胡高勇 劉彩艷 李勇 邵瑩瑩 胡高升 于海洋 （天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

癌癥一直是人類患病致死的主要原因，癌癥的病程與實體瘤的生長緊密相連，這個實體瘤就稱為腫瘤。常見的癌癥治療手段主要包括化療、放療和手術(shù)切除腫瘤腫塊等［1］。在常規(guī)的化療治療中，常常使用低分子量的細胞毒性藥物來進行治療，其中，中藥因較低的副作用被廣泛應(yīng)用，中藥還通常用于幫助術(shù)后恢復(fù)，緩解癥狀和解決生存問題。而在抗腫瘤中藥成分中，生物堿占有相當(dāng)大的比重［1］。

生物堿是自然界發(fā)現(xiàn)的一類普通的含氮堿性有機化合物，廣泛存在于毛茛科、罌粟科、防己科、茄科、夾竹桃科、蕓香科，豆科和小檗科等植物，以及一些動物、微生物中。生物堿是最早開發(fā)的藥物之一，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中具有獨特的應(yīng)用價值，廣泛用于治療疼痛、癌癥、老年性癡呆癥和其他疾病。近幾十年來在藥物的合成方法上進程緩慢，使得天然來源的生物堿仍然是具有巨大治療潛力的生物活性化合物。生物堿在以往的研究中已顯示出可通過多種機制發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用，包括抑制增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成、促進細胞凋亡和自噬、觸發(fā)細胞周期停滯、調(diào)節(jié)各種致癌基因以及信號的通路等［2-7］。除了單獨使用之外，還能與其他化療藥物一起產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)［8］。

在以往的研究中，大多數(shù)化療藥物主要通過誘導(dǎo)程序性細胞死亡（細胞凋亡）來達到抗癌的目的。但是凋亡并不是殺死和根除癌細胞的唯一手段［4］。正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎倪^程稱為癌變，持續(xù)的氧化應(yīng)激活動能夠驅(qū)動體內(nèi)的癌變，使得在靶細胞和病變的微環(huán)境中超過500個基因異常表達，并伴隨著炎癥的發(fā)生，致使腫瘤微環(huán)境中發(fā)生一連串的連鎖反應(yīng)，生理活動向著有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展的方向變化［9-14］。例如：中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞發(fā)生侵襲，產(chǎn)生促炎細胞因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基，腫瘤發(fā)展的表觀遺傳學(xué)變化，可能會改變microRNA的翻譯過程、增強細胞的增殖、逃逸免疫監(jiān)視和血管生成等［15］。這些都可能成為抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的有效靶點，在以往的研究中，發(fā)現(xiàn)了從天然藥物中提取出的生物堿具有很好的靶向于腫瘤微環(huán)境的藥理作用（表1），如何通過天然藥物中的提取物調(diào)控腫瘤與微環(huán)境的相互作用成為科學(xué)家研究的重點［13］。本文將通過生物堿作用于不同的腫瘤微環(huán)境成分產(chǎn)生抗腫瘤效果進行綜述（附圖1，www.immune99.com）。

圖1 生物堿作用于腫瘤微環(huán)境的途徑Fig.1 Pathways of alkaloids acting on tumor microenvironment

表1 作用于腫瘤微環(huán)境的生物堿成分Tab.1 Alkaloid components acting on tumor microenvironment

1 作用于細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）

1.1 膠原蛋白 隨著腫瘤的發(fā)展，局部組織ECM開始逐漸分解、新的腫瘤相關(guān)ECM逐漸沉積產(chǎn)生了一個腫瘤特異性的微環(huán)境，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變且會抑制其他細胞的生長［16-17］。這種腫瘤特異性ECM通常富含膠原蛋白，產(chǎn)生高度的交聯(lián)環(huán)境，有助于增加組織的穩(wěn)定性和密度［18-22］。

