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MET基因改變的非小細胞肺癌靶向治療耐藥機制及治療策略

2023-10-30 02:27:48李舒展張新偉
中國肺癌雜志 2023年9期
關(guān)鍵詞:克唑替尼依賴型激酶

李舒展 張新偉

近年來多個靶向藥物獲批用于治療非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),大大延長了患者的生存[1]。間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)作為NSCLC的一個重要驅(qū)動基因,存在MET基因14號外顯子跳躍突變(METexon 14 skipping mutation,METex14)、MET擴增、過表達、融合和錯義突變等多種活化形式[2]。目前多種MET抑制劑獲批上市,其發(fā)生耐藥不可避免,本文將闡述MET酪氨酸激酶受體抑制劑(MET tyrosine kinase inhibitors, MET-TKIs)耐藥的機制,并分析其臨床對策。

1 MET分子及NSCLC中MET的突變方式

MET屬于跨膜受體酪氨酸激酶家族,其基因位于染色體7q21-q31,長度約為125 kb,含有21個外顯子[3]。MET與其配體肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)結(jié)合后,形成同源二聚體,使胞內(nèi)區(qū)(Y1234/1235、Y1349/1356)發(fā)生磷酸化[4],通過SH2結(jié)構(gòu)域招募下游多種效應(yīng)分子,進而激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase/mitogen activated protein kinase, ERK/MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)、酪氨酸激酶/信號傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)和核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)等信號通路,調(diào)控細胞增殖遷移與浸潤、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、抗凋亡、細胞干性維持等過程[5]。MET通路存在多種負向調(diào)節(jié)方式,包括位于14號外顯子的Y1003殘基介導(dǎo)的泛素化降解[6]、蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)介導(dǎo)的S985殘基磷酸化負向調(diào)節(jié)MET活性[7]、Ca2+-絲氨酸激酶相關(guān)的負調(diào)節(jié)機制[8]等。

MET作為癌基因,存在多種變異,參與惡性腫瘤的發(fā)生[9]。在NSCLC中,METex14導(dǎo)致MET基因轉(zhuǎn)錄后的14號外顯子被錯誤剪接,致使MET穩(wěn)定性增加并持續(xù)激活[10]。METex14在肺腺癌中發(fā)生率為3%-4%[11,12],在較罕見的肉瘤樣肺癌中發(fā)生率較高,為13%-22%[13-15]。MET擴增(METamplification,METamp)包括多倍體形成和基因局部擴增兩種方式,其中局部擴增具有更高的HGF配體非依賴性[16]。METamp在原發(fā)性變異中發(fā)生率為2%-5%[17],在表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)繼發(fā)性耐藥中發(fā)生率較高,為5%-20%[18,19]。MET蛋白過表達可由METex14、METamp等多種基因變異引起[20],在NSCLC發(fā)生率為35%-72%[17,21]。上述METex14、METamp以及MET過表達均已證實對MET-TKIs敏感。而MET融合(METfusion)及MET酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(MET-tyrosine kinase domain, MET-TKD)突變在NSCLC中更為罕見,其中MET融合突變均為個案報道,如MET-KIF5B[22]、METSTARD3NL[23]、MET-HLA-DRB1[24]、MET-ATXN7L1[25],均對克唑替尼(Crizotinib)治療產(chǎn)生應(yīng)答。MET-TKD突變在初治NSCLC患者中比例為0.06%,其中占比最多的為H1094Y[26,27]。

2 MET-TKIs

目前已獲批用于肺癌的MET-TKIs依其作用機制可分為:I和II類。I類TKIs結(jié)合于MET催化結(jié)構(gòu)域;II類TKIs結(jié)合于MET調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域[28,29]。

2.1 I類MET-TKIs 目前獲批用于METex14突變的NSCLC抑制劑均為I類MET抑制劑,通過與MET活化環(huán)中的Y1230結(jié)合,占用ATP結(jié)合袋抑制MET活性。Ia類與MET分子為非特異性結(jié)合,代表藥物為克唑替尼(Crizotinib)。Ib類為MET高選擇性抑制劑,有卡馬替尼(Capmatinib)、特泊替尼(Tepotinib)、賽沃替尼(Savolitinib)與谷美替尼(Gumarontinib)等[30,31]。

