楊越 徐森華 徐成興 張長(zhǎng)明 黃云勝

清金化痰湯是中醫(yī)經(jīng)典方劑，常用于治療由痰熱壅肺所致的肺系疾病。但由于對(duì)經(jīng)典方劑研究不深入、臨床循證依據(jù)不充分等多方面問(wèn)題的存在，清金化痰湯在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的臨床應(yīng)用仍十分有限。慢性阻塞性肺疾病作為我國(guó)的重點(diǎn)防治疾病，如何更規(guī)范的診治，保證臨床醫(yī)療質(zhì)量與安全，有效減輕臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，降低死亡率是亟待解決的重要議題，對(duì)于疾病防控及健康防治事業(yè)都有著極其重要的意義。為了進(jìn)一步弘揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)學(xué)、對(duì)文化瑰寶取其精華、傳承中醫(yī)博大精深之奧義、探索中醫(yī)特色診療之精妙、造福廣大人民群眾，筆者將從源流組方、劑量煎服法、在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用療效及機(jī)制探索方面，系統(tǒng)介紹清金化痰湯在慢性阻塞性肺疾病中的研究進(jìn)展，擬為中醫(yī)藥參與治療慢性阻塞性肺疾病的后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供借鑒作用。力求通過(guò)解讀經(jīng)典名方，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)文化及中醫(yī)經(jīng)典的傳承與發(fā)展，為中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展獻(xiàn)力。

1 清金化痰湯的源流及組方

“清金化痰湯”源于明·葉文齡所撰《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》。《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》是切合臨床應(yīng)用之佳作，葉文齡謂之“愛(ài)輯舊聞，參之新得，但異同歸一，繁簡(jiǎn)合中”，現(xiàn)存明刻本及清刻本。清金化痰湯這一經(jīng)典方劑流傳久遠(yuǎn)，葉石峰編集的《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》玉夏齋藏板乾17年序卷六中所撰“清金化痰湯”，其組方如下：黃芩（一錢半）、山梔（一錢半）、桔梗（二錢）、麥門冬（一錢，去心）、桑皮（一錢）、貝母（一錢）、知母（一錢）、瓜蔞仁（一錢，炒）、橘紅（一錢）、茯苓（一錢）、甘草（四分）。水二鐘，煎八分，食后服。如疾帶血絲，加天門冬、阿膠各一錢。而后被《雜病廣要》所引?！峨s病廣要》是清代（日）丹波元堅(jiān)所撰，實(shí)為貼近臨床實(shí)際應(yīng)用，注實(shí)用價(jià)值，且匯纂諸家的雜病著作。有評(píng)論稱其為“取歷代諸家之長(zhǎng)而舍其短”，其中臟腑類咳嗽篇更言：“清金化痰湯，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出熱氣，其痰嗽而難出，色黃且濃，或帶血絲，或出腥臭?！?/p>

現(xiàn)用清金化痰湯組方仍沿經(jīng)典，清肺止咳化痰之功卓著。方中貝母、瓜蔞、桔梗清化熱痰；黃芩、梔子清瀉里熱；橘紅理氣；共為君藥。桑白皮清肺熱止咳為臣。麥冬、知母潤(rùn)肺防傷陰太過(guò)；茯苓健脾祛濕；生甘草瀉火、調(diào)節(jié)諸藥；共為佐藥。全方共奏清熱化痰之功，主治咳嗽痰多，痰色黃黏難咯，胸膈痞滿，或帶血絲，面赤，鼻出熱氣，咽喉干痛，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)?，F(xiàn)代常被用治于：慢性阻塞性肺疾病、社區(qū)獲得性肺炎、支氣管炎等多種以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘等為表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病。更有多項(xiàng)研究證實(shí)，清金化痰湯具有鎮(zhèn)咳祛痰、抗炎退熱、提高免疫等多重療效，臨床使用范圍廣，深受廣大醫(yī)務(wù)工作者青睞。

