徐海敏,戴 瑤,馬雨竹,帥 鴿,張 妤*

(1.蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院放射科,江蘇 蘇州 215004;2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科,江蘇 蘇州 215006)

乳腺癌是威脅全球女性健康的惡性腫瘤之一[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)已成為局部進(jìn)展期乳腺癌早期治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,治療后達(dá)病理完全緩解(pathological complete response, pCR)者無(wú)病生存期和總生存期更長(zhǎng),但僅占10%～50%[2]。除腫瘤自身異質(zhì)性外,NAC治療乳腺癌效果還受瘤周區(qū)域特殊細(xì)胞及組織如瘤周脂肪、腺體等的影響[3-4]。致密型乳腺腫瘤對(duì)NAC反應(yīng)低[5],而MR T1WI評(píng)估乳腺密度百分比與X線攝影的相關(guān)性良好[6]。本研究觀察基于T1WI瘤體及瘤周MR影像組學(xué)[7-8]聯(lián)合臨床及影像學(xué)特征預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2016年1月—2022年12月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受NAC的110例女性乳腺癌患者,年齡24～70歲、平均(45.5±10.9)歲;87例單發(fā)、23例多發(fā)(2～4個(gè)),對(duì)多發(fā)腫瘤選取最大者;43例NAC后達(dá)pCR、67例達(dá)非pCR(non-pCR)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)活檢病理診斷為原發(fā)腫塊型浸潤(rùn)性乳腺癌;②NAC前2周內(nèi)接受多參數(shù)MR檢查,包括T1WI和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI);③NAC后均接受手術(shù)治療,并以Miller-Payne評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估NAC療效,將1～4級(jí)歸為non-pCR、5級(jí)歸為pCR。排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床或 MRI資料不全或質(zhì)量不佳;②接受NAC外其他類型抗腫瘤治療。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2022)倫研批第167號(hào)],檢查前患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用 GE Signa HDx 3.0T或Siemens Skyra 3.0T MR掃描儀及8通道雙側(cè)乳腺專用相控表面線圈,囑患者俯臥,使雙乳自然懸垂于線圈內(nèi),采集乳腺M(fèi)RI;參數(shù)(GE設(shè)備/Siemens設(shè)備):T1WI,TR 440 ms/6 ms,TE 7.86 ms/2.5 ms,層厚5.0 mm/1.2 mm;DCE-MRI,TR 4.32 ms/4.50 ms,TE 2.1 ms/1.7 ms,層厚1.4 mm/1.2 mm,FOV 350 mm×350 mm/448 mm×448 mm,矩陣512×512/320×320。以3 ml/s流率團(tuán)注0.5 mmol/ml對(duì)比劑釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)0.1 mmol/kg體質(zhì)量后采集5個(gè)時(shí)相圖像,行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。

1.3 分析圖像 由具有8及20年工作經(jīng)驗(yàn)的影像科主治醫(yī)師及主任醫(yī)師各1名(醫(yī)師A、B)以盲法閱片,依據(jù)乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system, BI-RADS)標(biāo)準(zhǔn)分析圖像,記錄纖維腺體組織量(fibro glandular tissue, FGT)(脂肪型、散在腺體型、不均勻型或致密型),DCE-MRI所示乳腺實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化(background parenchymal enhancement, BPE)(極輕度、輕度、中度及重度),以及腫瘤形狀(規(guī)則/不規(guī)則)、邊緣(清晰/不清晰)和最大徑;將脂肪型和散在腺體型FGT歸為低FGT組,將不均勻型和致密型FGT歸為高FGT組;將極輕度和輕度BPE歸為輕微強(qiáng)化,中度和重度BPE歸為明顯強(qiáng)化[9]。2名醫(yī)師意見(jiàn)有分歧時(shí),經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。