在一項II期GEOMETRY mono-1多中心研究[32]中,卡馬替尼在初治METex14陽性的晚期NSCLC患者中客觀緩解率(objective response rate, ORR)達68%,中位緩解持續(xù)時間(median duration of response, mDoR)為12.6個月,中位無進展生存期(median progression-free survival, mPFS)為12.4個月,在經(jīng)治患者中ORR為41%。而在METamp(拷貝數(shù)≥10)初治NSCLC患者中的ORR為40%,在經(jīng)治患者中ORR為29% 。VISION研究[33]中,特泊替尼在METex14陽性的初治或經(jīng)治NSCLC患者中的ORR為45%,mDoR為11.1個月,mPFS為8.9個月,且安全可耐受。賽沃替尼是我國首個獲批的MET抑制劑,在II期臨床研究(NCT02897479)[34]中,賽沃替尼治療METex14陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌或其他類型NSCLC的ORR為49.2%,且表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。谷美替尼于2023年3月8日獲批上市,用于治療具有METex14突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。在GLORY研究[31]中,整體患者的ORR為66%,mPFS為8.5個月,在初治和經(jīng)治患者中分別為11.7和7.6個月。

Ia類代表藥物克唑替尼結(jié)合MET溶劑前沿的G1163殘基發(fā)揮作用,G1163R突變可導(dǎo)致克唑替尼耐藥,對Ib類抑制劑敏感,這也是克唑替尼療效遜于Ib類MET-TKIs的原因之一??诉蛱婺崮壳芭鷾视糜谥委熼g變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase,ROS1)突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。在PROFILE 1001臨床研究[35]中,克唑替尼用于METex14陽性的NSCLC患者ORR為32%,mDoR為9.1個月,mPFS為7.3個月,療效低于高選擇性MET-TKIs。同樣,克唑替尼對于METamp患者的療效也非常有限[36,37]。

2.2 II類MET-TKIs 相較于Ib類MET-TKIs的高選擇性,II類TKIs為ATP競爭性的、多靶點的小分子TKIs[30],包括卡博替尼(Cabozantinib)、美樂替尼(Merestinib)、格來替尼(Glesatinib)和福瑞替尼(Foretinib)??ú┨婺釣槎喟悬c廣譜TKIs,作用位點包括MET、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、ROS1、RET等,對METex14患者有一定療效[38]。美樂替尼(LY2801653)作用靶點包括MET、RON、FLT3、ROS1、MERTK、AXL等多個受體酪氨酸激酶,II期臨床研究正在進行(NCT02920996)。格來替尼(MGCD265)是MET、AXL、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)家族等多靶點的抑制劑,已在I期臨床研究中證實針對MET變異NSCLC患者中的ORR為30.0%[39]。福瑞替尼(GSK1363089)是MET、AXL、VEGFR等多靶點的抑制劑,在攜帶胚系MET突變的晚期乳頭狀腎癌中的ORR達到50%[40],在NSCLC中的療效尚待證實。

3 MET-TKIs耐藥機制

近年來多個MET-TKIs研發(fā)上市,使許多MET基因改變的NSCLC患者獲得生存獲益,但在治療中仍會發(fā)生原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥通常指MET改變的患者對MET-TKIs無法產(chǎn)生初始治療應(yīng)答,在卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼治療中的發(fā)生率為4%-19.2%[32,34,41]。一項回顧性研究[42]發(fā)現(xiàn),65例METex14陽性NSCLC的耐藥患者,3例在治療前即存在PIK3CA共突變,均在初次療效評價時出現(xiàn)疾病進展。因此推測,旁路或下游途徑存在激活變異是導(dǎo)致原發(fā)性耐藥的主要機制。繼發(fā)性耐藥通常表現(xiàn)為患者對MET-TKIs治療產(chǎn)生治療應(yīng)答數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)進展,目前被認為是TKIs治療的最大挑戰(zhàn)。按照發(fā)生機制的不同,繼發(fā)性耐藥通常被分為MET依賴型耐藥與非MET依賴型耐藥(圖1)。MET依賴型約占1/3[26],包括MET的二次突變、MET基因擴增等。非MET依賴型耐藥指MET下游信號的活化和旁路途徑的激活等。

圖1 MET-TKIs的獲得性耐藥分為MET依賴型耐藥機制與非MET依賴型耐藥機制。MET依賴型耐藥包括MET分子的二次點突變與MET擴增。非MET依賴型耐藥包括了MET下游通路與旁路信號通路的激活。谷美替尼因上市時間短無相關(guān)報道。Fig 1 Mechanism of acquired resistance to MET-TKIs, including on-target and off-target resistance. On-target resistance includes secondary MET mutations and MET amplification. Off-target resistance includes activation of MET cascade downstream pathways and bypass pathways.Gumarontinib is not involved due to a shorter time after approval. MET-TKIs: mesenchymal to epithelial transition factor-tyrosine kinase inhibitors; KRAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; EGFR: epidermal growth factor receptor; RAS: rat sarcoma; BRAF: v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; RASA1: Ras p21 protein activator 1; HER3: human epidermal growth factor receptor 3; amp: amplification; mut:mutant.

