其他惡性腫瘤者或嚴(yán)重臟器功能病變者;存在瓣膜性房顫,可逆性房顫等患者。

1.3 方法 2組患者治療前均接受血、尿、糞便常規(guī)檢查和肝腎功能檢查等,伴有腦卒中病史患者還應(yīng)完善頭顱CT檢查。利伐沙班組予以口服利伐沙班(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,15 mg×7片/盒,批號(hào):H20181084)抗凝治療,1次/d,15 mg/次。艾多沙班組予以艾多沙班(第一三共制藥,30 mg×7片/盒,批號(hào):H20180098)抗凝治療,1次/d,30 mg/次。2組患者治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 凝血功能指標(biāo):采集患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 ml,置于含0.3 ml枸緣酸鈉試管中充分混勻,然后離心處理3 000 r/min,15 min,取血漿備用,2 h內(nèi)檢測(cè)完。采用SysmexCA-700自動(dòng)血凝分析儀(上海希森美康醫(yī)用電子有限公司)檢測(cè)2組患者活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚體(D-dimer,D-D)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)和纖維蛋白原(fibrinogen,FIB),試劑盒均為儀器配套的,操作嚴(yán)格按照儀器說明書進(jìn)行。

1.4.2 腎功能指標(biāo):采用CKD-EPI公式檢測(cè)腎功能指標(biāo)包括:尿素氮(urea nitrogen,BUN)、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)、血清肌酸酐(serum creatinine,Scr)、24 h尿蛋白(urine protein,PRO)及尿素(Urea,UA)。

1.4.3 不良事件及反應(yīng):記錄用藥期間栓塞事件、出血事件及不良反應(yīng)發(fā)生率。栓塞事件:缺血性腦卒中、肺栓塞、心肌梗死、下肢靜脈栓塞等。出血事件:出血性腦卒中(起病突然,經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有新發(fā)出血病灶)、顱外出血(急性腦血管疾病,無明確的外傷史和顱內(nèi)血管破裂史)、一般性出血(如牙齦出血,若沒有擴(kuò)大傾向的皮膚瘀點(diǎn)瘀斑,則不需行特殊處理)等;不良反應(yīng):消化不良、頭痛、眩暈、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠和皮疹等。

2 結(jié)果

2.1 2組高齡NVAF合并CKD 2-3期患者的凝血功能指標(biāo)比較 2組治療后的APTT、TT、PT 水平相較于治療前明顯升高(P<0.05),FIB、D-D明顯降低,但2組比較差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2 2組高齡NVAF合并CKD 2-3期患者的凝血功能指標(biāo)比較

2.2 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者的腎功能指標(biāo)比較 相較于治療前,治療后2組患者Scr、BUN、UA及24h PRO均降低(P<0.05),GFR升高(P<0.05),但2組比較差異無顯著性(P>0.05)。見表3。

表3 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者的腎功能指標(biāo)比較

2.3 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者治療的栓塞事件發(fā)生率比較 艾多沙班組栓塞事件發(fā)生率為1.76%,利伐沙班組患者栓塞事件發(fā)生率為1.98%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.261,P>0.05)。見表4。

表4 2組患者栓塞事件發(fā)生率比較 例

2.4 2組高齡NVAF合并CKD 2-3期患者治療的出血事件發(fā)生率比較 艾多沙班組患者出血事件明顯低于利伐沙班組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療的出血事件發(fā)生率比較 例

2.5 2組高齡NVAF合并CKD 2～3期患者用藥期間不良反應(yīng)事件比較 艾多沙班組與利伐沙班組患者用藥期間不良反應(yīng)事件比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者用藥期間不良反應(yīng)事件比較 例