1.4 提取影像組學(xué)特征 將T1WI及DCE-MRI第2期圖像導(dǎo)入3D Slicer軟件(version 5.0.3, https://www.slicer.org/)行偏差校正,并重采樣至體素1 mm×1 mm×1 mm。由醫(yī)師參考DCE-MRI于T1WI中逐層手動(dòng)勾畫(huà)腫瘤ROI,軟件自動(dòng)將腫瘤邊緣外擴(kuò)8 mm為腫瘤邊界,超出乳腺邊界時(shí)手動(dòng)予以去除,融合獲得瘤體及瘤周感興趣體積(volume of interest, VOI),見(jiàn)圖1。采用Python軟件中的PyRadiomics庫(kù)分別基于瘤體及瘤周VOI提取1 130個(gè)影像組學(xué)特征,包括18個(gè)一階特征、14個(gè)形態(tài)學(xué)特征、75個(gè)二階特征、279個(gè)拉普拉斯-高斯濾波器濾波特征及744個(gè)小波變換特征;間隔1個(gè)月后隨機(jī)抽取30例圖像,由醫(yī)師A再次提取影像組學(xué)特征,以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient, ICC)加以評(píng)估,之后保留觀察者內(nèi)和觀察者一致性較好(ICC>0.80)者。

圖1 基于乳腺軸位MR T1WI獲得瘤體及瘤周VOI示意圖 A.逐層勾畫(huà)腫瘤ROI(綠色區(qū)域); B.腫瘤邊緣自動(dòng)外擴(kuò)8 mm,獲得瘤周ROI(黃色區(qū)域); C.融合形成瘤體+瘤周VOI

1.5 構(gòu)建模型及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 按7∶3比例將110例分為訓(xùn)練集(n=76,30例pCR及46例non-pCR)和測(cè)試集(n=34,13例pCR及21例non-pCR)。采用R語(yǔ)言(版本3.5.3,www.R-project.org)構(gòu)建模型及進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?；谟?xùn)練集數(shù)據(jù)以Mann-WhitneyU檢驗(yàn)保留pCR與non-pCR腫瘤之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征(P<0.05),以隨機(jī)森林法計(jì)算其權(quán)重,并行Spearman相關(guān)性分析,刪除rs>0.9者;再以最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法及10折交叉驗(yàn)證篩選最佳特征。利用logistic回歸分類器分別構(gòu)建基于瘤體、瘤周、瘤體+瘤周的影像組學(xué)模型,即模型瘤體、模型瘤周及模型瘤體+瘤周,計(jì)算其放射學(xué)分?jǐn)?shù)(Radscore)。

2 結(jié)果

訓(xùn)練集與測(cè)試集患者一般資料及病灶MRI表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 訓(xùn)練集與測(cè)試集患者一般資料及病灶MRI表現(xiàn)比較

2.1 構(gòu)建臨床模型 單因素logistic回歸分析顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67指數(shù)、HER-2表達(dá)、ER表達(dá)、PR表達(dá)及MRI所示BPE和腫瘤形狀均為NAC治療乳腺癌效果的影響因素(P均<0.05,表2);多因素logistic回歸分析顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=0.17)、HER-2表達(dá)(OR=4.52)、PR表達(dá)(OR=0.20)均為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P均<0.05,表2)。臨床模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集的AUC分別為0.85和0.79(圖2及表3)。

表2 單因素及多因素logistic回歸分析篩選NAC治療乳腺癌效果的臨床及影像學(xué)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

表3 各模型預(yù)測(cè)NAC治療乳腺癌效果的效能

圖2 各模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集乳腺癌NAC療效的ROC曲線 A.訓(xùn)練集; B.測(cè)試集

2.2 構(gòu)建影像組學(xué)模型 基于瘤體及瘤周VOI,經(jīng)ICC檢驗(yàn)分別保留867及850個(gè)影像組學(xué)特征,以Mann-WhitneyU檢驗(yàn)保留85個(gè)特征,經(jīng)Spearman相關(guān)性分析后保留28個(gè)特征。最后以LASSO算法篩選出4個(gè)瘤體特征和4個(gè)瘤周特征(圖3)。模型瘤體在訓(xùn)練集及測(cè)試集的AUC分別為0.72及0.64,模型瘤周分別為0.72及0.75,模型瘤體+瘤周分別為0.74及0.75。見(jiàn)圖2及表3。