3.1 MET依賴型耐藥機制 已知METD1228、Y1230、G1163、L1195、F1200等位點的突變以及MET基因擴增,參與了MET-TKIs的獲得性耐藥。這些突變位點常參與METTKIs與MET分子的結(jié)合。Ib類高選擇性MET-TKIs的主要耐藥突變位點為D1228X與Y1230X[43]。其中Y1230是Ib類TKIs與MET結(jié)合的重要氨基酸殘基,而D1228參與MET激酶與ATP的結(jié)合[44]。Ia類藥物克唑替尼耐藥突變包括了D1228X與Y1230X[43]。克唑替尼同時需要與溶劑前沿殘基G1163結(jié)合發(fā)揮抑制作用[44],因此克唑替尼的耐藥突變還包括G1163X[43]。

II類MET-TKIs的耐藥突變有L1195X和F1200X[43]。II類MET-TKIs與非活化的MET分子的結(jié)合,位于ATP結(jié)合疏水口袋附近的L1195與F1200殘基發(fā)揮了重要作用[28,43]。

在臨床實踐中,建議MET-TKIs耐藥后進行二次活檢及第二代測序技術(shù)(next-generation sequencing, NGS)檢測,了解耐藥機制,尋找個體化的治療方案。Recondo等[26]報道了3例攜帶METex14的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼耐藥后分別檢測出D1228H、D1228N、Y1230C突變,另有1例患者應(yīng)用克唑替尼耐藥后在血漿中檢測出G1163R、D1228H/N、Y1230H/S、L1195V共突變。1例患者應(yīng)用卡馬替尼耐藥后出現(xiàn)D1228N突變。除上述耐藥突變位點外,H1094Y、Y1248H、D1246N也可能參與了MET依賴型耐藥。1例應(yīng)用格來替尼進展后出現(xiàn)H1094Y、L1195V共突變。2例MET過表達的NSCLC患者分別應(yīng)用克唑替尼和卡馬替尼,進展后分別出現(xiàn)Y1248H、D1246N突變[45]。

在體外研究[28,43]中,已證實的耐藥突變還包括G1090A(I類耐藥)、V1092I/L(Ia類耐藥)、D1133V(II類耐藥)。MET14號外顯子等位基因擴增也是MET-TKIs的潛在耐藥機制。1例METamp患者應(yīng)用格來替尼后出現(xiàn)17個MET14號外顯子等位突變,更換為克唑替尼后MET擴增至47個[26]。

MET基因改變是EGFR-TKIs治療的耐藥機制之一,MET-TKIs與EGFR-TKIs聯(lián)合治療可作為二線方案。一項回顧性研究[27],對20例二線應(yīng)用MET-TKIs聯(lián)合EGFR-TKIs治療的NSCLC患者出現(xiàn)耐藥后再次進行NGS,發(fā)現(xiàn)L1195V(4例)、D1228H(8例)/N(15例)/Y(2例)、Y1230C(2例)/H(3例)、ALK融合(1例)、BRAF突變(3例),其中部分為共突變,另有1例出現(xiàn)D1228_M1229delinFL突變,推測MET-TKIs作為二線治療的耐藥機制更為復(fù)雜,可能由多種機制共同構(gòu)成,尚需進一步研究證實。

3.2 非MET依賴型耐藥機制 非MET依賴型耐藥機制主要指不依賴于MET分子活化而導(dǎo)致的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,可大致分為MET下游通路的異常激活(如與RAS/MAPK通路、PI3K/AKT通路有關(guān)的變異)和旁路途徑的過度激活[如EGFR、靶向人表皮生長因子受體2/3(human epidermal growth factor receptor 2/3,HER2/3)、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1,BRAF)的擴增激活]。在20例經(jīng)MET-TKIs治療的METex14陽性NSCLC患者中,有9例(45%)分別出現(xiàn)KRAS擴增、KRAS點突變以及EGFR、HER3、BRAF擴增[26]。Guo等[46]報道了33%(5/15)經(jīng)MET-TKIs治療的患者發(fā)生MET非依賴性耐藥,包括了KRAS擴增和點突變、RASA1突變以及EGFR擴增。目前針對MET非依賴型耐藥機制的研究主要通過對MET-TKIs耐藥患者的血液或組織學(xué)樣本進行DNA或RNA水平檢測來進行,因此表觀遺傳水平、蛋白表達水平的變異尚不能明確,尚有25%-47%的患者無法明確耐藥機制[26,46]。Ia類克唑替尼應(yīng)用于ALK融合突變陽性的NSCLC患者后可能出現(xiàn)P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)過表達,導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)運異常產(chǎn)生耐藥[47,48]。因此推測藥物轉(zhuǎn)運異常也是MET-TKIs耐藥機制之一。組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化是EGFR-TKIs治療后耐藥的機制之一[49],目前尚未有MET-TKIs治療耐藥后出現(xiàn)組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化的病例報道。

