姜雙士,劉力碩,馮洪燕,王 科,卜麗紅,涂 寧

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院PET中心,湖北 武漢 430061)

神經(jīng)退行性疾病中,帕金森病(Parkinson's disease, PD)全球發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病[1]。PD好發(fā)于中老年人,以中腦黑質(zhì)含神經(jīng)黑色素(neuromelanin, NM)的多巴胺能神經(jīng)元不可逆變性、壞死為特征[2]。目前主要根據(jù)臨床癥狀及體征等診斷PD,但多數(shù)患者早期癥狀不典型,給早期診斷PD帶來困難。11C-CFT多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter, DAT)PET顯像和18F-FDG腦代謝PET顯像可反映人體內(nèi)與PD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的靶向示蹤劑的分布及活性情況,對(duì)于早期診斷PD及評(píng)估嚴(yán)重程度具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3-4]。NM-MRI能反映黑質(zhì)NM含量,可用于監(jiān)測(cè)含NM的神經(jīng)元存活情況[5]。本研究觀察聯(lián)合應(yīng)用NM-MRI、11C-CFT PET及18F-FDG PET診斷PD及評(píng)估病情的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年12月—2023年4月武漢大學(xué)人民醫(yī)院疑診PD并接受NM-MRI、異機(jī)融合11C-CFT PET/MR和18F-FDG PET/MR檢查的68名受檢者,后經(jīng)臨床確診原發(fā)PD患者(PD組)52例[男28例、女24例,年齡33～79歲,平均(63.0±10.0)歲]及健康人(對(duì)照組)16名[男5名、女11名,年齡31～84歲、平均(66.6±13.1)歲]。根據(jù)Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)將PD組分為早期亞組(H-Y 1～2級(jí))和中晚期亞組(H-Y 2.5～5級(jí)):早期亞組(n=29)男14例、女15例,年齡33～77歲、平均(61.5±10.3)歲;中晚期亞組(n=23)男14例、女9例,年齡39～79歲、平均(65.0±9.6)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他帕金森綜合征;②腦卒中、頭顱外傷或顱腦手術(shù)史;③嚴(yán)重心、肺等其他系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2019-X-70)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 PET/CT檢查 檢查前囑受檢者停用抗PD藥物12 h以上、禁食6 h以上。采用GE Discovery 710 PET/CT機(jī)。經(jīng)靜脈注射355～740 MBq11C-CFT后,囑受檢者于避光環(huán)境中安靜休息1 h,之后仰臥于檢查床;先行頭部CT掃描(管電壓120 kV,管電流150 mA,層厚3.75 mm,矩陣512×512),再行PET腦顯像,采集時(shí)間15 min;采用衰減校正及迭代法重建獲得腦三維CT、PET及PET/CT融合圖像。掃描結(jié)束后使受檢者休息3.5 h以上,確認(rèn)空腹血糖<7.0 mmol/L后,經(jīng)靜脈注射18F-FDG 3.7～7.4 MBq/kg體質(zhì)量,囑其于避光環(huán)境中安靜休息1 h后接受PET/CT掃描,采集及重建方式同上。

1.2.2 MR檢查 采用 GE Discovery MR750W 3.0T MR儀、24通道頭顱專用線圈。囑受檢者仰臥,采集矢狀位T1W BRAVO全腦圖像;參考所獲圖像,以中腦為中心,自雙側(cè)大腦腳至雙側(cè)橋臂采集NM-MRI(TR 600 ms,TE 10 ms,FOV 22 mm×22 mm,矩陣288×192,層厚2.5 mm,層間距0,采集時(shí)間6 min 32 s)。

1.2.3 PET/MR圖像融合 將DICOM格式的PET/CT及MRI導(dǎo)入GE后處理工作站,手動(dòng)配準(zhǔn)PET與MR圖像并進(jìn)行融合后存儲(chǔ),得到異機(jī)融合11C-CFT PET/MRI及18F-FDG PET/MRI。