2.3 建立聯(lián)合模型 聯(lián)合模型在訓(xùn)練集的AUC為0.91,高于臨床模型、模型瘤體、模型瘤周及模型瘤體+瘤周(Z=-2.02、-3.82、-3.79、-3.71,P均<0.05);其在測(cè)試集的AUC為0.88,高于模型瘤體(Z=-2.16,P<0.05)而與其他模型的AUC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)圖2及表3。

臨床模型、模型瘤體、模型瘤周及聯(lián)合模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果一致性均較高,見(jiàn)圖4A;閾值0.01～0.80時(shí)聯(lián)合模型的凈收益較大,見(jiàn)圖4B。

圖4 各模型預(yù)測(cè)測(cè)試集乳腺癌NAC療效的校準(zhǔn)曲線和DCA圖 A.校準(zhǔn)曲線; B.DCA圖

3 討論

NAC用于乳腺癌療效的影響因素眾多,目前尚缺乏公認(rèn)的早期無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)pCR手段。本研究基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER-2表達(dá)及PR表達(dá)構(gòu)建的臨床模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集和測(cè)試集乳腺癌NAC后pCR的AUC分別為0.85和0.79,與LIU等[10]的結(jié)果相近。

CHEN等[11]基于瘤體DCE-MRI和彌散加權(quán)成像影像組學(xué)預(yù)測(cè)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集乳腺癌NAC后pCR的AUC分別為0.75及0.79。瘤周脂肪百分比高及腺體致密與乳腺癌NAC療效不佳有關(guān)[4-5]。常規(guī)MR T1WI僅可定性評(píng)估乳腺癌瘤周脂肪含量及腺體致密度[12];而影像組學(xué)能獲取較T1WI更為全面、客觀的信息,定量分析瘤周組織結(jié)構(gòu)對(duì)乳腺癌NAC療效的影響。本研究基于T1WI所示瘤體、瘤周VOI各選出4個(gè)最佳影像組學(xué)特征,其中tumor_wavelet-LLH_firstorder_Kurtosis為反映腫瘤異質(zhì)性的生物標(biāo)志物[13],peri_wavelet-LHL_glcm_Idn及peri_wavelet-HLH_glcm_MCC均屬灰度共生矩陣特征,提示腫瘤異質(zhì)性與T1WI瘤周紋理分布具有高度相關(guān)性。本研究基于瘤體最佳特征構(gòu)建的模型瘤體在測(cè)試集的AUC為0.64,稍低于上述文獻(xiàn)[11]結(jié)果,可能與平掃T1WI缺少腫瘤細(xì)胞密度、細(xì)胞膜完整性、血流動(dòng)力學(xué)等生物學(xué)信息有關(guān);而模型瘤周在訓(xùn)練集(AUC=0.72)和測(cè)試集(AUC=0.75)診斷效能均良好,表明所選瘤周影像組學(xué)特征與pCR之間顯著相關(guān)。

乳腺癌具有高度異質(zhì)性,僅憑單一臨床或影像組學(xué)模型難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC療效。本研究結(jié)合臨床及影像組學(xué)特征構(gòu)建的聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集的AUC分別為0.91及0.88,均高于臨床模型,且臨床凈收益較高,表明基于瘤體及瘤周影像組學(xué)結(jié)合臨床特征的診斷效能更佳。

綜上,MR T1WI瘤體和瘤周影像組學(xué)結(jié)合臨床特征可有效預(yù)測(cè)NAC治療乳腺癌效果。但本研究為單中心回顧性觀察,樣本量較小,有待積累更多病例、開(kāi)展多中心前瞻性研究進(jìn)一步深入分析。