3 討論

心房的無序電活動(dòng)是心房顫動(dòng)的本質(zhì),因患者左心房?jī)?nèi)的血流速度減慢,凝血因子濃度升高,導(dǎo)致患者心房?jī)?nèi)的血液出現(xiàn)渦流現(xiàn)象,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)一步影響凝血系統(tǒng),最終形成血栓[8]。劉千軍等[9]研究稱,房顫患者發(fā)生栓塞和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高,其中以NVAF尤甚,約占60%。又因我國(guó)人口老齡化的現(xiàn)象加重,高齡NVAF的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),探尋有效的抗凝治療方案成為臨床醫(yī)師研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)如今常使用的抗凝藥物以肝素、華法林為主,但肝素長(zhǎng)時(shí)間的使用易增加出血風(fēng)險(xiǎn),華法林使用較為麻煩,需根據(jù)患者PT及時(shí)調(diào)整使用劑量[10]。利伐沙班是一種Ⅹa因子抑制劑藥物,具有高選擇性,其作用機(jī)制是中斷凝血瀑布內(nèi)外源性途徑,從而抑制凝血酶的產(chǎn)生[11,12]。艾多沙班作為Ⅹa因子抑制劑的一種,具有可逆性的抗凝效果,其被機(jī)體吸收后與血漿蛋白的結(jié)合率為 40%～59%,并且抗凝效果不受飲食、種族、年齡、性別的影響[13,14]。但考慮到老年 NVAF 患者常合并肺腎功能不全,使其出血風(fēng)險(xiǎn)較高,故對(duì)于治療藥物的有效性安全性選擇成為目前臨床研究的難點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示2組治療后APTT、TT、PT均升高,FIB與D-D均降低,但2組比較無顯著差異,說明利伐沙班和艾多沙班都具有較好的抗凝效果,該結(jié)果與張珠博等[15]研究較為一致。

本研究還顯示,2組栓塞事件和不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)對(duì)比均無明顯差異,可能是由于高齡NVAF合并CKD2-3期患者臥床時(shí)間比例增加,在住院治療中深靜脈穿刺置管比例增加故醫(yī)源性栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增加。但艾多沙班出血事件發(fā)生率低于利伐沙班,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示艾多沙班對(duì)于高齡NVAF合并CKD2-3期患者藥安全性高于利伐沙班。既往研究顯示,艾多沙班口服,30 mg,1次/d,適用于有高度缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)又伴高出血風(fēng)險(xiǎn)的NVAF患者[16]。已有研究顯示,艾多沙班相比于華法林,有更低的主要出血事件或者臨床相關(guān)的非主要出血事件的發(fā)生率[17],分析原因,這可能由于利伐沙班可使活化部分PT延長(zhǎng)時(shí)間更久,而當(dāng)PT延長(zhǎng)>上限2倍數(shù)時(shí),提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。研究顯示,對(duì)房顫患者每天給予20 mg利伐沙班進(jìn)行治療時(shí),其血藥峰值為274,谷值濃度中位值為30 μg/L,但因患者存在個(gè)體差異,部分患者常存在肝腎功能不全,故在臨床實(shí)踐時(shí)會(huì)影響利伐沙班的代謝過程,從而引發(fā)抗凝不足或過度[19]。而ENGAGE AF TIMI-48研究顯示,艾多沙班在高齡人群中獲益更多,具有更多的優(yōu)勢(shì),且療效不劣于華法林,安全性更優(yōu),尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林降低53%,在東亞人群中降低更為顯著,達(dá)到69%[20]。本研究結(jié)果還顯示,與治療前相比,2組治療后Scr、BUN、UA及24h PRO降低,GFR升高,但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明艾多沙班和利伐沙班均能防止高齡NVAF患者腎功能惡化。

綜上所述,艾多沙班、利伐沙班對(duì)高齡NVAF合并CKD 2～3期患者都具有顯著療效,且用藥期間不良反應(yīng)較小,安全性高,但艾多沙班有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究存在一定的不足,選取的樣本量較少,需增大樣本量對(duì)兩種抗凝藥作用機(jī)制做進(jìn)一步研究,為臨床提供更可靠的依據(jù)。