范昊 葛祥偉 周鑫 李瑤 王安 胡毅

腫瘤疫苗是近年來(lái)被廣大學(xué)者廣泛討論的腫瘤治療方法，其治療原理是將腫瘤抗原以某種方式導(dǎo)入患者體內(nèi)，激發(fā)或增強(qiáng)患者自身免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生長(zhǎng)期的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，作用機(jī)制如圖1。腫瘤疫苗能夠以腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen, TSA）或腫瘤相關(guān)性抗原（tumor-associated antigen,TAA）為靶點(diǎn)，激活免疫系統(tǒng)，有效針對(duì)實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)腫瘤[1]。由于腫瘤早期轉(zhuǎn)移和微小病灶的特性，局部根治性治療手段往往很難徹底治愈腫瘤，為了實(shí)現(xiàn)理想的治療效果，疫苗刺激的免疫反應(yīng)需要?dú)⑺廊淼碾[匿性病灶。自2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)人類(lèi)歷史上第一個(gè)前列腺癌治療性疫苗-Provenge以來(lái)，全球開(kāi)展的腫瘤疫苗臨床研究總體呈上升的趨勢(shì)，如圖2。此外，肺癌、胃癌、前列腺癌等多種實(shí)體瘤的治療性疫苗也已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，取得了一些積極的結(jié)果，部分已經(jīng)獲批于臨床應(yīng)用[2-4]。但由于抗原制備困難、免疫原性低下、無(wú)法持久激活免疫系統(tǒng)等原因?qū)е轮委熜阅[瘤疫苗的療效與傳統(tǒng)治療方式相比不能盡如人意，目前仍存在一些問(wèn)題需要進(jìn)一步解決。例如，腫瘤抗原的多樣性和復(fù)雜性使得疫苗設(shè)計(jì)和制備較為困難，且其治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚不明確等[5-7]。因此，腫瘤疫苗是值得深入研究的一個(gè)課題，未來(lái)需要進(jìn)一步完善腫瘤疫苗的制備技術(shù)，并建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)其在臨床應(yīng)用中的發(fā)展。本文將對(duì)最新腫瘤疫苗的臨床研究進(jìn)展及研發(fā)中遇到的困難和難點(diǎn)作一回顧性總結(jié)，探索未來(lái)腫瘤疫苗的發(fā)展方向。

圖1 腫瘤疫苗作用機(jī)制Fig 1 Mechanism of cancer vaccine. mRNA: messenger ribonucleic acid; DC: dendritic cell; APC: antigen-presenting cells.

圖2 2010年以來(lái)腫瘤疫苗臨床研究開(kāi)展數(shù)量Fig 2 Number of clinical trial since 2010

1 腫瘤疫苗分類(lèi)及治療原理

根據(jù)FDA標(biāo)準(zhǔn)[8]，目前腫瘤疫苗按抗原類(lèi)型分類(lèi)可分為多肽疫苗、信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid,mRNA）疫苗、全細(xì)胞疫苗、重組病毒疫苗等。利用腫瘤抗原制備腫瘤疫苗時(shí)一般與細(xì)胞因子或佐劑合用以激活更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，另外腫瘤疫苗的不同給藥途徑也可能造成療效的差異，但可以肯定的是，已經(jīng)有很多腫瘤疫苗在患者體內(nèi)可以檢測(cè)出有意義的免疫應(yīng)答[9,10]。

1.1 多肽疫苗 多肽疫苗是利用已知病原體的某段抗原表位的氨基酸序列，通過(guò)化學(xué)合成方式人工合成短肽作為抗原誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，是目前臨床研究最多的疫苗品種。由于多肽疫苗僅包含病原體的識(shí)別序列，可以誘發(fā)免疫應(yīng)答但不致病，所以多肽疫苗技術(shù)廣泛應(yīng)用于抗結(jié)核和抗人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）等多種病毒疫苗。多肽疫苗具有安全性高、可大規(guī)模合成、易于純化和應(yīng)用等特點(diǎn)。遺憾的是，由于其細(xì)胞攝取率低、快速清除率高、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，臨床試驗(yàn)效果往往較為局限。多肽疫苗往往需要與免疫佐劑聯(lián)合，或者通過(guò)病毒、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）等合適的載體遞送至免疫反應(yīng)細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫效應(yīng)。

