蔡靜靜 楊光霞 張雪梅 劉琳琳 閆梅

1 病例資料

患者，男，58歲，既往“2型糖尿病”；吸煙：40支/日，40年，有少量飲酒史；2021年9月10日因“咳嗽、痰中帶血2月余”入院。入院查體無明顯異常。入院后相關(guān)檢查示：腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）8.46 ng/mL，細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1）9.89 ng/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase, NSE）25.91 ng/mL。胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）示：右肺中葉-右肺門占位性病變，考慮肺癌并阻塞性肺炎、肺不張伴右肺門及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大（圖1），排除禁忌后行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理回示：（右肺中葉穿刺組織）非小細(xì)胞癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），免疫組化傾向于腺癌。免疫組化：細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）（+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）（+），天冬氨酸蛋白酶A（novel aspartic proteinase A, Napsin A）（+），P63（-），P40（-），CK5/6（-），Ki-67（+，40%）。顱腦平掃+增強(qiáng)磁共振（2021-09-15）未見明顯異常，全身骨顯像（2021-09-16）未見骨轉(zhuǎn)移，頸部淋巴結(jié)彩超（2021-09-14）示右側(cè)鎖骨上區(qū)多發(fā)異常腫大淋巴結(jié)，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移灶。腹部彩超+腎上腺彩超（2021-09-14）示肝右葉囊腫、右腎囊腫、雙側(cè)腎上腺區(qū)未見明顯異常。診斷為右肺腺癌（cT2aN3M0，IIIB期），無手術(shù)指征，基因檢測(cè)：基于本次檢測(cè)，查見Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog,KRAS）基因2號(hào)外顯子G12C突變。程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）檢測(cè)：腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score, TPS）為80%，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為1分，患者家屬拒絕化放療，排除禁忌后于2021年9月30日給予單藥信迪利單抗注射液200 mg，靜脈滴注，q3w，共治療9個(gè)周期，經(jīng)過治療后患者未再出現(xiàn)痰中帶血，咳嗽較前減輕，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST）1.1版評(píng)價(jià)為部分緩解（partial response, PR），無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）目前已達(dá)9個(gè)月（圖1），在9個(gè)周期信迪利單抗治療后院外未復(fù)查血常規(guī)，在30 d復(fù)查血常規(guī)示：血小板25×109/L，白細(xì)胞和血紅蛋白水平正常，在此期間患者沒有出現(xiàn)瘀傷、瘀點(diǎn)，追問病史既往無自身免疫或凝血功能障礙史，完善抗核抗體定量、抗核抗體譜測(cè)定未見異常，抗血小板抗體弱陽性。完善骨髓穿刺+活檢術(shù)：骨髓紅巨系增生活躍伴巨核產(chǎn)板不良：粒細(xì)胞比例減低，部分胞漿顆粒增多（圖2），根據(jù)患者病史、骨髓穿刺報(bào)告、血液相關(guān)檢查，臨床診斷為信迪利單抗誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia, ITP），給予注射用人白介素11（interleukin-11, IL-11）1.5 mg皮下注射，qd，8 d，地塞米松磷酸鈉注射液10 mg靜推，qd，4 d，出院后序貫口服醋酸潑尼松片30 mg，qd，1周后減量至20 mg，然后每周減5 mg直至停藥，總共療程6周，期間多次復(fù)查血小板逐漸恢復(fù)正常（圖3）。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）相關(guān)的毒性管理及《常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.03（Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03, CTCAE-4.03）》，患者血小板減少分級(jí)為3級(jí)，暫停免疫治療，密切隨訪及治療，如果恢復(fù)到1級(jí)可繼續(xù)免疫治療，考慮重啟免疫治療風(fēng)險(xiǎn)高，建議患者放化療，患者仍拒絕，于2022年8月5日重啟免疫治療，重啟治療2個(gè)周期后再次出現(xiàn)血小板減少，遂終止免疫治療。

圖1 患者治療前后胸部CT改變。A、B：信迪利單抗治療前右肺中葉-右肺門見組織團(tuán)塊影；C、D：信迪利單抗治療9個(gè)周期后，右肺占位較前明顯縮小。Fig 1 Chest CT scan before and after Sindilizumab treatment. A and B showed the tumor at in the middle lobe of right lung and right hilum before treatment；C and D showed after 9 cycles of Sindilizumab treatment, the right lung space was significantly reduced. CT: computed tomography.

圖2 患者骨髓涂片細(xì)胞學(xué)結(jié)果。A：有核細(xì)胞增生活躍，2 cm×3 cm面積見巨核細(xì)胞208個(gè)，粒系38.5%，紅系52.0%，分類25個(gè)巨核細(xì)胞，其中幼稚巨核細(xì)胞1個(gè)，顆粒巨核細(xì)胞17個(gè)，成熟產(chǎn)板巨核細(xì)胞1個(gè)，裸核巨核細(xì)胞3個(gè)，巨核細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常（低倍鏡，×100）；B：僅數(shù)個(gè)血小板釋放巨核細(xì)胞（油鏡，×1000）。Fig 2 Cytological results of the patient's bone marrow smear. A: There were active proliferation of nucleated cells, 208 megakaryocytes, 38.5%granulosomal, 52.0% erythrogenic, and 25 classified megakaryocytes in the area of 2 cm×3 cm, including 1 immature megakaryocyte, 17 granulosomal megakaryocytes, 1 mature plate producing megakaryocyte, and 3 nude megakaryocytes. No obvious abnormalities were observed in the morphology of megakaryocytes (low magnification, ×100); B: Only a few platelets release megakaryocytes (oil mirror, ×1000).