2 清金化痰湯的劑量及煎服法

日·丹波元簡(jiǎn)作為本漢方醫(yī)學(xué)家，曾說(shuō)“中醫(yī)不傳之秘，在于劑量”。日·矢數(shù)道明與藤本健更言“漢方之秘不告人者，即在藥量”。清·徐大椿:“煎藥之法，最宜深講，藥之效不效，全在乎此?！庇纱丝芍?，中藥的劑量及煎煮與臨床療效密不可分?？甲C劑量及煎服法發(fā)現(xiàn)，明代以前的醫(yī)書在明朝都經(jīng)過(guò)了修定，計(jì)量按明代標(biāo)準(zhǔn)。故自1929年計(jì)量改革就明確中藥計(jì)量依然保持舊制，即1錢＝595 g/160錢＝3.72 g。雖1959年改為1斤十兩制，但中藥依然使用舊制。故1錢＝3.72 g，1錢為10分，故1分＝0.372 g。按照《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》所載，清金化痰湯的組方應(yīng)為：黃芩5.58 g、山梔子5.58 g、桔梗7.44 g、麥門冬去心3.72 g、桑白皮3.72 g、貝母3.72 g、知母3.72 g、瓜蔞仁炒3.72 g、橘紅3.72 g、茯苓3.72 g、甘草1.49 g。加減：若病癥出現(xiàn)痰中夾雜血絲則加天門冬3.72 g、阿膠3.72 g。煎服法：加兩碗水400 mL，煎煮至8/10 320 mL，飯后服用。但經(jīng)過(guò)現(xiàn)代沿革變化及道地藥材質(zhì)量等一系列問(wèn)題的考慮，對(duì)使用劑量已多應(yīng)用常規(guī)劑量10～15 g，具體藥量的調(diào)整則依據(jù)各醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)及具體患者的病情變化而改變，煎服法則應(yīng)用現(xiàn)代中藥方劑的常規(guī)煎服方法。

3 應(yīng)用清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效

慢性阻塞性肺疾病為呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)病率高，呈緩慢進(jìn)行性發(fā)展，是高齡患者常見(jiàn)致死原因，可嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，造成社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，值得深入探討研究。為了進(jìn)一步治療慢性阻塞性肺疾病，研究慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要，而提到其發(fā)病機(jī)制就不得不提及“氣道黏液高分泌”這一概念?！皻獾鲤ひ焊叻置凇笔锹宰枞苑渭膊∈种匾牟±砩硖卣髦?，可致氣流受限氣道受阻，進(jìn)而產(chǎn)生包括胸悶氣喘等在內(nèi)的一系列臨床癥狀，且黏液排出不暢可致細(xì)菌繁殖，造成反復(fù)感染促使其頻繁發(fā)作，惡性循環(huán)；更有甚者，一旦肺功能進(jìn)行性下降，甚至可出現(xiàn)呼吸衰竭，危及生命?！皻獾鲤ひ旱母叻置凇笨纱嬖谟诩膊“l(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段，是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，是慢性阻塞性疾病治療中的重難點(diǎn)，也是治療突破的關(guān)鍵，目前被大眾廣泛接受的共識(shí)中的治療方向也多從此入手。

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病臨床治療指南》提示，其診斷金標(biāo)準(zhǔn)：肺功能檢查吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣末容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜0.7即存在不完全可逆的氣流受限。故針對(duì)此病，當(dāng)以改善患者氣流受限、氣道受阻、抗感染、減少肺功能損傷等為目的，推薦應(yīng)用抗膽堿類藥物、β受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素等藥物[1]?，F(xiàn)階段臨床廣泛使用的常規(guī)藥物，仍以支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素及抗菌藥物等為主，規(guī)范使用后在臨床治療中常可收到一定療效。以支氣管擴(kuò)張劑為例，臨床常選用舒利迭（沙美特羅/氟替卡松）。舒利迭是經(jīng)氣道給藥的經(jīng)典用藥，含有長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑及吸入性糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑作用于氣道平滑肌β2腎上腺素受體，可擴(kuò)張支氣管并解除平滑肌痙攣。而糖皮質(zhì)激素作為呼吸道疾病經(jīng)典用藥，可減少局部炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，更可減輕肺部毛細(xì)血管滲漏以及氣道黏膜的水腫進(jìn)而使氣道保持通暢。上述二者聯(lián)合使用具有良好協(xié)同作用，且經(jīng)氣道吸入高脂溶性藥物更易穿透細(xì)胞膜進(jìn)入膜內(nèi)，避免血循環(huán)而直接作用于肺部且全身不良反應(yīng)小，是臨床長(zhǎng)期實(shí)踐下安全有效的治療藥物[2]。但診療過(guò)程中，伴隨光譜抗生素以及激素等廣泛長(zhǎng)期使用，不僅極易出現(xiàn)耐藥進(jìn)而產(chǎn)生治療效果的下降，更有患者因?yàn)閷?duì)激素等藥物的依賴而出現(xiàn)了大量包括消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松在內(nèi)的各種不良反應(yīng)。