1.2 mRNA疫苗 mRNA疫苗是將編碼外源性抗原的mRNA片段導(dǎo)入人體細(xì)胞內(nèi)，由自體細(xì)胞的蛋白合成機(jī)制合成外源性抗原后引起全身免疫反應(yīng)[11,12]。20世紀(jì)90年代，科學(xué)家Wolff等[13]利用小鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RNA/脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid, DNA）直接注射入體內(nèi)可以導(dǎo)致相關(guān)蛋白表達(dá)顯著增加，相關(guān)蛋白表達(dá)時(shí)間在2個(gè)月以上，為RNA疫苗打下了理論基礎(chǔ)。mRNA疫苗的優(yōu)點(diǎn)是可以同時(shí)呈遞多種抗原，覆蓋多種腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigen, TSA）表位，與基于短肽疫苗容易受到主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）的限制不同，mRNA疫苗可以編碼全長(zhǎng)腫瘤抗原，允許抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell, APC）將多個(gè)抗原表位同時(shí)或交叉呈遞，產(chǎn)生共刺激信號(hào)發(fā)揮佐劑作用，進(jìn)一步激發(fā)T細(xì)胞效應(yīng)[14-17]。此外，由于RNA無(wú)法整合至基因組中，避免了插入突變的可能，進(jìn)一步提高了應(yīng)用的安全性。然而，RNA疫苗也有一定的缺點(diǎn)，包括RNA穩(wěn)定性較差、裸RNA攝取率很低、容易被降解等。所以，開(kāi)發(fā)有效的RNA遞送體、高效地將RNA穿透磷脂雙分子層到達(dá)細(xì)胞質(zhì)、有效提高免疫應(yīng)答效應(yīng)是疫苗療效的重要保障[18-20]。

1.3 其他類(lèi)型疫苗 其他類(lèi)型的腫瘤疫苗還包括腫瘤全細(xì)胞疫苗、DC疫苗、病毒載體疫苗等。全細(xì)胞疫苗以APC為靶點(diǎn)，將經(jīng)過(guò)處理的腫瘤細(xì)胞制備為抗原，純化后注射入體內(nèi)引起機(jī)體免疫反應(yīng)，或在離體條件下利用抗原先行激活A(yù)PC，再將APC輸入體內(nèi)激活T細(xì)胞，后者一般采用體內(nèi)抗原呈遞活性最高的DC作為中介，也稱(chēng)為DC疫苗[21-23]。全細(xì)胞疫苗不僅需要合適的佐劑來(lái)增強(qiáng)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，提純TSA或TAA的技術(shù)也同樣重要，第二代測(cè)序技術(shù)（nextgeneration sequencing, NGS）和生物信息學(xué)工具可以讓我們更好地了解到腫瘤亞群之間的關(guān)系，對(duì)整個(gè)突變過(guò)程的每個(gè)參數(shù)進(jìn)行大規(guī)模分析，對(duì)于檢測(cè)腫瘤亞群的突變、預(yù)測(cè)潛在表位、找到特異性新抗原有巨大的幫助[24]。新抗原一般在正常組織中不表達(dá)，僅在腫瘤組織中特異性表達(dá)，包括致瘤基因突變產(chǎn)生的突變蛋白和致瘤病毒整合進(jìn)宿主基因產(chǎn)生的抗原等，新抗原不僅具有腫瘤特異性，還具有強(qiáng)免疫原性，新抗原強(qiáng)大的免疫原性可以幫助免疫細(xì)胞特異性殺傷腫瘤組織，比如Sebastian等[25]使用NGS技術(shù)對(duì)癌細(xì)胞系的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，并映射到HLA表型中，建立了每個(gè)細(xì)胞系中抗原突變的目錄，為腫瘤疫苗的開(kāi)發(fā)做出了貢獻(xiàn)。病毒載體疫苗是將TSA或TAA插入載體病毒或細(xì)菌質(zhì)粒，由重組微生物表達(dá)腫瘤抗原引起或增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)[26,27]。而具有溶瘤特性、經(jīng)基因工程改造后的腫瘤靶向溶瘤病毒則是屬于原位疫苗的類(lèi)型，原位疫苗是在體內(nèi)直接通過(guò)放療、注射溶瘤病毒等方式激活A(yù)PC，將腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)為富含效應(yīng)細(xì)胞的免疫刺激環(huán)境，產(chǎn)生整體和長(zhǎng)效的抗腫瘤反應(yīng)，原位疫苗的關(guān)鍵步驟是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡、APC的募集和效應(yīng)細(xì)胞的激活[28,29]。重組基因疫苗目前主要應(yīng)用于癌癥預(yù)防方面，比如重組人乳頭瘤病毒（human papilloma virus, HPV）疫苗就是預(yù)防宮頸癌的有效武器。重組基因疫苗的優(yōu)點(diǎn)是免疫系統(tǒng)已經(jīng)建立了針對(duì)病毒的高效、強(qiáng)大、持久的免疫反應(yīng)，通過(guò)病毒病原體相關(guān)的分子模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor, PRR）來(lái)促進(jìn)APC的激活。而缺點(diǎn)是體內(nèi)強(qiáng)大的記憶性抗病毒免疫反應(yīng)容易中和病毒抗原，從而降低了重復(fù)接種的可能。