目前能有效作用于腫瘤微環(huán)境中的膠原蛋白產(chǎn)生抗腫瘤作用的生物堿還未見報道，但是從植物青藤中純化的單體成分青藤堿（sinomenine，SIN）已被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗炎作用，可以通過激活大鼠核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）通路和阻斷核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路來逆轉(zhuǎn)IL-1β誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）炎癥和ECM代謝的失衡，使IL-1β刺激的Ⅱ型膠原蛋白在ECM中的降解被逆轉(zhuǎn)［23］。這使得腫瘤早期的發(fā)展浸潤和高炎癥反應(yīng)受到抑制。

1.2 層粘連蛋白 層粘連蛋白是腫瘤微環(huán)境中的一個重要組成部分，其對于基質(zhì)膜的構(gòu)成和穩(wěn)定起到重要的作用，對于腫瘤而言，層粘連蛋白影響著細胞的黏著、遷移、運動及腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤。

細胞外基質(zhì)含有豐富的層粘連蛋白和內(nèi)泌素等結(jié)構(gòu)蛋白，因此，細胞黏附試驗常以含有層粘連蛋白的基質(zhì)凝膠進行測試。馬錢子堿是一種弱堿性的吲哚生物堿，馬錢子堿能顯著抑制乳腺癌MDAMB-231和Hs578-T細胞的增殖，并以濃度依賴性的方式與基質(zhì)凝膠黏附，這表明馬錢子堿存在與層粘連蛋白的內(nèi)在影響及其潛在的抗黏附活性有關(guān)［24］。

小檗堿可以影響上皮標志物層粘連蛋白的mRNA表達來調(diào)節(jié)N2a神經(jīng)母細胞瘤細胞的上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和轉(zhuǎn)移，通過減少基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、唾液酸化神經(jīng)細胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM）和增加HSP70來調(diào)節(jié)參與轉(zhuǎn)移和EMT的關(guān)鍵途徑，小檗堿主要通過影響PI3K/AKT和RAS-RAF-ERK-MAPK通路磷酸化的負向調(diào)控來實現(xiàn)對神經(jīng)母細胞瘤細胞中由TGF-β引起的EMT標記物表達的逆轉(zhuǎn)，以及上皮標志物（層粘連蛋白和果膠）基因的表達標記影響，因此表現(xiàn)出EMT調(diào)節(jié)作用和減少癌細胞轉(zhuǎn)移的作用［25］。

1.3 作用于MMPs MMPs是在細胞內(nèi)產(chǎn)生的一類結(jié)構(gòu)相關(guān)、高度保守的Zn2+依賴性肽鏈內(nèi)切酶家族，不屬于ECM的組成成分，但其可降解大部分的基底膜成分和ECM［26］。大部分MMPs以無活性的酶原形式分泌，通過各種生物分子的蛋白水解加工，例如其他的MMPs、胞漿素、胰島素、糜蛋白酶和組織蛋白酶等，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢哉{(diào)節(jié)細胞內(nèi)和細胞外途徑和網(wǎng)絡(luò)的激活狀態(tài)，它們在功能上涉及多種生理和病理過程的調(diào)節(jié)。MMPs活性通過表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后基因表達控制，蛋白水解激活，翻譯后修飾和細胞外抑制的組合而受到嚴格調(diào)節(jié)［27-28］。腫瘤浸染和轉(zhuǎn)移等疾病中，不受控制的過度表達MMPs是引起ECM加速降解的部分原因。

非洲防己堿可通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2的表達和減少細胞遷移、黏附和侵襲來抑制U2OS細胞介導(dǎo)的新生血管生成，表明非洲防己堿可能是一種潛在的抗骨肉瘤藥物［29］。