中醫(yī)藥治療慢性肺系疾病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，“急則治標(biāo)、緩則治本”。應(yīng)用中醫(yī)藥治本溯源，通過(guò)扶助正氣，祛除邪氣，使疾病從急性期趨于平穩(wěn)，并改善患者一系列臨床癥狀。中醫(yī)將慢性阻塞性肺疾病常歸于“喘病”“肺脹”“外感熱病”“咳嗽病”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病不僅單發(fā)于“肺”，而多與“肺、脾、腎”三臟相關(guān)，常應(yīng)用“溫脾補(bǔ)腎法、金水相生法、培土生金法”等治療此疾病，體現(xiàn)了中醫(yī)藥的整體觀[3]。不僅如此，中醫(yī)藥因安全有效、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，參與治療慢性阻塞性肺疾病急性加重也日益受到重視。清金化痰湯對(duì)于喘病尤其是喘病的熱壅肺證，已顯現(xiàn)出卓越療效。賀生霞等[4]在慢性阻塞性急性加重患者中，對(duì)于常規(guī)西醫(yī)治療組以及西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合清金化痰湯組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，應(yīng)用清金化痰湯對(duì)于患者的臨床血?dú)饨Y(jié)果與中醫(yī)癥候積分均有明顯改善，治療組總有效率為97.44%，明顯高于對(duì)照組的83.33%。無(wú)獨(dú)有偶，魏鋼等[5]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用清金化痰湯的治療組，其臨床有效率可達(dá)93.33%，而西藥僅76.67%。同時(shí)眾多研究同樣也證實(shí)了聯(lián)合清金化痰湯與單純西藥治療相比，更能有效改善患者的肺功能水平[6-7]，減少患者呼吸困難發(fā)作頻次，改善氣道黏液高分泌狀態(tài)[8-11]，改善患者血?dú)夥治鲋腥毖跫岸趸间罅魻顩r[12-13]，減少患者肺部感染及炎癥反應(yīng)，減少患者抗生素使用時(shí)間，緩解患者一系列臨床癥狀[14]，恢復(fù)患者血氧分壓水平，提高生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期[15-16]，減少藥物不良反應(yīng)，減少患者病情控制時(shí)間縮短住院天數(shù)，使臨床治療效果顯著提升[17]。

4 應(yīng)用清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病的機(jī)制探索

慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，已有研究證實(shí)其與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等存在相關(guān)性，慢性阻塞性肺疾病急性加重期可致患者通氣功能障礙、甚至引發(fā)呼吸衰竭，危及生命[18]。發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)[19-20]，應(yīng)用清金化痰湯可有效改善慢性阻塞性肺疾病，既往也存在眾多機(jī)制相關(guān)的探索[21-22]，分析眾多機(jī)制通路，主要是通過(guò)抑制氣道黏液高分泌狀態(tài)，從而達(dá)到一系列改善癥狀及預(yù)后的目的[23-25]。