1.3 圖像后處理及分析 由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分析NM-MRI、11C-CFT PET/MRI及18F-FDG PET/MRI,意見不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成共識(shí)。于11C-CFT PET/MRI顯示紋狀體各亞區(qū)(尾狀核、殼核前部、殼核后部)最清晰層面手動(dòng)勾畫雙側(cè)ROI,記錄其最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax);以同側(cè)小腦半球作為本底,計(jì)算雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)化CFT(standardized CFT, sCFT):sCFT=靶區(qū)SUVmax/本底SUVmax,并計(jì)算紋狀體各亞區(qū)不對(duì)稱指數(shù)(asymmetry index, ASI):ASI=(高攝取側(cè)sCFT-低攝取側(cè)sCFT)/雙側(cè)sCFT均值。將18F-FDG PET/MR圖像數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE后處理工作站,手動(dòng)勾畫尾狀核及殼核ROI,測(cè)量其SUVmax;以同側(cè)大腦皮層作為本底,計(jì)算雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)化FDG(standardized FDG, sFDG):sFDG=靶區(qū)SUVmax/本底SUVmax;于顯示中腦黑質(zhì)致密部(substantia nigra compacta, SNc)最清晰且最大層面手動(dòng)勾畫SNc,記錄雙側(cè)SNc面積。除ASI外,其余參數(shù)均取雙側(cè)均值為最終結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 27.0及MedCalc 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件,分別以±s及中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示符合或不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。行二元logistic回歸分析,建立模型;繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,以DeLong檢驗(yàn)比較曲線下面積(area under the curve, AUC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

2.1.1 組間比較 PD組紋狀體各亞區(qū)sCFT及SNc面積均明顯小于對(duì)照組(P均<0.05),殼核前部ASI、殼核后部ASI、尾狀核sFDG及殼核sFDG明顯大于對(duì)照組(P均<0.05)。見圖1、2。

圖1 對(duì)照組受試者,男,70歲 A.11C-CFT PET/MRI示紋狀體各亞區(qū)放射性攝取未見減低; B.18F-FDG PET/MRI示紋狀體各亞區(qū)放射性攝取未見增高; C.NM-MRI示SNc面積為48.60 mm2 (圈示紋狀體各亞區(qū),三角內(nèi)為SNc) 圖2 PD組患者,女,69歲,H-Y 2級(jí) A.11C-CFT PET/MRI示雙側(cè)殼核前部CFT攝取稍減低,后部攝取明顯減低; B.18F-FDG PET/MRI示雙側(cè)殼核FDG攝取增高; C.NM-MRI示SNc面積為36.92 mm2 (圈示紋狀體各亞區(qū),三角內(nèi)為SNc)

2.1.2 PD組內(nèi)亞組間比較 中晚期亞組尾狀核sCFT、殼核前部sCFT及SNc面積均明顯小于早期亞組(P均<0.05),而殼核前部ASI及殼核后部ASI大于早期亞組(P均<0.05)。見圖3、4。

2.2 logistic回歸分析

2.2.1 組間比較 組間殼核后部sCFT、ASI及SNc面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。基于殼核后部sCFT及ASI建立的PET模型診斷PD的AUC為0.946[95%CI(0.863,0.986)]、敏感度為92.31%、特異度為100.00%,基于SNc面積建立的MRI模型的AUC為0.864[95%CI(0.759,0.935)]、敏感度為80.77%、特異度為87.50%;基于上述3個(gè)參數(shù)建立的PET/MRI模型的AUC為0.948[95%CI(0.866,0.987)]、敏感度為82.69%、特異度為100%,其AUC明顯高于MRI模型(Z=2.079,P=0.038)而與PET模型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.090,P=0.928)。見圖5A。

圖5 MRI模型、PET模型及PET/MRI模型診斷PD及評(píng)估病情的ROC曲線 A.診斷PD; B.評(píng)估PD嚴(yán)重程度

2.2.2 PD組內(nèi)亞組間比較 亞組間殼核前部sCFT、殼核后部ASI及SNc面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)?；跉ず饲安縮CFT及殼核后部ASI建立的PET模型評(píng)估PD嚴(yán)重程度的AUC為0.754[95%CI(0.615,0.863)]、敏感度為78.26%、特異度為68.97%,基于SNc面積建立的MRI模型的AUC為0.822[95%CI(0.691,0.914)]、敏感度為91.30%、特異度為72.41%;基于上述3個(gè)參數(shù)建立的PET/MRI模型的AUC為0.882[95%CI(0.762,0.955)],其AUC明顯高于PET模型(Z=2.127,P=0.033)而與MRI模型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.101,P=0.271)。見圖5B。

