廖偉祥，林慶裕，陳 華，李佳怡，郝 靜

（廣東省廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科，廣東 廣州 510095）

氯法齊明是臨床上治療耐藥結(jié)核病的核心藥物之一[1]，同時也是治療非結(jié)核分枝桿菌肺?。∟TM）的重要藥物。因此，掌握氯法齊明的不良反應(yīng)在治療耐藥結(jié)核病及NTM 中起著關(guān)鍵作用。本文介紹了3 例在廣州市胸科醫(yī)院使用氯法齊明進(jìn)行抗NTM 治療過程中出現(xiàn)陰道瘙癢的患者，通過對這3 例患者診療過程的分析與探討，期望能夠為臨床工作中使用氯法齊明提供經(jīng)驗，現(xiàn)總結(jié)匯報如下。

1 病例資料

1.1 病例1

患者，女，39 歲。該患者于2012 年開始反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，伴咳黃白黏稠痰，多次在外院診斷“支氣管擴(kuò)張”，予抗感染、對癥治療，癥狀反復(fù)出現(xiàn)。2019年4 月，患者咳嗽、咳痰較前加重，在廣州市胸科醫(yī)院門診就診，診斷為“肺結(jié)核”，予2HREZ/HR 抗結(jié)核治療。治療過程中，患者分別于2019 年5 月15 日及2019 年6 月13 日痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)龜- 膿腫分枝桿菌，于2019 年7 月16 日收入廣州市胸科醫(yī)院。患者既往無其他病史，否認(rèn)有藥物過敏史及家族遺傳史。入院查體：生命體征正常，神清，全身未見皮疹，左中肺可聞及濕啰音，余肺未聞及干濕性啰音。X 線胸片檢查示“左中下肺野見斑點(diǎn)、斑片狀密度增高影，邊緣欠清，內(nèi)見小囊狀透亮影；左中下肺野陰影，擬繼發(fā)性肺結(jié)核治療后，合并支氣管擴(kuò)張待排”。查血常規(guī)、血?dú)夥治?、凝血功能、肝腎功能、心功能、電解質(zhì)大致正常。尿常規(guī)檢查結(jié)果大致正常。纖維支氣管鏡下示“支氣管輕度炎癥改變；左支氣管黏膜輕度充血，少量白色稀薄、泡沫狀分泌物；右支氣管黏膜輕度充血”。支氣管沖洗液涂片鏡檢未找到抗酸桿菌，未見致病菌、真菌生長，TB-DNA、TB-RNA 均呈陰性，Gene Xpert MTB/RIF 未檢測到結(jié)核分枝桿菌。支氣管肺泡灌洗液中曲霉菌抗原（GM 試驗）呈陰性。入院后予阿奇霉素、阿米卡星、頭孢西丁抗NTM 治療后未訴不適，考慮到患者出院后難以使用針劑進(jìn)行抗NTM 治療，遂于2019 年8 月4 日停頭孢西丁，加利奈唑胺、氯法齊明進(jìn)行抗NTM 治療。治療1 周后患者訴陰道瘙癢，考慮氯法齊明所致藥物不良反應(yīng)，予停用氯法齊明，后陰道瘙癢癥狀改善。1 周后重新試用氯法齊明，再次出現(xiàn)陰道瘙癢。