2 作用于基質(zhì)細胞

2.1 作用于血管內(nèi)皮細胞 血管生成是一個復(fù)雜又關(guān)鍵的過程，對于正常機體而言，血管生成調(diào)節(jié)生長發(fā)育及正常組織器官的再生等，而對于腫瘤而言，腫瘤內(nèi)部的血管形成也會對腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)產(chǎn)生重要的影響。腫瘤血管為腫瘤組織提供新陳代謝所必需的氧氣和營養(yǎng)，從而使腫瘤得以迅速地生長并同時促進腫瘤的遠端轉(zhuǎn)移。腫瘤的血管內(nèi)皮細胞間有間隙，使得腫瘤血管與正常血管不同，包括形狀異常、小孔出現(xiàn)，另外腫瘤血管內(nèi)皮細胞運動能力增強，最后形成高通透性的血管，這一變化不利于小分子藥物在腫瘤細胞部位積累，很容易從血管中被清除，但卻有利于藥物傳輸系統(tǒng)如納米顆粒進入高通透性的血管中，最后定位到腫瘤處殺死腫瘤細胞。血管生成取決于調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞增殖和遷移的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和抗血管生成分子。調(diào)節(jié)良好的血管生成在許多生理條件如繁殖和胚胎發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，而異常的血管生成也是包括腫瘤轉(zhuǎn)移在內(nèi)的各種病理過程的基礎(chǔ)，腫瘤缺氧、炎癥與凝血通過VEGF受體2信號通路誘導(dǎo)血管新生，參與調(diào)節(jié)VEGF分泌。

龍葵堿（solanine）是茄科植物龍葵草的主要活性成分，LV等［30］研究表明α-龍葵堿對肝癌細胞、黑色素瘤細胞有抑制增殖和促進凋亡作用，而α-龍葵堿抑制癌細胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、VEGF的表達，干擾內(nèi)皮細胞血管的形成，從而影響腫瘤血管的生成和細胞轉(zhuǎn)移。Wnt/β-catenin，Akt/mTOR，Stat3和NF-κB通路，這些通路對腫瘤細胞的增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移具有重要影響，在體外研究中，觀察到α-龍葵堿顯著誘導(dǎo)β-catenin磷酸化，同時調(diào)節(jié)細胞核內(nèi)β-catenin和TCF-1的水平。此外，α-龍葵堿可減輕Akt、mTOR和Stat3的磷酸化，α-龍葵堿可以消除細胞核中NF-κB的蛋白水平，表明α-龍葵堿抑制了NF-κB的活性。因此α-龍葵堿可能通過Wnt/β-catenin、Akt/mTOR、Stat3和NF-κB通路參與抗增殖、抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移。

研究表明，穿心蓮內(nèi)酯衍生物AD-2和AD-3通過顯著上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs抑制劑TIMP-1，下調(diào)EGF表達，推測AD-2和AD-3能夠通過下調(diào)環(huán)氧合酶-2，降低腫瘤微環(huán)境中PGE2含量，進而下調(diào)VEGF的表達，實現(xiàn)其對腫瘤組織中血管發(fā)生的抑制作用，抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移，阻遏腫瘤組織中微血管的形成，切斷腫瘤的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)［31］。

長春新堿（vincristine， oncovin，VCR）可以抑制內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）的擴散而產(chǎn)生抗血管生成作用，而且這一過程不借助MMPs的影響［32-33］。研究發(fā)現(xiàn)VCR在低氧條件下可抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞血管生成，其機制與抑制HIF-1α表達有關(guān)，且VEGF mRNA表達與缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF-1α）蛋白呈正相關(guān)［34］。

馬錢子堿能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（kinase insert domain-containing receptor，KDR）、蛋白激酶Cα（protein kinase Cα，PKCα）、磷酸酶Cγ-1（phospholipase Cγ-1，PLCγ-1）和原癌基因c-RAF1信號磷酸化，也能抑制VEGF分泌和雷帕霉素受體蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達。雞胚絨毛尿囊膜血管試驗（CAMVA試驗）和血管形成模型也證實馬錢子堿能抑制CAM和人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）血管的生成［35］。

DING等［36］首次證明鹽酸番茄紅素（lycopene hydrochloride，LH）對黑色素瘤及其血管生成模擬物具有抑制作用。以轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細胞系C8161為模型進行試驗，試驗數(shù)據(jù)表明，LH能低毒、有效地抑制C8161細胞在體外形成毛細管樣管，并且抑制體內(nèi)生成腫瘤血管。LH還通過降低VE-cadherin基因的表達并減少蛋白質(zhì)的細胞表面暴露，從而抑制黑色素瘤C8161細胞主導(dǎo)的血管生成。

