王瑞 張翊一 羅改瑩

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是臨床上常見的一種慢性、炎癥性自身免疫性疾病,其基本病理改變?yōu)檫M(jìn)行性、對(duì)稱性、侵蝕性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥,不僅致畸致殘率高,同時(shí)在疾病進(jìn)展過程中可出現(xiàn)如心、肺、腎等關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)損害。有國(guó)內(nèi)外研究顯示,RA患者動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率逐年上升,且合并心血管疾病(cardiovascular arthritis,CVD)已成為RA患者的重要死亡原因之一[1,2]。RA患者CVD發(fā)病率高,除了傳統(tǒng)的動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素增加外,還要考慮慢性炎癥的存在導(dǎo)致血管功能受損、動(dòng)脈壁增厚以及動(dòng)脈僵硬度增加。有研究表明,RA患者全身性的炎性反應(yīng)與血管的凝固性增加及血栓的形成有一定關(guān)系[3]。而RA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)大量纖維蛋白原以及凝血酶原沉積可誘發(fā)全身凝血及纖溶系統(tǒng)激活[4]。血漿D-聚體(D-Dimer)為凝血酶及因子Ⅻ作用的交聯(lián)纖維蛋白降解的終末產(chǎn)物,是反映機(jī)體繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)的高度敏感的分子標(biāo)志物。近年有一些文獻(xiàn)報(bào)道,在RA患者中可出現(xiàn)血漿D-Dimer體及纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation product,FDP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的升高[5]。另一方面,頸動(dòng)脈為最常見的動(dòng)脈粥樣硬化受累血管,超聲下檢測(cè)頸部動(dòng)脈粥樣硬化的程度可間接地反映全身動(dòng)脈硬化的情況[6]。本研究通過實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)RA患者的血漿D-Dimer水平以探討血漿D-Dimer在RA患者及RA合并頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)患者中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2019年1月西安市第五醫(yī)院門診及住院就診的RA患者75例(RA組),其中男26例,女49例;平均年齡(56.3±15.8)歲;病程(67.9±48.6)個(gè)月;同時(shí)收集同期健康體檢者70例作為對(duì)照組,其中男35例,女35例;平均年齡(52.1±11.6)歲。2組在性別比、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且2組均排除吸煙、酗酒、高血壓、高脂血癥、感染、腫瘤、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、妊娠及其他代謝異常疾病或合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者,且2周內(nèi)未使用抗凝溶栓類藥物。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 RA疾病活動(dòng)性分組:按照RA的DAS28評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),可將RA患者分為2個(gè)亞組:DAS28≤ 2.6分為非活動(dòng)期RA組,其中男11例,女17例;年齡35～69歲,平均(51.20±10.09)歲。DAS28> 2.60為活動(dòng)期RA組,其中男15例,女32例;年齡33～71歲,平均(51.08±16.09)歲。

1.2.2 RA是否合并CAS分組(根據(jù)超聲檢查結(jié)果[7]):頸動(dòng)脈中膜厚度(IMT)>0.9 mm即判斷為增厚,提示早期動(dòng)脈粥樣硬化。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊定義為IMT>1.2 mm,不均勻地累及左右頸總動(dòng)脈分叉部,伴有或不伴有血流障礙。頸動(dòng)脈粥樣硬化的改變被定義為頸動(dòng)脈IMT增加或斑塊的存在。RA合并CAS組,其中男18例,女30例;年齡30～68歲,平均(49.08±15.09)歲。RA未合并CAS組,其中男8例,女19例;年齡33～71歲,平均(50.18±14.39)歲。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn):RA組患者均符合以下條件:1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)發(fā)布的RA分類標(biāo)準(zhǔn)與2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)發(fā)布的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他結(jié)締組織病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等,無相關(guān)動(dòng)靜脈血栓病史,近半年無手術(shù)及外傷史。

1.4 血漿D-Dimer水平的檢測(cè) 采用ACL TOP 700全自動(dòng)凝血儀;免疫比濁法;采用BECKMAN COULTER原廠配套試劑。標(biāo)本要求:空腹采用凝血真空采血管采血1.8 ml,采樣后輕輕顛倒混勻 4～6 次后盡快分離血漿(3 000 r/min,離心 10 min)進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定 C-反應(yīng)蛋白(CRP):采用BECKMAN COULTER Immage 800 特種蛋白分析儀;免疫散射比濁法;BECKMAN COULTER 原廠配套試劑。標(biāo)本要求:空腹,采用無添加劑真空采血管采取靜脈血3 ml,靜置,分離血清(3 000 r/min,10 min)。紅細(xì)胞沉降率(ESR):ESR-30 全自動(dòng)動(dòng)態(tài)血沉儀;紅外線阻擋法。標(biāo)本要求:采用3.8%檸檬酸鈉真空采血管采集靜脈血1.28 ml,采樣后輕輕顛倒混勻6～8次,2 h 內(nèi)完成檢測(cè)。腫瘤壞死因子-α(TNF-α):TNF-α采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 檢測(cè),試劑盒由美國(guó)RB(RAPIDBIO)公司提供,儀器應(yīng)用雷杜RT-6100型酶標(biāo)儀所有操作均嚴(yán)格按產(chǎn)品說明書進(jìn)行。標(biāo)本要求:空腹,采用無添加劑真空采血管采取靜脈血3 ml,靜置,分離血清(3 000 r/min,10 min)。