1.2 病例2

患者，女，55 歲。該患者于2008 年開始出現(xiàn)咳嗽、咳黃色黏痰，間歇有血痰咳出，多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“支氣管擴(kuò)張”，予抗感染止血治療，癥狀反復(fù)出現(xiàn)。2010 年11 月上述癥狀加重，到廣州市胸科醫(yī)院住院，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，痰涂片找抗酸桿菌（1+），診斷“肺結(jié)核”，予抗結(jié)核治療?；颊叻幒蟪霈F(xiàn)納差、惡心及聽力下降等不良反應(yīng)，后服藥不規(guī)律。2011 年5 月后，患者未再到廣州市胸科醫(yī)院復(fù)查。2017 年9 月，患者再發(fā)咳嗽、咳痰，間歇有血痰咳出，到廣州市胸科醫(yī)院住院，痰抗酸桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為龜- 膿腫分枝桿菌。后分別于2017年11 月17 日、2018 年3 月16 日及2018 年3 月28日痰培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)龜- 膿腫復(fù)合群分枝桿菌生長，未予抗NTM 治療。2018 年4 月初，患者咳嗽、咳痰再次加重，伴咳淡紅色血痰，于2018 年4 月17 日入住廣州市胸科醫(yī)院。既往史：患者20 年前有輸卵管結(jié)扎史，20 年前發(fā)現(xiàn)為乙肝表面抗原攜帶者，1 年前發(fā)現(xiàn)左腎結(jié)石。否認(rèn)有藥物過敏史及家族遺傳史。入院查體：生命體征正常，神清，全身未見皮疹，雙肺可聞及濕啰音，未聞及干性啰音。查胸部CT 示“右肺中下葉可見囊柱狀支氣管擴(kuò)張影，右中下、左上下肺可見云絮狀陰影，右肺中下葉支氣管擴(kuò)張并雙肺病灶，考慮結(jié)核并NTM 可能性大；與2017 年10 月9 日片相比右下肺病灶增多”。查血常規(guī)、血?dú)夥治?、凝血功能、肝腎功能、心功能、電解質(zhì)大致正常。B 超檢查示“子宮稍縮小（絕經(jīng)后改變），雙側(cè)附件未見包塊”。4 月20 日痰涂片找抗酸桿菌（1+）。肺功能檢查示輕度阻塞性肺通氣功能障礙，尿常規(guī)檢查結(jié)果大致正常。由于患者既往使用藥物后有胃腸道反應(yīng)，故入院后逐漸嘗試使用阿奇霉素、利奈唑胺、阿米卡星進(jìn)行抗NTM治療。2018 年4 月28 日患者覺靜滴利奈唑胺時心慌、乏力，予停藥好轉(zhuǎn)。繼續(xù)予阿奇霉素、阿米卡星行抗NTM 治療，無不適。2018 年4 月30 日患者開始加用氯法齊明治療。2018 年5 月10 日，患者開始訴陰道瘙癢，伴疼痛，停用氯法齊明后上述癥狀改善。1 周后重新試用氯法齊明，再次出現(xiàn)陰道瘙癢。

1.3 病例3

患者，女，35 歲。該患者2012 年開始出現(xiàn)咳嗽，伴咳少量白痰，在中山市第二人民醫(yī)院就診，診斷為：龜- 膿腫分枝桿菌肺病，予克拉霉素、阿米卡星、左氧氟沙星治療7 個月，遵醫(yī)囑停藥，癥狀有所好轉(zhuǎn)。2017 年10 月，患者再發(fā)咳嗽、咳痰，伴左側(cè)胸痛，再次于中山市第二人民醫(yī)院就診，取支氣管沖洗液至廣州市胸科醫(yī)院行抗酸桿菌培養(yǎng)陽性兩次，菌種鑒定均為龜- 膿腫分枝桿菌。于2018 年4 月18 日收入廣州市胸科醫(yī)院?；颊呒韧鶡o其他病史，否認(rèn)有藥物過敏史及家族遺傳史。入院體查：生命體征正常，神清，左肺可聞及濕啰音，余肺未聞及干濕性啰音。查血常規(guī)、肝腎功能、心功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治?、凝血功能大致正常。尿常?guī)檢查結(jié)果正常。2018 年5 月19 日、2018 年5 月24 日痰培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)龜- 膿腫復(fù)合群分枝桿菌。胸部CT 檢查示“雙肺見散在斑片狀、小結(jié)節(jié)、索條狀陰影，病灶以雙肺下葉為主，右中下及左下肺葉見多發(fā)囊柱狀支氣管擴(kuò)張影，右側(cè)胸腔見弧形水樣密度影；雙肺陰影，結(jié)合臨床表現(xiàn)符合NTM 改變；右中下及左下肺葉支氣管擴(kuò)張”。B 超檢查示子宮未見異常，宮內(nèi)節(jié)育環(huán)位置正常，盆腔少量積液。入院予“阿奇霉素、阿米卡星、頭孢西丁”抗NTM 治療。2018 年4 月29 日開始加用氯法齊明抗NTM 治療。2018 年5 月8 日患者開始訴陰道瘙癢，伴疼痛難忍，停用氯法齊明后癥狀改善。1 周后重新試用氯法齊明，再次出現(xiàn)陰道瘙癢。

