李 艷,邵永佳,席 芊*,王培軍

(1.同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,上海 200120;2.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,上海 200065)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是以進行性認(rèn)知功能減退和行為障礙為特征的臨床綜合征[1];其基本病理特征為β-淀粉樣蛋白(amyloid-β, Aβ)過量沉積和Tau蛋白磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT)而致大腦皮質(zhì)神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)損傷[2],最先受損的神經(jīng)元主要負(fù)責(zé)記憶、語言及思維,故早期表現(xiàn)為記憶功能、語言功能及邏輯思維能力障礙[1]。AD發(fā)展過程具有連續(xù)疾病譜特性,可分為臨床前期、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)期和癡呆期[3];MCI是連續(xù)疾病譜的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點,患者表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能障礙但未達(dá)癡呆[4]。提高診斷MCI能力有助于早期精準(zhǔn)診斷和及時干預(yù)AD。目前主要根據(jù)臨床癥狀和認(rèn)知功能評估量表診斷MCI,相關(guān)量表種類繁多、主觀性較強,且易受患者情緒、受教育程度及依從性等影響,具有一定局限性。

多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)具有無創(chuàng)、可重復(fù)、時間和空間分辨率高等優(yōu)勢,有助于觀察腦結(jié)構(gòu)及功能連接變化。腦科學(xué)研究通常將腦連接分為結(jié)構(gòu)連接和功能連接。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)以水分子彌散特性反映大腦白質(zhì)纖維束方向性和完整性,可無創(chuàng)顯示腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特征。血氧水平依賴功能MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)可根據(jù)大腦血液氧合狀態(tài)顯示其激活程度。圖論分析是研究腦網(wǎng)絡(luò)的重要方法,適用于觀察全腦結(jié)構(gòu)和功能連接數(shù)據(jù),表征復(fù)雜的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩浴１疚木蚆RI研究MCI大腦連接改變及其機制進展進行綜述。

1 MCI腦結(jié)構(gòu)連接改變

在常規(guī)MRI和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的DTI為常用于研究大腦結(jié)構(gòu)連接的彌散MRI技術(shù),其主要參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)、平均彌散率(mean diffusivity, MD)、軸向彌散率(axial diffusivity, AD)和徑向彌散率(radial diffusivity, RD)等;彌散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography, DTT)以DTI為基礎(chǔ)進行三維重建,可直觀顯示大腦白質(zhì)纖維束空間分布和走行,實現(xiàn)人腦纖維束精細(xì)成像。

1.1 腦結(jié)構(gòu)連接 腦結(jié)構(gòu)連接指大腦神經(jīng)元或腦區(qū)的解剖學(xué)連接,如神經(jīng)元之間的突觸連接、皮層與皮層下核團之間的神經(jīng)纖維束連接等,是功能連接和有效連接的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)。DTI可分為基于體素分析(voxel-based analysis, VBA)的傳統(tǒng)方法和基于纖維束的空間統(tǒng)計分析(tract-based spatial statistics, TBSS)方法。TINNEY等[5]采用TBSS觀察發(fā)現(xiàn)MCI患者胼胝體干、胼胝體壓部、上放射冠和內(nèi)囊后肢MD增高,且與認(rèn)知功能降低顯著相關(guān)。ZHANG等[6]分別以VBA、TBSS和纖維束自動定量法觀察MCI與AD患者白質(zhì)精細(xì)解剖改變,發(fā)現(xiàn)MCI存在區(qū)域性FA減低、MD增高,AD則表現(xiàn)為廣泛性FA減低和MD增高。DTI有助于評估MCI和AD、揭示其潛在神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ),未來相關(guān)指標(biāo)有望用于臨床。另一方面,DTI技術(shù)存在一定限制,如較難追蹤大腦交叉纖維束、彌散敏感梯度可能引起渦流等。