2 腫瘤疫苗在臨床中的應(yīng)用價(jià)值

2.1 腫瘤疫苗在肺癌中的應(yīng)用 肺癌作為世界上發(fā)病率位居第二位、死亡率位居第一位的癌癥，也是癌癥中免疫治療和靶向治療研究最為深入的病種。以肺癌舉例，現(xiàn)階段治療性腫瘤疫苗的臨床研究往往選擇與常規(guī)治療方式聯(lián)合應(yīng)用的治療方案。Ott等[30]的研究表明腫瘤疫苗與程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）藥物納武利尤單抗聯(lián)合治療，可以顯著提高腫瘤疫苗的治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞會(huì)隨著時(shí)間的推移而持續(xù)存在，顯示出細(xì)胞毒性潛力，并可以遷移到腫瘤微環(huán)境中殺傷腫瘤細(xì)胞；Gray等[31]在疫苗聯(lián)合T細(xì)胞趨化因子CCL21（CC chemokine ligand 21）在晚期肺腺癌中的療效的研究表明，免疫調(diào)節(jié)因子能夠影響人體的免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)腫瘤疫苗的療效。腫瘤疫苗的遞送方式和靶向器官在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也取得了一些進(jìn)展，Chen等[32]認(rèn)為將mRNA疫苗以脂質(zhì)納米顆粒的形式靶向輸送到淋巴結(jié)內(nèi)可以提高療效，與PD-1藥物聯(lián)合治療在黑色素瘤小鼠模型中完全緩解（complete response, CR）率達(dá)到了40%，并且表現(xiàn)出了長(zhǎng)期免疫應(yīng)答，CR的小鼠相比于未接種疫苗的小鼠，再次接種腫瘤組織后沒(méi)有觀察到肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的發(fā)生。由于每個(gè)患者的癌癥類(lèi)型和免疫系統(tǒng)狀態(tài)都不同，針對(duì)每個(gè)患者制定個(gè)性化的治療方案更有指導(dǎo)意義，腫瘤疫苗的個(gè)體化診療也變得愈加重要。Fang等[33]分析了接受多肽疫苗治療的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR），開(kāi)發(fā)了一個(gè)高通量的TCR分析系統(tǒng)，可以為接受免疫療法的各種類(lèi)型的患者提供詳細(xì)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)信息，從而更好地了解腫瘤的發(fā)病機(jī)制和演變過(guò)程；Ding等[34]采集了復(fù)發(fā)的晚期肺癌患者血液和腫瘤標(biāo)本進(jìn)行了完整外顯子組測(cè)序以找到體細(xì)胞非同義突變基因，此外還對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行了RNA測(cè)序（RNA-sequencing, RNA-seq）以確認(rèn)突變狀態(tài)和確定可能的新抗原，使用個(gè)性化的新抗原合成多肽后在體外沖擊自體DC制備成的疫苗成功激活了體內(nèi)的T細(xì)胞，并產(chǎn)生了腫瘤殺傷效應(yīng)。

