雷坤陽 王旭 謝文杰 （南昌大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南昌 330006）

免疫逃逸多指腫瘤細胞或病原微生物等通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，從而在體內(nèi)存活并增殖的現(xiàn)象［1］。機體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當體內(nèi)出現(xiàn)惡變細胞時，免疫系統(tǒng)可識別這些細胞，并通過免疫機制特異性地清除這些“非己”細胞，從而防止腫瘤的發(fā)生和進展［2］。然而，在某些情況下惡變細胞可通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖并形成腫瘤。腫瘤免疫逃逸已成為癌癥治療最重要的障礙［3］。隨著研究的進展，免疫逃逸目前已經(jīng)應用到了腫瘤以外的領(lǐng)域，如病毒、細菌感染性疾病［4-5］。因此，深入研究免疫逃逸領(lǐng)域的相關(guān)問題對進一步完善臨床治療策略至關(guān)重要。

文獻計量學是一門使用數(shù)學和統(tǒng)計學方法對文獻中的信息進行定量分析的學科［6］。文獻計量學不僅有助于了解特定領(lǐng)域的研究成果，而且可以幫助學者以最快的速度掌握當前的研究熱點和研究前沿，從而指導未來的研究方向［7］。本研究通過文獻計量學方法對免疫逃逸領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀、研究熱點和研究前沿進行可視化分析，以期為科研人員和臨床工作者提供指導。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 在Web of Science Core Collection（WoSCC）檢索所需要的數(shù)據(jù)，檢索策略如下：標題（TI）=Immune Escape；時間：2002年1月1日至2021年12月31日；語言：英語；文獻類型：Article。將檢索到的文獻以“全記錄與引用的參考文獻”的形式導出，并將其保存為文本文件以供后續(xù)分析使用。

1.2 數(shù)據(jù)分析 本研究中使用的軟件包括Microsoft Excel 2020、CiteSpace V和VOSviewer。采用Microsoft Excel 2020分析每年發(fā)表的文章數(shù)量及其增長趨勢。CiteSpace V是由美國德雷克塞爾大學的陳超美教授開發(fā)的一款基于Java的軟件，該軟件主要用于文獻計量分析和數(shù)據(jù)可視化［8］。使用CiteSpace V進行關(guān)鍵詞突現(xiàn)以及期刊互引的雙圖分析。VOSviewer是荷蘭萊頓大學科學技術(shù)研究中心開發(fā)的軟件，該軟件可用于數(shù)據(jù)可視化分析和構(gòu)建各式的網(wǎng)絡關(guān)系圖［9］。使用VOSviewer分析國家、機構(gòu)、期刊、作者及其之間的合作關(guān)系并生成可視化網(wǎng)絡圖。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量及發(fā)表年代分布趨勢 2002至2021年共有634篇免疫逃逸相關(guān)文獻發(fā)表，其中國內(nèi)學者共發(fā)表214篇（33.75%），國外學者共發(fā)表420篇（66.25%）。每年發(fā)表的論文數(shù)量可以反映某一特定研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。分析結(jié)果顯示，國外相關(guān)論文的發(fā)表數(shù)量呈緩慢上升的趨勢（圖1A）。國內(nèi)學者在早期幾乎很少發(fā)表相關(guān)論文，但是近年來在該領(lǐng)域的研究成果卻呈爆發(fā)式增長（圖1B）。說明免疫逃逸這一領(lǐng)域受到越來越多的科研工作者關(guān)注。

圖1 2002至2021年免疫逃逸相關(guān)文獻的增長趨勢Fig.1 Increasing trend of literature on immune escape from 2002 to 2021

2.2 發(fā)文量在國家和機構(gòu)間的分布情況 共有62個國家/地區(qū)參與了免疫逃逸相關(guān)研究論文的發(fā)表，表1列舉了發(fā)文量排名前10的國家/地區(qū)。我國在該領(lǐng)域的發(fā)文量位居第一（214，33.75%），美國（181，28.54%）和德國（96，15.14%）緊隨其后。盡管美國的發(fā)文量少于我國，但其中心性高達1.04，遠高于其他國家。我國在這一領(lǐng)域起步較晚，但發(fā)展速度驚人，自2017年至今已經(jīng)成為每年發(fā)表文章數(shù)量最多的國家（圖2A）。圖2B顯示了各個國家之間的合作情況，每個節(jié)點代表一個國家，節(jié)點越大則代表發(fā)文越多。節(jié)點之間的線條代表國家之間的合作情況，線條越粗則代表合作越緊密。從圖中可以看出，美國與中國、德國之間有緊密的合作。盡管代表中國的節(jié)點很大，但與美國相比，中國與其他國家之間欠缺合作。

表1 發(fā)文量排名前10的國家Tab.1 Top 10 countries with largest number of publications

圖2 不同國家和機構(gòu)的合作關(guān)系Fig.2 Partnerships between different countries and institutions