基于確定性跟蹤算法或概率跟蹤算法可追蹤并顯示大腦不同腦區(qū)之間或半球之間的白質(zhì)纖維束。FARRAR等[7]發(fā)現(xiàn),MCI患者中,高執(zhí)行能力組較低執(zhí)行能力組具有更完整的白質(zhì)纖維束,提示白質(zhì)纖維束完整性降低與MCI患者執(zhí)行能力減退相關(guān)。MARCOS DOLADO等[8]認(rèn)為左側(cè)海馬和扣帶束FA具有區(qū)分穩(wěn)定型與進展型MCI的潛力,提示DTI有助于早期識別MCI高危個體。一項縱向隨訪研究[9]結(jié)果顯示,MCI高危個體穹隆和左海馬旁回白質(zhì)FA降低、MD增高,且其白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化與疾病進展相關(guān)。對于MCI患者,應(yīng)定期隨訪觀察海馬、穹隆和扣帶束等白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變,以及時預(yù)測疾病進展。

1.2 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接指腦區(qū)之間通過白質(zhì)纖維彼此連接構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。有學(xué)者[10]采用機器學(xué)習(xí)算法觀察AD患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接,發(fā)現(xiàn)其改變與臨床認(rèn)知評估量表評分顯著相關(guān),提示結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接中包含著腦認(rèn)知功能相關(guān)信息。胡綺莉等[11]基于DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)正常老年人與MCI患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性,但后者小世界特性受損,主要表現(xiàn)為腦區(qū)之間信息整合和傳遞能力減弱。ZDANOVSKIS等[12]的DTI和圖論分析研究結(jié)果顯示,MCI患者大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩园l(fā)生改變,包括平均聚類系數(shù)減低、全局效率減低和特征路徑長度增加等。亦有DTI研究[13]顯示AD患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)生改變,多表現(xiàn)為顳枕葉結(jié)構(gòu)連接減弱、前額葉結(jié)構(gòu)連接增強,前者可能與認(rèn)知功能缺陷有關(guān),后者則可能是功能缺陷的代償機制。

2 MCI腦功能連接改變

BOLD-fMRI基本原理為神經(jīng)元興奮后局部腦區(qū)血流量和耗氧量增加,且血流量增加程度較大,故活動腦區(qū)因脫氧血紅蛋白較非活動腦區(qū)減少而呈T2WI高信號。BOLD-fMRI用于認(rèn)知領(lǐng)域研究主要有靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)兩種模式。靜息態(tài)研究可用于監(jiān)測靜息態(tài)下各腦區(qū)隨時間變化的BOLD信號[14],可重復(fù)性高、可操作性強、患者依從性較好;任務(wù)態(tài)研究則對受試者配合度要求較高,但能同時評價神經(jīng)心理功能和BOLD信號,應(yīng)用前景更為廣闊。

2.1 腦功能連接 腦功能連接是指不同腦區(qū)的神經(jīng)元活動在時間序列上的相關(guān)性。聯(lián)合應(yīng)用基于腦結(jié)構(gòu)與基于腦功能的成像技術(shù)或可提高診斷AD和MCI的價值。靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)是評估腦功能連接的常用技術(shù),可反映不同腦區(qū)之間的相關(guān)性的強弱程度。俞元臨等[15]報道,AD及MCI患者全腦廣泛分?jǐn)?shù)低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF)減低、同側(cè)顳葉與對側(cè)枕葉功能連接增強,且聯(lián)合應(yīng)用VBA與rs-fMRI對早期診斷MCI和AD具有一定價值。BERRON等[16]發(fā)現(xiàn)MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉-前顳葉、內(nèi)側(cè)顳葉-后內(nèi)側(cè)系統(tǒng)(包括壓后皮質(zhì)、后扣帶回及楔前葉)功能連接均減低,主要與海馬旁回和穹隆結(jié)構(gòu)受損相關(guān)。