4.1 清金化痰湯抑制氣道上皮的自噬水平

通過(guò)觀察清金化痰湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病大鼠的自噬調(diào)節(jié)作用，探討清金化痰湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病大鼠炎癥反應(yīng)的影響[26]。采用50只無(wú)特定病原體（specific pathogen free，SPF）級(jí)雄性SD大鼠隨機(jī)為正常組、模型組、清金化痰湯高、低劑量組以及羅紅霉素組，研究后發(fā)現(xiàn)模型組自噬因子Beclin-1、LC3 mRNA表達(dá)升高，經(jīng)清金化痰湯治療能明顯改善慢性阻塞性肺疾病大鼠氣道上皮細(xì)胞自噬反應(yīng)，使自噬表達(dá)明顯減少；且通過(guò)Western blot驗(yàn)證了模型組自噬蛋白表達(dá)明顯升高；而經(jīng)清金化痰湯藥物處理組自噬蛋白Beclin-1、LC3表達(dá)下降。ELASA法研究提示，模型組大鼠的炎癥水平升高，應(yīng)用清金化痰湯后大鼠氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的炎癥因子IL-6、IL-8含量均明顯下降；故得出結(jié)論認(rèn)為清金化痰湯能減輕大鼠的支氣管炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與清金化痰湯有效抑制氣道上皮自噬水平相關(guān)。

4.2 清金化痰湯下調(diào)p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白及基因表達(dá)，上調(diào)SOCS3蛋白及基因表達(dá)

為探討清金化痰湯治療慢阻肺的作用機(jī)制[27]，實(shí)驗(yàn)將40只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、西藥組及中藥低、高劑量組，采用煙熏及脂多糖氣管滴入方法建立慢阻肺急性加重痰熱郁肺大鼠模型。觀察發(fā)現(xiàn)：各給藥組大鼠肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中IL-1β、TNF-α含量明顯降低，肺組織中酪氨酸激酶2（tyrosine kinase，JAK2）mRNA蛋白表達(dá)及檢測(cè)磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1（phosphorylated signal transduction transcription activator，p-STAT1）、磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylated signal transduction transcription activator，p-STAT3）蛋白表達(dá)明顯下降，而細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3（suppressor of cytokine signaling，SOCS3）mRNA表達(dá)明顯升高；故得出結(jié)論：清金化痰方治療慢阻肺的作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白及基因表達(dá)、上調(diào)SOCS3蛋白及基因表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺組織的損傷。

4.3 清金化痰湯抑制TLR4、MUC5ac表達(dá)，降低BALF內(nèi)炎性因子含量，改善氣道內(nèi)黏液高分泌狀態(tài)，降低氣道內(nèi)炎癥程度

為探討清金化痰湯對(duì)慢阻肺模型大鼠氣道炎癥及氣道黏液高分泌情況的影響作用[28]，實(shí)驗(yàn)選取SPF級(jí)Wistar雄性大鼠45只，隨機(jī)數(shù)字表法將分為正常組、模型組和觀察組；模型組呼氣峰值流量（peak expiratory flow，PEF）、FEV1/FVC比正常組下降，TNF-α、IL-17及IL-8比正常組上升，觀察組上升幅度低于模型組；模型組大鼠肺組織內(nèi)TLR4、MUC5ac蛋白表達(dá)比正常組上升，觀察組比模型組下降；模型組大鼠肺組織內(nèi)TLR4、MUC5ac mRNA的相對(duì)表達(dá)量比正常組上升，觀察組比模型組下降；得出結(jié)論：清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病的機(jī)制可能是有效抑制了慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺組織內(nèi)TLR4、MUC5ac表達(dá)，同時(shí)可降低BALF內(nèi)炎性因子含量，改善大鼠氣道黏液高分泌狀態(tài)，降低大鼠氣道炎癥反應(yīng)。

5 清金化痰湯通過(guò)調(diào)控黏蛋白5AC表達(dá)，抑制氣道黏液高分泌狀態(tài)