發(fā)文量排名前10的機構(gòu)，見表2。其中排名前3的機構(gòu)分別是美國的哈佛大學（39，6.15%）、法國的國家衛(wèi)生和醫(yī)學研究所（31，4.88%）和德國的亥姆霍茲協(xié)會（23，3.62%）。中心性最高的機構(gòu)也是哈佛大學，是唯一中心性超過0.1的機構(gòu)。在發(fā)文量排名前10的機構(gòu)中，僅有復旦大學和中國科學院2家機構(gòu)來自中國。盡管復旦大學的發(fā)文量僅排第5，但其中心性卻高居第2位。由此可見，發(fā)文量排名不高的機構(gòu)卻可能擁有更高的影響力。圖2C顯示了各個機構(gòu)間的合作情況，從中可以看出國內(nèi)的機構(gòu)之間有良好的合作關(guān)系，但是卻很少與國外機構(gòu)進行合作。

表2 發(fā)文量排名前10的機構(gòu)Tab.2 Top 10 institutions with largest number of publications

2.3 發(fā)文量在作者和期刊間的分布情況 發(fā)表免疫逃逸相關(guān)論文最多的前10位作者以及被引次數(shù)排名前10的作者如表3。發(fā)表論文數(shù)量最多的作者分別是KENT（10，1.57%）和WELLER（10，1.57%），在排名前10的作者中，有3位來自我國。作者之間的合作情況（附圖1A，www.immune99.com），綠色簇以KENT、DAVENPORT這2位作者為中心形成了良好的合作關(guān)系；紅色簇則以WALKER、CARLSON為中心形成了良好的合作關(guān)系。被引次數(shù)排名前10的作者研究方向主要集中于腫瘤免疫逃逸以及HIV等領(lǐng)域。

表3 發(fā)文量排名前10的作者和被引次數(shù)前10的作者Tab.3 Top 10 authors and cited authors

共有283個期刊發(fā)表了免疫逃逸相關(guān)的論文，發(fā)表論文數(shù)量最多的前10個期刊如表4所示。這10個期刊的發(fā)文量為136篇，占發(fā)文總量的21.45%。J Immunol的發(fā)文數(shù)量最多（24，3.78%），影響因子最高的期刊是J Immunother Cancer（IF=13.75），排名前10的期刊的平均影響因子約為7.88，說明這些論文的整體質(zhì)量較高，研究結(jié)果的可信度較強。為了了解期刊之間的引用關(guān)系，進行了期刊互引的雙圖分析（附圖1B，www.immune99.com），圖中左側(cè)是被引期刊，右邊是施引期刊，左右側(cè)之間的線條代表了被引用的關(guān)系。圖中最粗的橙色線條代表了最重要的一條引用關(guān)系，即發(fā)表在分子/生物學/免疫學（molecular/biology/immunology）相關(guān)期刊上的論文最常被分子/生物學/遺傳學（molecular/biology/genetics）相關(guān)期刊引用。

表4 發(fā)文量排名前10的期刊Tab.4 Top 10 journals in terms of publication volume

2.4 關(guān)鍵詞分析 關(guān)鍵詞是一篇論文的標簽，對關(guān)鍵詞的分析可以讓讀者快速理解文章的主題，掌握該領(lǐng)域的研究熱點和研究前沿。在免疫逃逸相關(guān)文獻中出現(xiàn)頻率最高的前20個關(guān)鍵詞如表5所示。在剔除相對不重要的關(guān)鍵詞后，排名前3的關(guān)鍵詞分別為癌癥（cancer）、免疫治療（immunotherapy）和感染（infection），說明這些關(guān)鍵詞的相關(guān)研究是目前該領(lǐng)域的研究熱點。為了對該領(lǐng)域的研究熱點進行更直觀的了解，對關(guān)鍵詞進行了聚類分析。結(jié)果顯示，這些關(guān)鍵詞大致可以分為4個聚類，分別由紅、黃、藍和綠4種顏色代表（附圖2A，www.immune99.com）。紅色簇中具有代表性的關(guān)鍵詞為活化（activation）、轉(zhuǎn)移（metastasis）、侵襲（invasion）及通路（pathway）等；黃色簇中具有代表性的關(guān)鍵詞為免疫治療（immunotherapy）、預后（prognosis）以及耐藥（resistance）等；藍色簇中具有代表性的關(guān)鍵詞為癌癥（cancer）、T細胞（T-cells）以及NK細胞（natural killer cells，NK cells）等；綠色簇中具有代表性的關(guān)鍵詞為免疫缺陷病毒（immunodeficiency-virus）、突變（mutation）以及蛋白（protein）等。不同時期的研究熱點可能會產(chǎn)生變化，因此對關(guān)鍵詞隨時間變化的趨勢進行了分析，這可以幫助我們更直觀地了解最新的研究熱點（附圖2B，www.immune99.com）。