4 MET-TKIs耐藥后治療策略

發(fā)生MET-TKIs耐藥后,通過二次活檢及NGS明確耐藥機制,是選擇后續(xù)治療方案的重要依據(jù)。對于NGS可明確的耐藥機制,可尋求靶向治療或聯(lián)合靶向治療。對于機制未明的疾病進展,則需要進行其他局部治療或全身治療。下面分別從靶向治療策略及其他治療策略討論METTKIs耐藥后的治療選擇。

4.1 靶向治療策略 20%-35%的患者進行耐藥后分子診斷可能發(fā)現(xiàn)MET依賴型耐藥機制[26,46]。其中,約有1/3的MET依賴型機制導(dǎo)致的耐藥可通過I/II類MET-TKIs序貫治療解決,但臨床證據(jù)有限[26,50,51]。如前所述,I/II類MET-TKIs誘導(dǎo)的耐藥突變發(fā)生于不同位點,為I/II類MET-TKIs序貫治療提供了分子基礎(chǔ)[43]。I/II類MET-TKIs序貫應(yīng)用可克服耐藥首先在2017年被提出[44]。而后許多研究[43,52,53]通過體外或體內(nèi)研究證實了序貫治療的有效性。D1228H/N、Y1230C/H/S為常見Ib類MET-TKIs的特征性耐藥突變,可嘗試II類MET-TKIs治療。G1163R為Ia類克唑替尼的特征性耐藥突變,對Ib類(卡馬替尼、賽沃替尼)和II類(美樂替尼)MET-TKIs為敏感突變[43]。對于II類MET-TKIs的耐藥突變L1195F/V與F1200I/L,換用I類MET-TKIs可抑制腫瘤生長[43,52]。在一項II期臨床研究[54]中,部分克唑替尼治療后的METex14陽性NSCLC患者換用卡馬替尼治療后有一定臨床獲益,ORR為13%(2/15),疾病控制率(disease control rate,DCR)為80%(12/15)。Bahcall等[50]報道了1例METD1228V導(dǎo)致的克唑替尼耐藥,在應(yīng)用卡博替尼后再次獲得緩解。Klempner等[55]報道了攜帶METex14的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼進展后換用卡博替尼后繼續(xù)獲益。

對于Y1248H、D1246N、H1094Y突變,也有體內(nèi)外研究證實序貫治療的有效性。Y1248H、D1246N分別出現(xiàn)在I類克唑替尼、卡馬替尼治療后,體外實驗[45]證實其對II類TKIs敏感。1例具有METex14合并METC526F突變的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼進展后D1246N突變,更換為卡博替尼后再次達到部分緩解[56]。H1094Y產(chǎn)生于II類MET-TKIs格來替尼治療后,并經(jīng)體外實驗證實對Ib類賽沃替尼敏感[26]。

尚有部分MET依賴型耐藥不能通過序貫治療克服。如D1228A/Y在體外研究[43]中證實對I/II類MET-TKIs均耐藥。耐藥共突變,如D1228H/N、Y1230H/S與L1195V和G1163R共突變在1例克唑替尼耐藥患者的血漿樣本中檢測到[26],對治療選擇提出新挑戰(zhàn)。對于MET擴增導(dǎo)致METTKIs耐藥的患者,序貫MET-TKIs治療無效[26]。對于上述耐藥機制,也可嘗試MET單抗或EGFR/c-MET雙特異性抗體。在I期CHRYSTALIS研究[57]中,19例經(jīng)MET-TKIs治療后的NSCLC患者應(yīng)用埃萬妥單抗(Amivantamab)治療,ORR為21%(4/19),臨床獲益率為57.9%(11/19)。MET單抗Sym-015用于既往應(yīng)用過MET-TKIs的NSCLC患者DCR為60%,mPFS為5.4個月[58]。