1.6 DAS28評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 使用DAS28評(píng)分程序,計(jì)算28個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹數(shù)及壓痛數(shù)[28個(gè)關(guān)節(jié)包括膝關(guān)節(jié)(n=2),肩關(guān)節(jié)(n=2),肘關(guān)節(jié)(n=2),腕關(guān)節(jié)(n=2),掌指關(guān)節(jié)(n=10),近端指間關(guān)節(jié)(n=10)]以及CRP和ESR水平。DAS28 > 2.60表示疾病活動(dòng);DAS28 ≤ 2.60表示疾病緩解。

1.7 超聲檢查 采用EsaoteDU6彩色超聲診斷儀對(duì)2組進(jìn)行檢查,探頭LA523,頻率5～13 MHz。受試者取平臥位,充分暴露頸部,檢查時(shí)頭偏向?qū)?cè),探頭置于頸部,分別連續(xù)測(cè)量3次雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(CIMT),取平均值。頸動(dòng)脈超聲是在對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行資料采集的同一天完成,均由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)生進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)高血壓患者心血管危險(xiǎn)因素控制指南,異常頸動(dòng)脈IMT增厚通常定義為厚度>0.9 mm。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊定義為局部增厚>1.2 mm,不均勻累及整個(gè)左側(cè)或右側(cè)頸總動(dòng)脈分叉,無論是否存在血流障礙[7]。

2 結(jié)果

2.1 2組血漿D-Dimer水平、ESR、CRP、CIMT值比較 活動(dòng)期、非活動(dòng)期RA組血漿D-Dimer水平、ESR、CRP、CIMT值明顯高于對(duì)照組,其中活動(dòng)期RA組血漿D-Dimer水平、ESR、CRP、CIMT值高于非活動(dòng)期RA組(P<0.05)。見表1。

表1 2組血漿D-Dimer、ESR、CRP、CIMT值比較

2.2 RA合并CAS與RA未合并CAS患者血漿D-Dimer水平比較 RA患者中合并CAS患者血漿D-Dimer水平、ESR、CRP、TNF-α高于RA未合并CAS患者(P<0.05)。見表2。

表2 RA合并CAS組與RA非合并CAS組血漿D-Dimer、ESR、CRP、TNF-α比較

2.3 RA患者血漿D-Dimer水平與RA疾病活動(dòng)及CIMT值的相關(guān)分析 血漿D-Dimer水平與RA疾病活動(dòng)的及CIMT值呈正相關(guān)(rs=0.154,P<0.05)。Logistic回歸分析顯示,血漿D-Dimer水平升高為RA患者發(fā)生CAS的危險(xiǎn)因素(OR=2.52,P<0.05)。見表3。

表3 RA患者血漿D-Dimer水平與RA疾病活動(dòng)及CIMT值的相關(guān)分析

3 討論

有研究顯示,RA患者心血管疾病的病死率比一般人群高出50%[8]。RA患者罹患急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群可增加2～3倍,罹患急性心力衰竭(CHF)和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)可增加2倍,罹患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)可上升1.7倍[9]。Del Rincón等[10]研究表明,RA發(fā)病初期就可出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化,RA病程越長(zhǎng),動(dòng)脈粥樣硬化就越嚴(yán)重,罹患CVD的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此,近年RA患者合并動(dòng)脈硬化性疾病備受關(guān)注。甚至權(quán)威組織歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)也提出應(yīng)加強(qiáng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心血管疾病的監(jiān)測(cè)。

在RA患者疾病進(jìn)展中,尤其是在疾病活動(dòng)期,炎性反應(yīng)不斷增強(qiáng),致大量炎性細(xì)胞因子(C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等)由關(guān)節(jié)滑膜組織不斷釋放進(jìn)入全身體循環(huán),導(dǎo)致機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生、巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)、斑塊破裂和血栓形成等[11]。其次,傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素影響可能加速RA患者動(dòng)脈硬化進(jìn)展,如吸煙、高血壓、脂質(zhì)代謝異常、糖尿病、胰島素抵抗等。RA相關(guān)炎性因子不僅在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮作用,而且可作用于外周組織如肝臟、骨骼肌、脂肪組織、血管內(nèi)皮等組織,致機(jī)體脂代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、高凝活性、內(nèi)皮功能障礙等,從而加速RA患者動(dòng)脈粥樣硬化加速進(jìn)展。Hassen Zrour等[12]一項(xiàng)關(guān)于RA患者血脂方面的研究發(fā)現(xiàn),HDL-C水平與hx-CPR、ESR呈負(fù)相關(guān),Van den Oord等[13]提出HDL-C水平降低可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。最后,RA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)異常增多的纖維蛋白原或纖維蛋白的沉積促使機(jī)體纖溶亢進(jìn)使微血栓溶解、血管通透性增加。當(dāng)已經(jīng)變性的微血管再灌注時(shí),可導(dǎo)致出血、免疫復(fù)合物沉積、纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)、微循環(huán)障礙[14],促進(jìn)動(dòng)脈硬化進(jìn)展。與此同時(shí),上述各項(xiàng)危險(xiǎn)因素又通過復(fù)雜的病理生理機(jī)制相互影響,進(jìn)一步促進(jìn)RA患者動(dòng)脈壁增厚、動(dòng)脈僵硬度增加,從而加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生及發(fā)展,以致RA患者急性血管事件的發(fā)生率不斷攀升。