2.2 腫瘤疫苗的安全性和有效性 大部分實(shí)體瘤早期臨床研究仍然主要關(guān)注的是注射疫苗安全性和特異性免疫應(yīng)答率，雙臂試驗(yàn)中采用的治療方式為疫苗治療組對(duì)比安慰劑組居多，患者對(duì)疫苗沒(méi)有產(chǎn)生明顯的高級(jí)別不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是注射部位的局部反應(yīng)[35-38]。除了安全性，治療周期和接種劑量也獲得了不少研究者的關(guān)注，在一項(xiàng)尚未完成的隊(duì)列[39]中接受高劑量DC疫苗治療的患者總生存期（overall survival, OS）要明顯優(yōu)于低劑量DC疫苗的患者（P＜0.0038）；Vreeland等[40]在2018年發(fā)起了一項(xiàng)研究，確定了減毒多肽疫苗的療效和最佳治療次序、周期；Brunsvig等[41]報(bào)道的研究確定了一種端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶疫苗在700 μg治療劑量下對(duì)NSCLC治療效果最好。產(chǎn)生疫苗特異性抗體的患者預(yù)后一般要好于預(yù)期，部分學(xué)者還提出免疫細(xì)胞的活性和持續(xù)時(shí)間的增加與臨床獲益相關(guān)，但整體人群臨床最終結(jié)局OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）結(jié)果較少[42-44]，這可能是由于疫苗制備技術(shù)不完善、腫瘤抗原預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不高、MHC與T細(xì)胞親和力較低、免疫應(yīng)答細(xì)胞無(wú)法大規(guī)模殺傷腫瘤細(xì)胞所致，疫苗的臨床效用轉(zhuǎn)化為OS和PFS的提升仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。在多種實(shí)體瘤的聯(lián)合治療方面，與PD-1藥物歷史治療數(shù)據(jù)對(duì)比，聯(lián)合治療效果優(yōu)于單用免疫治療，也不會(huì)引起額外的免疫相關(guān)不良事件，這可能是聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢(shì)[30]。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌治療的研究[45]指出三陰性乳腺癌亞組可能對(duì)腫瘤疫苗獲益更高，作者認(rèn)為可能是由于疫苗與單克隆抗體產(chǎn)生了免疫協(xié)同作用；一項(xiàng)與傳統(tǒng)化療聯(lián)合的研究[46]認(rèn)為腫瘤疫苗可以提高T細(xì)胞功能，加強(qiáng)傳統(tǒng)化療方案的療效。Kjeldsen等[47]的小樣本量（n=15）研究指出，與晚期不可切除的NSCLC患者5年OS率小于5%的歷史數(shù)據(jù)對(duì)比，一種多肽疫苗治療中晚期NSCLC患者中位PFS為8.5個(gè)月，6年OS率為20%，并且有2例患者在沒(méi)有接受其他抗腫瘤治療的情況下在6年后仍有持續(xù)的臨床反應(yīng)，還有一些PFS和OS獲益的小樣本研究[48]需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行下一階段的臨床試驗(yàn)。