氧化苦參堿可通過抑制生長因子對血管內(nèi)皮細胞的識別而達到抑制肝癌細胞生長的目的［37］。同時，徐春琳［38］發(fā)現(xiàn)，不同濃度的氧化苦參堿可以引起卵巢癌SKOV3細胞VEGF表達水平不同程度地降低，這一現(xiàn)象呈現(xiàn)出劑量依賴性，實驗結(jié)果證明了氧化苦參堿可通過miR-25b-STAT3途徑調(diào)節(jié)STAT3相關(guān)基因VEGF、cylclinD、p21、p27，調(diào)節(jié)SKOV3細胞的增殖，并達到抑制腫瘤血管生成的功效。

青藤堿是從傳統(tǒng)中藥青風(fēng)藤中提取出來的生物活性成分，是清風(fēng)藤中主要的生物堿類成分，而鹽酸青藤堿是青藤堿的鹽酸鹽。鹽酸青藤堿在特定的濃度下可以表現(xiàn)出抑制血管生成和誘導(dǎo)血管正?；目鼓[瘤作用，其作用機制主要是通過激活許多下游缺氧驅(qū)動的基因，如VEGF，抑制血管生成和腫瘤進展來實現(xiàn)［39］。

腫瘤細胞分泌高水平的促血管生成因子，進而產(chǎn)生異常的血管網(wǎng)絡(luò)，有利于腫瘤細胞的灌注，抑制腫瘤血管的生成對癌癥的進程具有一定阻遏作用，但是長期使用抗血管生成藥物會加重腫瘤血管的異常，減少氧的供給，產(chǎn)生缺氧和酸性微環(huán)境，使腫瘤細胞更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性，還能阻斷藥物與氧氣的遞送，降低了化學(xué)治療藥物的擴散和放射療法的效率，減弱了化療的效果。

2.2 作用于間充質(zhì)來源細胞（成纖維細胞） 成纖維細胞在組織基質(zhì)中占主要地位，可以產(chǎn)生不同的膠原和纖維連接蛋白構(gòu)成組織基底膜。成纖維細胞通過分泌金屬蛋白酶和其他一些蛋白酶參與細胞外基質(zhì)的重塑，維持組織整體結(jié)構(gòu)，還可以分泌成纖維細胞生長因子活化RAS-MAP和PI3/AKT途徑來促進細胞增殖和存活。而腫瘤相關(guān)成纖維細胞在創(chuàng)傷時表現(xiàn)同正常成纖維一樣的功能，但是失去了可以返回到活化狀態(tài)前的能力或者具備了抗凋亡的能力，其可以繼續(xù)分泌一些細胞因子和趨化因子，如血小板源性生長因子，促進細胞增殖、浸潤，產(chǎn)生MMPs、基質(zhì)修飾酶如尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase-type plasminogen activitor，uPA），可以降解ECM。

TSANG等［40］發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠抑制成纖維細胞上清液誘導(dǎo)的鼻咽癌細胞（nasopharyngeal carcinoma，NPC）中STAT3活化，并參與抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3活化，IL-6能促進NPC細胞的體外生長，實驗證明了小檗堿通過靶向腫瘤中存在的成纖維細胞來抑制NPC中STAT3信號的作用。

3 作用于炎癥/免疫細胞

腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程往往表現(xiàn)為前期高炎癥反應(yīng)、低免疫反應(yīng)，后期低炎癥反應(yīng)、高免疫反應(yīng)，這一過程有賴于眾多細胞因子的分泌、轉(zhuǎn)錄因子的活化以及炎癥細胞和免疫細胞的擴增、活化和招募。

人體免疫和炎癥細胞中與腫瘤聯(lián)系的主要是腫瘤相關(guān)的巨噬細胞和T細胞，腫瘤相關(guān)的巨噬細胞目前主要概括為兩種亞型，分別是M1型和M2型。M1型是由干擾素γ（Interferon-gamma，IFN-γ）激活，有促進炎癥的作用（通過活化NF-κB相關(guān)通路），M1型巨噬細胞可以產(chǎn)生吞噬和細胞毒性作用［可被IL-6、IL-4、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）］等細胞因子抑制，從而抑制腫瘤細胞的生長。M2型是由IL-4、IL-13因子激活，促進組織修復(fù)、血管形成、產(chǎn)生細胞因子抑制機體發(fā)揮免疫作用，有利于腫瘤的演進。T細胞主要滲透到腫瘤當(dāng)中成免疫耐受性的調(diào)控性T細胞（T regulatory leucocytes，Tregs），其一方面可以通過產(chǎn)生IL-10和TGF-β因子抑制細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell）及自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）細胞，另一方面通過結(jié)合消耗IL-2因子來抑制其他免疫細胞活化來達到抑制機體免疫力的目的。