圖3 住院治療期間血小板計(jì)數(shù)的變化Fig 3 Changes in platelet count during hospitalization.PLT: platelet.

2 討論

以“免疫性血小板減少、免疫檢查點(diǎn)抑制劑”和“immune thrombocytopenia, immune checkpoint inhibitor”為關(guān)鍵詞分別在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。共納入8例免疫治療導(dǎo)致的血小板減少患者，年齡34-82歲，男女比例為3:1。其中7例患者使用納武利尤單抗，1例使用卡瑞利珠單抗，在免疫治療1-8個(gè)周期出現(xiàn)ITP，血小板最低為2000/μL，治療上予以激素、免疫球蛋白及血小板生成素受體激動(dòng)劑，其中5例好轉(zhuǎn)，3例死亡（見表1）。對(duì)于NSCLC患者，ICIs通常比細(xì)胞毒性藥物更安全，耐受性更好。通過相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，在使用1-8個(gè)周期ICIs后會(huì)出現(xiàn)ITP，本例患者在使用信迪利單抗9個(gè)周期后出現(xiàn)ITP。

表1 非小細(xì)胞肺癌患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)免疫相關(guān)性血小板減少癥的報(bào)告病例Tab 1 A report of immune-associated thrombocytopenia induced by immune checkpoint inhibitors in patients with non-small cell lung cancer

ICIs目前已被批準(zhǔn)用于治療各種惡性腫瘤，包括肺癌。ICIs能夠重新激活免疫系統(tǒng)，啟動(dòng)腫瘤殺傷，而T細(xì)胞過度激活會(huì)導(dǎo)致各種免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。ICIs相關(guān)的毒性包括皮膚相關(guān)不良反應(yīng)、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和罕見的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[9]。一項(xiàng)對(duì)2360例接受ICIs治療的黑色素瘤患者的回顧性研究[10]顯示，低于1%的患者出現(xiàn)血小板減少，其中大多數(shù)患者血小板自行恢復(fù)正常。有關(guān)SHR-1210（Camrelizumab）的I期臨床研究[11]顯示，其中3-4級(jí)毒性發(fā)生率為2%；血小板減少癥為1%，無3-4級(jí)免疫不良反應(yīng)發(fā)生。ITP一旦發(fā)生，如果達(dá)到2級(jí)及以上需要暫時(shí)終止抗腫瘤治療，有些甚至可能危及生命，因此臨床醫(yī)師必須認(rèn)識(shí)到這種相對(duì)罕見的ITP。

ITP是一種以T細(xì)胞失調(diào)為特征的自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生針對(duì)血小板抗原的自身抗體。程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）和PD-L1是共信號(hào)分子，PD-1途徑的主要作用是抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞并預(yù)防自身免疫性疾病。Birtas等[12]分別對(duì)21名健康人和67例ITP患者進(jìn)行血清可溶性PD-1和PD-L1檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PD-1和PD-L1在ITP患者中均降低，并且與血小板計(jì)數(shù)存在正相關(guān)，在沒有PD-1抑制監(jiān)管下，持續(xù)激活的T細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致ITP的炎性反應(yīng)。血清可溶性PD-1可能導(dǎo)致PD-1/PD-L1信號(hào)通路的功能障礙，其表達(dá)水平與ITP患者的嚴(yán)重程度有關(guān)。使用血清可溶性PD-1去激活PD-1/PD-L1可以恢復(fù)ITP患者T輔助細(xì)胞（helper T cell, Th）1/Th2和輔助性T細(xì)胞（regulatory T cells, Treg）/Th17細(xì)胞亞群的失衡，但抗PD-1可能通過增強(qiáng)干擾素-γ（interferon-γ, IFN-γ）的產(chǎn)生而加重疾病[13]。

ITP是一種排除性診斷，由于缺乏特異性檢查以及其鑒別診斷范圍廣，且ICIs誘導(dǎo)的ITP的發(fā)生是罕見的，在診斷免疫導(dǎo)致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)注意排除這些相關(guān)因素。本例患者單藥使用信迪利單抗，沒有使用全身化療及放療，追問病史既往無自身免疫或凝血功能障礙史，血糖控制良好，完善抗核抗體定量、抗核抗體譜測(cè)定未見異常，抗血小板抗體弱陽性，完善骨髓穿刺檢查：骨髓紅巨系增生活躍伴巨核細(xì)胞產(chǎn)板不良：粒細(xì)胞比例減低，部分胞漿顆粒增多，復(fù)查胸部CT腫瘤穩(wěn)定，使用糖皮質(zhì)激素治療有效，在重啟免疫治療后再次出現(xiàn)血小板減少，綜合以上，患者最終診斷為信迪利單抗誘導(dǎo)的ITP。因此肺癌患者在進(jìn)行ICIs治療時(shí)要注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)，還需要相關(guān)臨床研究來進(jìn)一步確定患者特異性的危險(xiǎn)因素。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.