2.3 肺癌相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果 截至2023年9月，全球共有2936項(xiàng)與腫瘤疫苗有關(guān)的臨床試驗(yàn)，以經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的美國(guó)和西歐地區(qū)為主，肺癌相關(guān)腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)有415項(xiàng)（數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrials.gov）。一項(xiàng)2022年針對(duì)已注冊(cè)的全球NSCLC治療性疫苗臨床試驗(yàn)特點(diǎn)的研究[49]指出，目前治療性腫瘤疫苗的研究方向以多肽類(lèi)疫苗為主（41.88%），研究對(duì)象主要為III或IV期患者（26.5%），大部分為單臂試驗(yàn)（52.14%），以小樣本量為主（50人以下的試驗(yàn)占比56.41%）。這可能是由于多肽疫苗制備容易，副反應(yīng)小，注射方式簡(jiǎn)單，可行性高，晚期患者也是免疫治療的主要針對(duì)人群，而單臂小樣本量試驗(yàn)可以降低獲得試驗(yàn)結(jié)果的成本，盡管隊(duì)列入組人數(shù)不多，但還是為免疫聯(lián)合治療方案提供了有利的依據(jù)。在近五年已發(fā)表的與肺癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)中（表1）可以觀察到患者不良反應(yīng)較少，對(duì)疫苗較敏感的實(shí)體瘤包括黑色素瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、腎癌等，聯(lián)合治療方案也產(chǎn)生了一些生存獲益[55,56]，但腫瘤疫苗在最終III期臨床試驗(yàn)中治療效果表現(xiàn)往往不及預(yù)期。黑色素瘤相關(guān)抗原3（melanoma antigen family A3, MAGE-A3）是腫瘤組織表達(dá)最多的腫瘤-睪丸抗原之一，具有嚴(yán)格的組織特異性，除睪丸和胎盤(pán)組織外在正常組織和細(xì)胞中不表達(dá)，但在30%-50%的NSCLC中表達(dá)，其中鱗癌的比例相對(duì)更高。Vansteenkiste等[57]針對(duì)MAGE-A3陽(yáng)性的NSCLC患者進(jìn)行了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)MAGRIT，MAGRIT是一項(xiàng)針對(duì)腫瘤特異性抗原MAGE-A3開(kāi)發(fā)出的免疫療法，這是迄今為止最大的腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)，有超過(guò)14,000例患者接受了篩查，最終取得了陰性結(jié)果，目前在臨床I、II期試驗(yàn)結(jié)果較為理想的腫瘤疫苗如L-BLP25、Belagenpumatucel-L、TG4010等在不同癌種的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果均為陰性[58-68]。

表1 近5年發(fā)表的肺癌相關(guān)有代表性的腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)（數(shù)據(jù)來(lái)源：Clinicaltrials.gov）Tab 1 Representative clinical trials of cancer vaccines related to lung cancer published in the past 5 years (data resource: Clinicaltrials.gov)

2.4 腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)瓶頸 2010年美國(guó)Dendreon公司開(kāi)發(fā)的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（商品名Provenge）為前列腺癌患者的治療帶來(lái)了里程碑式的突破[2]，與安慰劑組相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低了22%，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）為0.78，95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）為0.61-0.98（P=0.03），中位生存期延長(zhǎng)了4.1個(gè)月（Sipuleucel-T組為25.8個(gè)月，安慰劑組為21.7個(gè)月），試驗(yàn)組的36個(gè)月OS率為31.7%，高于安慰劑組的23.0%，最終被FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)治療性腫瘤疫苗。但腫瘤疫苗研究遇到的問(wèn)題主要還是在于相比于化療、靶向治療等免疫治療手段沒(méi)有比較優(yōu)勢(shì)，僅有部分試驗(yàn)相較安慰劑組獲得了生存獲益，這可能是受限于實(shí)體瘤的異質(zhì)性高、抗原開(kāi)發(fā)難度大、疫苗制備技術(shù)不完善等。我們認(rèn)為不同腫瘤疫苗面對(duì)的技術(shù)難點(diǎn)也略有不同，多肽疫苗的缺點(diǎn)是遞送系統(tǒng)較弱，免疫原性低，可以重點(diǎn)開(kāi)發(fā)合適的佐劑，并適當(dāng)增加疫苗的接種次數(shù)提高多肽疫苗的遞送能力；mRNA疫苗的主要應(yīng)用障礙在于mRNA易降解，很難長(zhǎng)時(shí)間保證RNA的有效性，研究的重點(diǎn)應(yīng)放在RNA序列設(shè)計(jì)方面，Zhang等[69]認(rèn)為可以通過(guò)增加mRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)等方式延長(zhǎng)mRNA的半衰期，并設(shè)計(jì)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法使得設(shè)計(jì)出的疫苗表現(xiàn)出高度穩(wěn)定和效力更強(qiáng)的特征；病毒載體疫苗的劣勢(shì)在于大部分人已經(jīng)對(duì)病毒載體產(chǎn)生了免疫力，導(dǎo)致腺病毒、痘病毒等常用的載體無(wú)法激發(fā)特異性免疫反應(yīng)，免疫原性低下，我們認(rèn)為病毒載體的構(gòu)建的關(guān)鍵在于增強(qiáng)載體的構(gòu)建，如何增強(qiáng)載體復(fù)制能力、提高外源序列表達(dá)是下一步研究的重點(diǎn)。