甜菜堿是一種來源于紅甜菜根中的生物活性成分，甜菜堿可通過抑制NF-κB和絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt（serine/threonine kinase Akt）通路的活化來破壞炎癥過程，以及減少炎癥的發(fā)生［41-43］。甜菜堿還沒有被直接認可為是一種癌癥化學(xué)預(yù)防化合物，盡管它的抗炎作用表明該化合物可能具有抗癌活性。

小檗堿也具有干擾腫瘤宿主機體炎癥微環(huán)境的作用，減弱腫瘤生長，這種炎癥微環(huán)境下的各種成分也是腫瘤治療的有效作用對象，為治療腫瘤提供新的方向［44］。文獻中發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮下移植結(jié)腸癌CT26細胞后用小檗堿治療移植瘤，由單核細胞THP1誘導(dǎo)成的腫瘤巨噬細胞甘露糖受體1（CD206）、IL- 10、TGF-β表達均上調(diào)，表明它們具有M2分子表型，與模型組相比小檗堿組M2型巨噬細胞標志物CD206、IL-10、TGF-β 表達明顯降低，表明該成分可抑制巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)化。另外，小檗堿可抑制脂多糖、白細胞介素-4誘導(dǎo)小鼠巨噬細胞RAW264. 7細胞向M2型極化，在維持M1/M2動態(tài)平衡中發(fā)揮作用［45］。

《神農(nóng)本草經(jīng)》指出附子有“破堅積聚血癖”的功效，附子可以扶陽救逆，溫腎祛邪，可通過提高機體免疫力的途徑，應(yīng)用于惡性腫瘤的治療和研究。附子的提取液具有抗腫瘤的功效，附子的主要有效成分為附子多糖和烏頭堿。有研究發(fā)現(xiàn)附子多糖對Hepal-6荷瘤小鼠的脾臟中巨噬細胞數(shù)量、CD4+和CD8+T細胞數(shù)量有增加作用，但對B細胞無影響，而單用生物堿成分烏頭堿卻會產(chǎn)生有效的抗肝癌效果，但會導(dǎo)致免疫損傷。綜合結(jié)果表明采用一定的比例對烏頭堿和附子多糖聯(lián)合使用，可增強抗腫瘤效應(yīng)，改善烏頭堿對免疫的損傷作用［46］。

但也有部分生物堿不能產(chǎn)生提高免疫應(yīng)答的作用，樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）是體內(nèi)激活初始T細胞（naive T cell，Tn）的抗原呈遞細胞，LPS能夠刺激DCs細胞上調(diào)其表面分子、共刺激分子的表達，從而促使DCs細胞加速T細胞的成熟。小鼠骨髓DCs在經(jīng)生物堿雷公藤新堿處理后，其表面分子MHCⅡ、CD80、CD86均明顯降低，抑制了T細胞誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答［47］。小檗堿能夠通過抑制iNOS的活性，減少NO的釋放，另一方面通過抑制TLR4/MyD88/IRAK-4通路的活化，進而抑制NF-κB的激活，從而減少炎癥介質(zhì)的釋放［48］。

4 作用于抑制性免疫細胞

髓源抑制細胞（myeloid derived suppressor cell，MDSC）是病理狀態(tài)下活化的髓樣細胞，是從骨髓造血干細胞分化而來的異質(zhì)種群，由骨髓祖細胞、未成熟單核/巨噬細胞、未成熟粒細胞和未成熟樹突細胞等組成，不會終末分化為成熟的粒細胞，巨噬細胞和DCs等。值得注意的是，MDSC在癌癥、炎癥和感染等病理條件下明顯擴增，腫瘤細胞GM-CSF、VEGF、趨化因子等生物活性物質(zhì)誘導(dǎo)MDSCs是T細胞和NK細胞反應(yīng)的有效抑制因素［49］。