以上3 例患者，出現(xiàn)陰道瘙癢癥狀后均拒絕婦科檢查。

2 討論

陰道瘙癢是女性常見的生殖器疾病[2]，主要發(fā)生于女性的陰道中或陰唇部位，可以感覺到瘙癢難耐[3]。陰道瘙癢可由多種因素引起。一般來說，陰道瘙癢是各種病原菌感染后的一種表現(xiàn)，大多數(shù)陰道瘙癢都是陰道感染和某些全身性疾病的局部癥狀，由細(xì)菌、真菌、病毒或其他感染引起，同時內(nèi)分泌失調(diào)、局部營養(yǎng)失調(diào)、接觸性皮炎等也會引起外陰瘙癢。此外，工作壓力大、心理壓力大、飲食結(jié)構(gòu)不合理、環(huán)境變化、微量元素攝入不足等也會造成外陰瘙癢[4]。女性若長期服用保健藥物或抗生素，會導(dǎo)致陰道內(nèi)部環(huán)境酸化，影響陰道的自我保護(hù)和自我修復(fù)能力，使病原菌更容易侵入陰道，從而引發(fā)陰道感染，導(dǎo)致陰道瘙癢。筆者通過PubMed 進(jìn)行文獻(xiàn)檢索并未發(fā)現(xiàn)服用氯法齊明導(dǎo)致陰道瘙癢的文獻(xiàn)報道。本文中3 例患者使用氯法齊明治療后均出現(xiàn)陰道瘙癢，停用氯法齊明后癥狀改善，再次使用則又出現(xiàn)陰道瘙癢癥狀。3 例患者發(fā)生陰道瘙癢與使用氯法齊明存在時間相關(guān)性，停用氯法齊明而未停用其他藥物癥狀消失，且存在再用藥反應(yīng)陽性。綜上，基本可以確定為氯法齊明引起的陰道瘙癢。

在氯法齊明引起的不良反應(yīng)中，以皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為最高[5]。一些研究認(rèn)為，氯法齊明可能造成身體及皮膚中維生素A 的含量降低，導(dǎo)致皮膚干燥及異常角質(zhì)化[6]。筆者認(rèn)為這也可能是氯法齊明引起陰道瘙癢的原因之一，但其最終作用機(jī)制尚不清楚。氯法齊明治療結(jié)核病的機(jī)制目前尚未完全明確。有研究認(rèn)為氯法齊明可加速過氧化氫的產(chǎn)生，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌效果[7]。也有報道稱，氯法齊明可通過結(jié)合分枝桿菌DNA 的鳥嘌呤堿抑制DNA 依賴性RNA聚合酶，進(jìn)而抑制RNA 和蛋白質(zhì)的合成，阻礙細(xì)菌復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗菌作用。氯法齊明作為一種抗生素，具有抗菌作用。正常女性的陰道中存在一些微生物（以細(xì)菌為主），形成正常的陰道微生物群。陰道正常微生物群中包含乳桿菌、棒狀桿菌、類桿菌等細(xì)菌，乳桿菌會產(chǎn)生乳酸，使陰道pH 值維持在3 ～4之間，從而抑制其他致病菌的繁殖，起到陰道自潔的作用。使用氯法齊明后，陰道內(nèi)上述桿菌被大量殺死，造成陰道內(nèi)菌群失調(diào)，引起陰道炎，從而導(dǎo)致陰道瘙癢。筆者認(rèn)為，以上3 例患者服用氯法齊明后出現(xiàn)陰道瘙癢就可能與上述機(jī)制有關(guān)。陰道瘙癢隨著原發(fā)疾病的改善或可疑藥物的減少、停用，會逐漸好轉(zhuǎn)。氯法齊明引起的皮膚不良反應(yīng)一般不會造成嚴(yán)重的后果，大多數(shù)病癥會在停藥后逐漸消退。因此，對于氯法齊明引起的輕微陰道瘙癢，如果患者能夠接受，一般不需要停藥及治療；如果癥狀嚴(yán)重，應(yīng)考慮改變治療方案并進(jìn)行對癥治療。通常情況下，通過保濕、滋潤和去角質(zhì)（洗澡和浸泡是去角質(zhì)的有效方式）可以緩解皮膚干燥、角質(zhì)分化異常。因此，當(dāng)患者服用氯法齊明后出現(xiàn)陰道瘙癢時，可以通過盆浴的方式來緩解癥狀。有研究表明，益生菌不僅能夠發(fā)揮抗菌作用，還可以維持陰道內(nèi)酸堿平衡，從而達(dá)到緩解陰道瘙癢的目的。因此，當(dāng)患者應(yīng)用氯法齊明并出現(xiàn)陰道瘙癢時可陰道內(nèi)使用乳桿菌活菌膠囊，能有效緩解瘙癢癥狀。

綜上所述，筆者認(rèn)為氯法齊明引起陰道瘙癢的原因有二，一是氯法齊明可能會降低身體和皮膚中維生素A 的含量，導(dǎo)致皮膚干燥及角質(zhì)化異常；二是氯法齊明具有抗菌作用，會導(dǎo)致陰道內(nèi)菌群失調(diào)，誘發(fā)陰道炎，從而導(dǎo)致陰道瘙癢。氯法齊明引起陰道瘙癢并不常見，也不是其特征性的不良反應(yīng)。由于治療耐多藥結(jié)核病與NTM 周期較長，在長時間使用氯法齊明的過程中可能會出現(xiàn)各種各樣的不良反應(yīng)。本文中3例患者使用氯法齊明后出現(xiàn)的陰道瘙癢不良反應(yīng)可為今后臨床應(yīng)用氯法齊明提供經(jīng)驗。