眾所周知,全身各個(gè)大中小動(dòng)脈均可發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,其中頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等大中動(dòng)脈是最常見的發(fā)病部位。由于頸動(dòng)脈位置較其他大中動(dòng)脈表淺,易于被體表超聲探及,可作為反應(yīng)全身動(dòng)脈硬化情況的縮影,從而證明全身動(dòng)脈硬化的存在。而且屬于無創(chuàng)性檢測(cè)方法,易于操作。通過頸動(dòng)脈超聲對(duì)標(biāo)準(zhǔn)切面的掃描及探查,不僅可以顯示動(dòng)脈內(nèi)中膜的厚度[15]、斑塊的部位和大小、管腔狹窄部位和嚴(yán)重程度,還能進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定,并可對(duì)斑塊進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià);因此是目前公認(rèn)的預(yù)測(cè)大血管粥樣硬化病變可靠的定量指標(biāo)[16]。本研究中對(duì)RA組及對(duì)照組進(jìn)行頸動(dòng)脈粥樣硬化檢查,發(fā)現(xiàn)RA組CIMT值明顯高于對(duì)照組;疾病活動(dòng)期RA患者較非疾病活動(dòng)期RA患者CIMT值明顯升高,(P<0.05),提示RA患者特別是RA疾病活動(dòng)期患者為發(fā)生頸部動(dòng)脈硬化的高危群體,與古麗米熱·喀熱等[17]研究基本一致。

在自身免疫性疾病中,血漿D-Dimer水平升高、纖溶活性增強(qiáng)報(bào)道逐漸增多[14]。但是關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中血漿D-Dimer水平與頸部動(dòng)脈硬化的相關(guān)性研究并不多。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為慢性、炎癥性自身免疫病,異常增多的纖維蛋白原或纖維蛋白的沉積是RA患者關(guān)節(jié)滑膜炎癥的特征病理表現(xiàn)之一,RA疾病活動(dòng)時(shí)纖溶亢進(jìn)、微循環(huán)障礙,可能是RA患者血管炎形成的原因之一[18]。免疫性血管炎的廣泛存在預(yù)示病情活動(dòng)及疾病進(jìn)展。有國(guó)外研究人員實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),RA患者的血漿D-Dimer水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病活動(dòng)度密切相關(guān),血清D-Dimer長(zhǎng)時(shí)間處于高水平,也是RA患者愈后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)[19]。在凝血纖溶系統(tǒng)中,可溶性纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)的作用下形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白,在纖維蛋白酶作用下分解的產(chǎn)物稱為D-Dimer。RA患者的D-Dimer水平升高反映了RA患者高凝纖溶狀態(tài)的存在,早期檢測(cè)RA患者的D-Dimer水平有利于對(duì)高凝狀態(tài)的早期預(yù)防治療。俞烜華等[20,21]研究發(fā)現(xiàn),FIB、FDP及D-Dimer與RA疾病活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)正相關(guān),FIB、FDP及D-Dimer升高提示體內(nèi)存在高凝狀態(tài)及繼發(fā)纖溶亢進(jìn),可反映RA疾病活動(dòng)。通過本研究發(fā)現(xiàn),RA組患者整體血漿D-Dimer水平較對(duì)照組顯著升高,且疾病活動(dòng)期RA患者較非疾病活動(dòng)期RA患者血漿D-Dimer水平升高,RA合并CAS患者的血漿D-Dimer水平高于無CAS者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示高水平的血漿D-Dimer水平可能是RA患者合并CAS的原因之一。相關(guān)性分析顯示RA患者CIMT值與血漿D-Dimer水平呈正相關(guān),CIMT值隨血漿D-Dimer水平的升高而升高,由此說明血漿D-Dimer是動(dòng)脈硬化發(fā)生的重要因素。RA患者是動(dòng)脈硬化發(fā)生的高危人群的原因不僅與免疫、血脂代謝紊亂等有關(guān),也與患者血漿D-Dimer的變化密切相關(guān)。

綜上所述,RA患者是動(dòng)脈硬化發(fā)生的高危人群且與疾病發(fā)展息息相關(guān),在臨床工作中不僅要關(guān)注已知因素如免疫、血脂代謝紊亂等的作用,同時(shí)也要進(jìn)一步重視RA、血漿D-Dimer、CAS之間因果關(guān)系的變化,以便更有效地綜合評(píng)估患者健康狀況,做到疾病一級(jí)預(yù)防,切實(shí)降低患者心腦血管疾病發(fā)生率。