應(yīng)用清金化痰湯聯(lián)合支氣管肺泡灌洗組相對(duì)于未使用清金化痰湯組，能更有效下調(diào)黏蛋白5AC含量。對(duì)于單味藥物的相關(guān)研究也同樣可予以佐證，例如貝母提取物貝母辛可有效降低脂多糖誘導(dǎo)的慢阻肺模型大鼠氣道上皮細(xì)胞中黏蛋白5AC表達(dá)；提取甘草中的甘草酸，可抑制人支氣管上皮細(xì)胞16HBE中黏蛋白5AC高表達(dá)；桔?？纱碳O2誘導(dǎo)的慢阻肺模型大鼠氣道的黏蛋白分泌，而桔梗中的“桔梗皂苷D3及DEAPI桔梗苷”成分能抑制甲基苯胺誘導(dǎo)的支氣管上皮細(xì)胞NCI-H292細(xì)胞株中黏蛋白5AC生成。更有研究顯示：“下調(diào)肺組織P38MAPK/NF-κB信號(hào)通路或調(diào)控NE/EGFR/MAPK信號(hào)通路干預(yù)黏蛋白5AC表達(dá)；調(diào)節(jié)NE/MUC 5AC抑制氣道黏液高分泌；下調(diào)維甲酸相關(guān)孤核受體γt（RORγt）蛋白表達(dá)可抑制黏蛋白5AC高表達(dá)”等，因此清金化痰湯可通過(guò)不同信號(hào)通路調(diào)控黏蛋白5AC表達(dá)，并抑制氣道黏液的高分泌狀態(tài)[29]。

6 清金化痰湯通過(guò)抑制EGFR下游ERK、p38信號(hào)通路，抑制氣道黏液高分泌

通過(guò)在大鼠氣管內(nèi)滴注LPS聯(lián)合煙熏法建立慢阻肺氣道黏液高分泌模型，隨機(jī)分為空白組、模型組、清金化痰湯組、克拉霉素組，經(jīng)清金化痰湯治療的大鼠氣道上皮黏液腺體增生及P-p38、P-ERK、MUC5AC蛋白表達(dá)顯著降低，P-JNK蛋白表達(dá)顯著升高，肺組織EGFR、MUC5AC mRNA表達(dá)顯著降低；故得出結(jié)論：清金化痰湯可能通過(guò)抑制EGFR下游ERK、p38信號(hào)通路，干預(yù)慢阻肺氣道黏液高分泌。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著世界氣候環(huán)境變化，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病及死亡率亦逐年增加。伴隨老齡化問(wèn)題的不斷加劇，老年呼吸道疾病的發(fā)病率居高不下。因呼吸道疾病而住院治療或因呼吸道疾轉(zhuǎn)歸重癥甚至病死亡的患者，已經(jīng)成為醫(yī)療的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象；而其中慢性阻塞性肺疾病更是不容忽視的重要呼吸道疾病。對(duì)于慢性阻塞性肺疾病的治療，現(xiàn)有的西醫(yī)治療仍存在一定局限，應(yīng)用中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療共同完善慢性阻塞性肺疾病的治療確有實(shí)效：可有效改善患者肺功能水平，減少呼吸困難發(fā)作頻次；改善氣道黏液高分泌狀態(tài)，改善缺氧及二氧化碳潴留；減少肺部感染及炎癥反應(yīng)，減少抗菌藥物使用及住院時(shí)間，減少藥物不良反應(yīng)及毒副作用；改善臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，顯著性提升治療效果。

清金化痰湯作為治療肺系疾病的經(jīng)典名方，收錄于國(guó)家中醫(yī)藥管理局《古代經(jīng)典名方目錄》，常用宇治療由痰熱壅肺所致的肺系疾病，參與治療慢性阻塞性肺疾病擁有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代研究中證實(shí)了其“抗炎、減輕氣道黏液高分泌狀態(tài)、松弛氣管平滑肌、免疫調(diào)節(jié)”等作用，近年來(lái)關(guān)于其臨床療效及機(jī)制的研究逐漸增多。

綜上所述，將經(jīng)典名方不斷傳承與發(fā)展，需要無(wú)數(shù)醫(yī)者潛心臨床，在工作中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)臨床及機(jī)制研究探索，為循證醫(yī)學(xué)提供更多證據(jù)。而這不僅是對(duì)經(jīng)典名方的保護(hù)和發(fā)揚(yáng)，還能完善慢性阻塞性肺疾病這一重要肺系疾病綜合治療，對(duì)中醫(yī)藥的規(guī)范化、國(guó)際化都具有重要意義。未來(lái)，期待更多研究涌現(xiàn)，弘揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)學(xué)文化瑰寶，傳承中醫(yī)博大精深之奧義，探索中醫(yī)特色診療之精妙，造福廣大人民群眾。