關(guān)鍵詞爆發(fā)是用來反映某一研究領(lǐng)域中最活躍的研究熱點的指標，換句話說，如果在近幾年該關(guān)鍵詞仍處于爆發(fā)期，則說明該關(guān)鍵詞相關(guān)的研究方向可能是該領(lǐng)域的研究前沿。圖4顯示了爆發(fā)強度最高的前20個關(guān)鍵詞，從圖中可以看出，直至2021年仍處于爆發(fā)期的關(guān)鍵詞包括免疫治療（immunotherapy）、細胞（cell）、基因（gene）以及抗原（antigen）等，說明這些關(guān)鍵詞相關(guān)的研究方向可能是目前這一階段的研究熱點，即免疫逃逸領(lǐng)域的研究前沿。

圖4 關(guān)鍵詞爆發(fā)的分析Fig.4 Analysis of keywords burst

3 討論

近些年來，隨著免疫學的發(fā)展，免疫逃逸這一話題越來越受到人們的關(guān)注，因此，有必要對這一領(lǐng)域的研究成果進行階段性的總結(jié)和分析，從而為學者們提供指導。本研究使用Microsoft Excel 2020，CiteSpace V和VOSviewer等軟件對WoSCC中有關(guān)免疫逃逸的研究進行了文獻計量學及可視化分析，發(fā)現(xiàn)這一領(lǐng)域的論文數(shù)量呈逐年增長的趨勢，并且近幾年的增長趨勢更加迅速，說明該領(lǐng)域目前正受到越來越多的關(guān)注，相關(guān)研究也正逐步成熟。研究表明，一個國家的科研水平與其經(jīng)濟水平相關(guān)［10-11］。我國在這一領(lǐng)域起步較晚，但是卻在近幾年取得了驚人的成就，超越了眾多歐美國家，成為了發(fā)文數(shù)量排名第一的國家。盡管我國是發(fā)展中國家，但是總體經(jīng)濟體量卻排名世界第二，因此，不難理解，我國科研水平的迅速提高得益于經(jīng)濟水平的飛速發(fā)展。然而，盡管我國在發(fā)文數(shù)量上穩(wěn)居首位，但是中心性卻遠低于美國等國家。中心性是對影響力的一種反映，中心性越高，則說明其影響力越大。我國的中心性低，是因為我國學者和機構(gòu)之間的合作僅限于國內(nèi)，很少與國外的機構(gòu)合作，這是我國需要向歐美國家學習之處。

來自澳大利亞的KENT和瑞士的WELLER是最高產(chǎn)的2位作者。KENT等［12-14］的研究主要集中于免疫逃逸與HIV感染的相關(guān)性及機制，他們認為HIV感染與T細胞以及NK細胞介導的免疫逃逸相關(guān)。WELLER是最早研究免疫逃逸的學者之一，他們的研究方向主要為免疫逃逸與神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間的關(guān)系，研究成果發(fā)表在眾多該領(lǐng)域的頂級期刊上［15-17］。國內(nèi)從事免疫逃逸相關(guān)研究的學者中較為突出的有WANG、ZHANG以及ZHANG等，他們的研究涉及呼吸、消化以及神經(jīng)等多個系統(tǒng)的腫瘤，為國內(nèi)免疫逃逸領(lǐng)域的相關(guān)研究做出了重要的貢獻［18-21］。

為了了解免疫逃逸領(lǐng)域的研究熱點，對文獻中的關(guān)鍵詞進行了分析，根據(jù)關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率確定了該領(lǐng)域的研究熱點，即癌癥、免疫治療和感染。免疫逃逸與惡性腫瘤之間有著密切的聯(lián)系，例如PDL1可以促進肝癌細胞的免疫逃逸，從而促進肝細胞癌的發(fā)生和進展［22］。有研究表明，p53突變細胞中的免疫逃逸可以抑制機體免疫反應，從而促進腫瘤的生長［23］。另外，免疫逃逸也與HIV以及SARS等多種病毒感染密切相關(guān)［24-26］。鑒于免疫逃逸在惡性腫瘤和病毒感染中的重要作用，相對應的免疫治療也應運而生，并且日益發(fā)展完善。然而，某一領(lǐng)域在不同時期的研究熱點不可能是一成不變的，因此，我們分析了免疫逃逸領(lǐng)域關(guān)鍵詞的爆發(fā)，進一步確定了免疫治療、細胞、基因以及抗原等關(guān)鍵詞是當前階段的研究熱點，即該領(lǐng)域的研究前沿。在未來的一段時間內(nèi)，這些關(guān)鍵詞相關(guān)的研究將持續(xù)受到各國學者的關(guān)注，也將是即將開展免疫逃逸相關(guān)研究的學者們的重點研究方向。

綜上所述，本研究用文獻計量學的方法全面分析了免疫逃逸領(lǐng)域目前的發(fā)展現(xiàn)狀和未來的發(fā)展方向，有助于研究者們對該領(lǐng)域進行全面和深入的了解，從而為研究者們進行后續(xù)的深入研究提供理論支持和參考依據(jù)。