2.5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問(wèn)題與不足 我們注意到很多臨床試驗(yàn)中發(fā)生疾病進(jìn)展、治療副反應(yīng)、病情惡化的患者往往不能完成整個(gè)治療周期或由于改變治療意愿等原因而提前退出試驗(yàn)[31,64]，最終完成全部疫苗治療周期的人數(shù)相比于試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)少。Patel等[52]發(fā)起的臨床試驗(yàn)入組篩選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，需完成同步放化療并鞏固化療4個(gè)周期后病情評(píng)估為穩(wěn)定或緩解的患者才有資格進(jìn)入疫苗聯(lián)合貝伐珠單抗的維持治療評(píng)價(jià)隊(duì)列，最終完成治療評(píng)價(jià)的人數(shù)不到入組人群的一半，停止治療的最常見(jiàn)原因是疾病進(jìn)展（16%），其次是毒性并發(fā)癥（15%），所以得到的結(jié)論可能出現(xiàn)選擇偏倚，病情較輕的患者在最終結(jié)果統(tǒng)計(jì)方面可能占比更高，同時(shí)由于疫苗的治療方式和原理與免疫制劑類(lèi)似，非嚴(yán)格設(shè)計(jì)的雙盲試驗(yàn)容易讓研究者產(chǎn)生信息偏倚。

3 腫瘤疫苗發(fā)展展望

隨著腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的深入，臨床上對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有了更加深刻的理解，免疫治療受到了更多臨床醫(yī)生的關(guān)注[6]。近十年的基礎(chǔ)研究充分說(shuō)明基于通用腫瘤靶點(diǎn)的免疫治療可以展現(xiàn)可觀的臨床治療效果，而腫瘤疫苗概念的提出正是基于自體免疫反應(yīng)治療腫瘤的有效方案，其設(shè)計(jì)原理為治療實(shí)體瘤提供了廣闊的研究空間。與手術(shù)、放療等局部治療手段不同，腫瘤疫苗的優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)殺傷影像不可見(jiàn)的隱匿性病灶，為根治晚期實(shí)體瘤提供了可能。雖然腫瘤疫苗的研究尚處于起步階段，但是隨著新一代分子測(cè)序技術(shù)的普及、人工智能算法改進(jìn)和疫苗制備工程的進(jìn)步，腫瘤疫苗的研究思路將會(huì)發(fā)生革命性改變[68,70-72]。腫瘤疫苗需要攻克的關(guān)鍵難題是根據(jù)不同的腫瘤抗原制備個(gè)性化的免疫反應(yīng)，抗原的選擇是腫瘤疫苗設(shè)計(jì)最重要的部分，其次就是通過(guò)佐劑或制備工藝提高疫苗的免疫效力，最終需要最優(yōu)化的劑量、周期、部位注射方案來(lái)實(shí)現(xiàn)治療目的[73]。目前來(lái)看新抗原似乎是理想條件下抗原的最優(yōu)解，在臨床研究中已經(jīng)嶄露頭角，新抗原具有強(qiáng)大的免疫效應(yīng)，而且新抗原又是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必須的，基本不存在免疫逃逸的可能，尋找合適的新抗原并將其以一定的方式導(dǎo)入APC或組成免疫復(fù)合物是解決腫瘤疫苗治療難題的重中之重[68,70,74]。隨著腫瘤新抗原提純技術(shù)不斷發(fā)展、抗原提呈過(guò)程的研究不斷深入，腫瘤疫苗的設(shè)計(jì)和制備將會(huì)不斷優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)免疫應(yīng)答、改善免疫微環(huán)境、避免免疫逃逸，為腫瘤治療提供了新的可能。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.