既往多數(shù)研究分析BOLD-fMRI數(shù)據(jù)時均假設(shè)采集期間數(shù)據(jù)保持平穩(wěn)不變,而未考慮其在神經(jīng)生理過程中的波動性。近年研究發(fā)現(xiàn),動態(tài)功能連接可捕捉不同生理狀態(tài)下大腦內(nèi)在功能連接變化,且相關(guān)參數(shù)可能較靜態(tài)功能連接更為敏感[17]。動態(tài)功能連接分析方法主要包括滑動窗相關(guān)法(sliding window correlation, SWC)、小波變換相干法(wavelet transform coherence, WTC)和共激活模式(co-activation pattern, CAP)等。GU等[18]采用SWC與k-均值聚類算法進行研究,提出動態(tài)功能連接或可作為區(qū)分AD與認(rèn)知正常個體的潛在生物學(xué)標(biāo)志物;QUEVENCO等[19]亦得出類似結(jié)論,并指出左側(cè)楔前葉動態(tài)功能連接異常可能為AD亞臨床型患者記憶減退的重要特征。ZHAO等[20]進一步發(fā)現(xiàn),左側(cè)楔前葉與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)動態(tài)功能連接強度改變與AD和MCI患者整體認(rèn)知功能減退相關(guān)。但動態(tài)功能連接的起源具有不確定性,故應(yīng)謹(jǐn)慎解釋相關(guān)研究結(jié)果,并積極嘗試開發(fā)適用于動態(tài)功能連接的建模技術(shù)和算法。

作為功能連接的重要補充,有效連接可用于測量某一腦區(qū)活動對其他腦區(qū)活動的影響,由此不僅能定量描述腦區(qū)之間的耦合強度,還能計算其間信息流向[21];目前已可通過格蘭杰因果分析(Granger causality analysis, GCA)及動態(tài)因果模型(dynamic causal modeling, DCM)等評估腦區(qū)之間的有效連接。有效連接分析可從新的角度探索MCI和AD患者潛在神經(jīng)機制。HAMPSTEAD等[22]通過GCA發(fā)現(xiàn),在記憶編碼過程中,相比健康對照者,MCI患者缺少對于額頂控制網(wǎng)絡(luò)的自上而下的認(rèn)知控制及由海馬驅(qū)動的記憶檢索。ZARGHAMI等[23]認(rèn)為動態(tài)有效連接可能對研究大腦亞穩(wěn)態(tài)神經(jīng)元基礎(chǔ)具有重要意義。

2.2 腦功能網(wǎng)絡(luò)連接 腦功能網(wǎng)絡(luò)連接指腦區(qū)之間通過功能連接構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。聯(lián)合應(yīng)用多種MRI技術(shù)觀察AD和MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)改變與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性有助于為開展以腦網(wǎng)絡(luò)為靶點的治療提供新思路。相比結(jié)構(gòu)腦區(qū),功能腦區(qū)具有神經(jīng)元活動同步性,對其更適于進行腦網(wǎng)絡(luò)水平研究和分析。LUO等[24]發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者受損腦區(qū)多集中于額葉和小腦,其節(jié)點中心度、局部效率和全局效率均存在顯著改變。HAMPTON等[25]認(rèn)為腦功能網(wǎng)絡(luò)連接受損亦可見于正常衰老個體,但在AD更為顯著;默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是AD受損最早且顯著的腦功能網(wǎng)絡(luò)。YU等[26]采用rs-fMRI和GCA觀察AD組、MCI組及對照組后扣帶回與全腦有效連接,結(jié)果顯示AD和MCI患者后扣帶回存在信息接收和傳遞障礙,且具有方向性,提示后扣帶回可作為監(jiān)測AD進展的影像學(xué)標(biāo)識。LIN等[27]以DTI聯(lián)合rs-fMRI技術(shù)觀察AD及MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?發(fā)現(xiàn)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)破壞主要見于邊緣系統(tǒng)、前額葉和枕葉,而這些區(qū)域與高級認(rèn)知功能密切相關(guān)。

3 小結(jié)與展望

人腦是由在結(jié)構(gòu)和功能上相互連接的腦區(qū)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。“失連接綜合征”假說認(rèn)為AD和MCI認(rèn)知功能障礙系不同腦區(qū)之間神經(jīng)元不可逆轉(zhuǎn)“失連接”所致;評估腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能連接改變有助于早期發(fā)現(xiàn)MCI并降低其發(fā)展為AD的風(fēng)險。多項基于DTI和BOLD-fMRI技術(shù)的研究結(jié)果顯示AD和MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩源嬖诟淖?但多為小樣本、橫斷面研究;且MCI具有異質(zhì)性,而目前研究納入的患者特征和分析方法可能存在一定偏倚,有待未來進一步完善。