非MET依賴型耐藥機制可通過MET-TKIs與靶向其他靶點的藥物聯(lián)合應(yīng)用來克服。對于下游RAS/MAPK通路激活,體外實驗[59]已經(jīng)證實,MET-TKIs聯(lián)合MEK抑制劑能夠抑制攜帶METex14-KRASG12D共突變細胞的生長。對于下游PI3K/AKT通路的激活,臨床前研究[42]已證實聯(lián)合應(yīng)用MET-TKIs與PI3K抑制劑的有效性。旁路途徑激活,如EGFR擴增、HER2擴增、BRAF擴增,同樣可通過靶向聯(lián)合治療克服。對于EGFR擴增導(dǎo)致的MET-TKIs耐藥,EGFR/c-MET雙特異性抗體埃萬妥單抗具有一定療效[60-62]。針對HER2擴增或BRAF擴增,聯(lián)合應(yīng)用MET-TKIs與相應(yīng)靶向藥物理論上能夠產(chǎn)生療效。

MET抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC)類藥物已進入臨床研究階段,Teliso-V已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)突破性認定,用于含鉑治療后進展的晚期MET陽性、EGFR野生型NSCLC患者[63]。Ib期研究入組了20例經(jīng)MET-TKIs治療進展的患者,療效尚在觀察中。

4.2 局部或其他全身治療策略 在臨床應(yīng)用中,部分靶向治療患者的進展表現(xiàn)為寡進展??蓢L試在繼續(xù)接受METTKIs治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療[64]。寡進展通常被定義為出現(xiàn)在一處或有限數(shù)量器官的小病灶轉(zhuǎn)移,且患者整體病情控制穩(wěn)定,反映腫瘤存在異質(zhì)性[65]。已有臨床研究[66,67]證實立體定向放療用于寡進展的驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者可改善其PFS。對于孤立的腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移或進展,繼續(xù)MET-TKIs治療基礎(chǔ)上聯(lián)合立體定向放療或手術(shù)治療也能夠使患者獲益。對于腦多個病灶轉(zhuǎn)移或進展,可考慮全顱放療,也可選擇更高血腦屏障透過率的藥物[68]。

25%-47%的患者無法經(jīng)二次活檢及NGS明確耐藥機制,或雖可明確耐藥機制但無對應(yīng)靶向治療方案。對于這部分患者,如出現(xiàn)明顯癥狀、廣泛的疾病進展,應(yīng)進行含鉑雙藥化療、免疫治療、抗血管治療或聯(lián)合治療。MET變異發(fā)生率較低,相關(guān)報道較少。在EGFR-TKIs治療后進展的患者中,細胞毒藥物因殺傷腫瘤細胞的作用機制與TKIs治療不同,能在TKIs耐藥后發(fā)揮抗腫瘤作用[69]。相較于驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者,攜帶METex14的NSCLC患者通常具有更高水平的程序性死亡配體1(programmed death ligand 1, PD-L1)表達。METex14患者中PD-L1高表達的比例為84%,而野生型患者PD-L1高表達比例為59%[11]。但對于MET-TKIs耐藥NSCLC患者而言,單純應(yīng)用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)療效有限,可考慮免疫聯(lián)合化療及抗血管治療[70]。對于ICIs與MET-TKIs聯(lián)合治療的安全性及有效性仍需要進一步探討[33]。圖2展示了MET-TKIs耐藥后的治療選擇。

圖2 MET-TKIs耐藥后治療決策的流程圖Fig 2 Flow diagram for treatment strategy after MET-TKIs resistance. NGS: next-generation sequencing; chemo: chemotherapy; immuno:immunotherapy.

5 總結(jié)與展望

MET突變是具有靶向治療價值的致癌驅(qū)動基因,隨著近年來的臨床前和臨床研究已經(jīng)證實了HGF-MET通路在多種惡性腫瘤,特別是NSCLC中的重要性及治療潛力。但MET-TKIs靶向治療后發(fā)生獲得性耐藥是不可避免的。近年來分子診斷技術(shù)不斷發(fā)展,MET-TKIs治療失敗后可能的耐藥分子機制已進行了初步的探索,如MET點突變、METamp、旁路途徑激活等導(dǎo)致耐藥,仍有部分患者無法通過分子診斷明確耐藥機制。對于MET-TKIs耐藥后的治療策略,需要對患者的體能狀態(tài)(performance status, PS)評分、進展狀態(tài)、耐藥機制、既往治療經(jīng)過及安全性等方面進行綜合考量。目前可選擇的治療策略包括更換METTKIs類型、靶向聯(lián)合治療、局部治療、化學(xué)治療或±ICIs、±抗血管等治療模式。尋求臨床研究對MET-TKIs耐藥的患者也是一個很好的選擇。新一代的MET-TKIs研發(fā)同樣重要,通過分子診斷明確耐藥機制并對TKIs類藥物進行更新,改善患者臨床獲益。同時也期待MET-ADC、雙特異性抗體等其他治療藥物有新的臨床研究數(shù)據(jù)報道。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

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