研究表明，腫瘤細胞中干細胞因子的表達與炎癥因子上調(diào)密切相關(guān)，干擾干細胞因子能夠顯著降低小鼠外周血中髓源抑制細胞的積累。小檗堿能夠抑制前列腺癌移植瘤的生長，該抑制作用與小鼠體內(nèi)降低的髓源抑制細胞的積累以及腫瘤組織中下調(diào)的干細胞因子表達密切相關(guān)［50］，見表1、圖1。

5 討論

生物堿作為一類從天然藥物中提取出來的產(chǎn)物，在抗腫瘤方面的應(yīng)用廣泛，并且具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物中，生物堿也占有很大的比例。近年來，生物堿的應(yīng)用逐漸增長，這歸咎于許多新生物堿的發(fā)現(xiàn)和研究，例如黃楊堿、石蒜堿等。在本篇綜述中，相對完整地介紹了生物堿在腫瘤微環(huán)境中的生理作用和潛在的治療價值，總結(jié)了生物堿抗腫瘤的最新進展。

生物堿可以通過調(diào)節(jié)腫瘤的生長從而在不同的水平上發(fā)揮作用，例如調(diào)節(jié)血管生成，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲，干細胞與EMT，以及通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)的免疫表達等。同時，生物堿還可以通過作用于腫瘤細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)來改變腫瘤細胞對于微環(huán)境中刺激的應(yīng)激來達到抗腫瘤的功效。來源于馬鈴薯或者番茄中的一類糖苷生物堿——查康寧可以阻礙細胞外信號調(diào)節(jié)激酶-1（extracellular regulated protein kinase-1，ERK-1）磷酸化到細胞外信號調(diào)節(jié)激酶-2（extracellular regulated protein kinase-2，ERK-2）的過程，激活的ERK-1存在兩個信號通路，對細胞存活、抑制細胞凋亡、細胞運動、細胞增殖、分化和代謝有重要意義［51-54］。這一途徑簡單地描述為Ras-RAF-MEK-ERK/MAPK（Ras-RAF-MEK-細胞信號調(diào)節(jié)激酶/酶原激活蛋白激酶）途徑，這兩個途徑可以傳遞對外部反應(yīng)的信號刺激，如生長因子或激素，并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，控制幾個細胞事件［55］。DU等［55］的報告稱這一途徑的激活也上調(diào)了細胞內(nèi)的抗凋亡蛋白。在癌癥治療過程中，通過批判性地觀察生物堿對于腫瘤微環(huán)境的影響可以為臨床治療提供廣闊的前景。

隨著更多生物堿類單體化合物的不斷發(fā)現(xiàn)，腫瘤作用靶點的不斷探索，更多有效合理的作用途徑會逐步進入人們的視野，合理地利用腫瘤細胞和微環(huán)境聯(lián)合治療也會產(chǎn)生良好的療效。

6 結(jié)語

目前針對腫瘤治療及分子機制挖掘強調(diào)腫瘤的遺傳學(xué)，預(yù)測標志物以及腫瘤細胞靶向分子的鑒別等方向，治療腫瘤的重點放在了腫瘤本身，如抑制腫瘤細胞所固有的黏附和遷移能力、細胞增殖，誘導(dǎo)細胞程序性及非程序性死亡等途徑，而影響腫瘤的外源性因素、重塑腫瘤微環(huán)境具有新的治療癌癥的意義和價值。微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，所以從微環(huán)境入手治療腫瘤是一大合理有效的治療手段。生物堿長期作為一種有效的抗癌藥物使用，具有“扶正祛邪”的中醫(yī)理論支持，在“扶養(yǎng)正氣”的同時“祛除外邪”，起到有效的抗腫瘤效果。也可作為其他臨床藥物的輔助治療藥，中西藥聯(lián)合使用，提高療效，但成藥性受到了制約。