3 討論

11C-CFT PET可反映黑質(zhì)-紋狀體下游區(qū)域DAT含量[6],18F-FDG PET可顯示各腦區(qū)葡萄糖代謝分布變化[7],NM-MRI則有助于觀察中腦黑質(zhì)區(qū)NM含量[8]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合應(yīng)用上述三者對(duì)診斷PD及評(píng)估其嚴(yán)重程度具有較高價(jià)值。

有研究[9-10]觀察黑質(zhì)NM高信號(hào)區(qū)對(duì)比度、對(duì)比度噪聲比、寬度、面積和體積等指標(biāo),發(fā)現(xiàn)PD患者SNc的NM顯著減少。本研究中,PD組SNc面積小于對(duì)照組,且PET/MRI模型診斷PD的AUC大于單獨(dú)MRI模型;原因可能在于NM-MRI主要通過檢測(cè)中腦NM變化以反映多巴胺能神經(jīng)元變性壞死,而無法直接顯示紋狀體下游區(qū)域多巴胺含量變化。11C-CFT為靶向DAT分子顯像劑,可通過揭示紋狀體區(qū)DAT分布而反映黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能系統(tǒng)退行性變演化過程,進(jìn)而早期診斷PD[11-13]。本研究結(jié)果顯示,相比對(duì)照組,PD組紋狀體各亞區(qū)sCFT均降低且以殼核后部為著,而殼核ASI顯著升高,與LIN等[14]研究結(jié)果一致;同時(shí),PD組紋狀體sFDG高于對(duì)照組,與既往研究[15]一致,提示聯(lián)合應(yīng)用NM-MRI與多分子靶向PET分子影像學(xué)技術(shù)不僅能用于發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)NM變化規(guī)律,還可靈敏且直接地觀察紋狀體DAT分布變化、提供各腦區(qū)攝取葡萄糖的信息,有助于早期診斷PD。

在PD早期,殼核后部最早出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元受損,表現(xiàn)為雙側(cè)殼核CFT攝取降低、不對(duì)稱性增高而尾狀核CFT攝取下降不明顯;隨病程延長(zhǎng),由殼核至尾狀核,攝取CFT逐漸降低[16]。因此,根據(jù)殼核改變可較敏感地發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元丟失,而出現(xiàn)尾狀核CFT攝取降低則提示疾病進(jìn)展。韓貴娟等[11]報(bào)道,晚期PD患者尾狀核及殼核CFT攝取對(duì)稱性降低。本研究中晚期PD患者殼核ASI顯著高于早期患者,且雙側(cè)不對(duì)稱降低,可能與本研究因納入晚期PD患者較少而未能對(duì)中期與晚期細(xì)分有關(guān)。PD患者出現(xiàn)臨床癥狀前已存在SNc多巴胺能神經(jīng)元喪失,且神經(jīng)元數(shù)量隨疾病進(jìn)展而進(jìn)行性減少。GAURAV等[17]通過手動(dòng)勾畫ROI方式比較不同分期PD患者SNc體積,發(fā)現(xiàn)SNc體積變化與疾病嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。本研究早期與中晚期PD患者SNc面積存在顯著差異,且總體呈隨疾病進(jìn)展而減低趨勢(shì)。本研究PET/MRI模型評(píng)估PD嚴(yán)重程度的AUC明顯優(yōu)于PET模型而與MRI模型無明顯差異,原因可能在于PD患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)黑質(zhì)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元已死亡至少50%、紋狀體下游區(qū)域多巴胺含量減少80%以上,且隨疾病進(jìn)展,多巴胺能神經(jīng)元丟失程度高于紋狀體下游多巴胺含量變化,而11C-CFT PET能間接反映紋狀體下游多巴胺含量,故PET/MRI模型的診斷效能高于PET模型。

綜上所述,聯(lián)合應(yīng)用NM-MRI、11C-CFT PET及18F-FDG PET有助于診斷PD并評(píng)估病情。但本研究為單中心、回顧性、小樣本研究,采用手動(dòng)勾畫ROI方法,可能對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚,均有待后續(xù)加以完善。