孫燕紅

作者單位: 362200 福建省晉江市婦幼保健院藥劑科

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要由自身免疫性疾病、遺傳因素、生殖系統(tǒng)感染等諸多因素所引發(fā),流產(chǎn)可引起陰道大量出血,須行刮宮術(shù)刮除宮腔內(nèi)殘留物。由于刮宮術(shù)中難以避免子宮內(nèi)膜組織的損傷,部分患者術(shù)后可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等并發(fā)癥,因此,如何在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)刮宮術(shù)后快速有效修復(fù)子宮內(nèi)膜、促進(jìn)其月經(jīng)恢復(fù)成為婦產(chǎn)科亟待解決的難題[1-2]。藥物治療是目前刮宮術(shù)后常用藥物,其中以炔雌醇環(huán)丙孕酮片、雌二醇地屈孕酮片使用較為廣泛。炔雌醇環(huán)丙孕酮片為短效避孕藥,刮宮術(shù)后口服能夠防止子宮內(nèi)膜粘連,修復(fù)子宮內(nèi)膜,但用藥后常見惡心、頭痛等不良反應(yīng)[3]。雌二醇地屈孕酮片為雌二醇與地屈孕酮的復(fù)方制劑,可以補(bǔ)充孕激素、雌激素,以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長,幫助建立人工月經(jīng)周期[4-5]。本研究比較雌二醇地屈孕酮與炔雌醇環(huán)丙孕酮用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者刮宮術(shù)后治療的臨床效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年1月—2020年2月于晉江市婦幼保健院擇期行刮宮術(shù)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者104例臨床資料,按用藥不同分為雌二醇地屈孕酮組和炔雌醇環(huán)丙孕酮組,各52例。雌二醇地屈孕酮組年齡22～37(26.51±3.50)歲;孕周4～12(6.46±2.22)周;既往自然流產(chǎn)3～5(4.22±0.43)次。炔雌醇環(huán)丙孕酮組年齡21～38(25.63±3.42)歲;孕周5～12(6.30±2.16)周;既往自然流產(chǎn)3～5(4.17±0.40)次。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[6]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)診治標(biāo)準(zhǔn);(2)既往自然流產(chǎn)次數(shù)≥3次;(3)妊娠前月經(jīng)規(guī)律;(4)既往對本研究相關(guān)藥物無過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并宮腔病變者;(2)入組前12周內(nèi)接受過激素類藥物治療者;(3)合并先天性免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病患者;(4)生殖道畸形者。

1.3 方法 雌二醇地屈孕酮組予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝(Abbott Biologicals B.V.生產(chǎn),規(guī)格:雌二醇片含雌二醇2 mg,雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg)治療,于刮宮術(shù)后第1～2周口服雌二醇片(磚紅色薄膜衣片),第3～4周口服雌二醇地屈孕酮片(米黃色薄膜衣片),均為每次1片,每天1次,連續(xù)服用28 d。炔雌醇環(huán)丙孕酮組予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg)1片口服,于刮宮術(shù)后當(dāng)天開始服用,每天1次,連續(xù)服用21 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組患者術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況[月經(jīng)復(fù)潮時間、月經(jīng)期、月經(jīng)量與規(guī)律月經(jīng)患者數(shù)],治療前后性激素[孕酮(P)、促卵泡生成激素(FSH)、雌二醇(E2)]水平變化,子宮內(nèi)膜厚度變化與厚度≥8 mm患者占比,以及不良反應(yīng)(胃腸道不適、全身乏力、偏頭痛、盆腔疼痛、乳房脹痛等)發(fā)生情況。月經(jīng)量依據(jù)更換衛(wèi)生巾的次數(shù)、月經(jīng)浸透程度估算;月經(jīng)周期恢復(fù)21～37 d即為規(guī)律。治療前后采集2組患者晨起空腹外周靜脈血3 ml,離心分離血清,采用放射性免疫法檢測性激素水平。子宮內(nèi)膜厚度采用陰道超聲檢測。

2 結(jié) 果

2.1 月經(jīng)恢復(fù)情況比較 雌二醇地屈孕酮組月經(jīng)復(fù)潮時間與月經(jīng)量短于/少于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,月經(jīng)期與規(guī)律月經(jīng)患者占比長于/多于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 雌二醇地屈孕酮組與炔雌醇環(huán)丙孕酮組月經(jīng)恢復(fù)情況比較例(%)]

2.2 性激素水平比較 治療前,2組患者P、FSH、E2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組P、FSH、E2水平均較治療前上升,且雌二醇地屈孕酮組高于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 雌二醇地屈孕酮組與炔雌醇環(huán)丙孕酮組治療前后性激素水平比較

2.3 子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前,2組患者子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組子宮內(nèi)膜厚度較治療前增加,且雌二醇地屈孕酮組厚度大于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表3。雌二醇地屈孕酮組中子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm患者占比65.38%(34/52),高于炔雌醇環(huán)丙孕酮組的46.15%(24/52),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.898,P=0.048)。

表3 雌二醇地屈孕酮組與炔雌醇環(huán)丙孕酮組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.4 不良反應(yīng)比較 雌二醇地屈孕酮組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.77%,低于炔雌醇環(huán)丙孕酮組的19.23%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.308,P=0.038),見表4。

表4 雌二醇地屈孕酮組與炔雌醇環(huán)丙孕酮組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

臨床對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或以上的胎兒丟失,流產(chǎn)所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜損傷可引起陰道大量出血,為避免宮腔殘留物增加陰道出血量,臨床多施行刮宮術(shù)清潔胚胎組織、殘留血液,以此降低子宮出血、宮腔感染的風(fēng)險[7]。刮宮術(shù)手術(shù)風(fēng)險小,操作簡單,但多次流產(chǎn)、刮宮會導(dǎo)致患者生殖系統(tǒng)抵抗力下降,易誘發(fā)宮腔粘連、宮頸粘連,延緩子宮內(nèi)膜修復(fù)時間,嚴(yán)重影響患者的月經(jīng)周期、子宮內(nèi)膜厚度[8]。為及時避免刮宮術(shù)進(jìn)一步破壞正常生殖系統(tǒng)功能,應(yīng)從修復(fù)子宮內(nèi)膜、調(diào)理改善月經(jīng)周期等方面入手采取針對性治療。

炔雌醇環(huán)丙孕酮片中含有醋酸環(huán)丙孕酮、炔雌醇,醋酸環(huán)丙孕酮為雄激素在受體水平的競爭性拮抗劑,對高雄激素狀態(tài)具有積極意義,刮宮術(shù)后用藥可作用于下丘腦—垂體—卵巢軸功能,刺激垂體合成與性腺釋放性激素,對靶細(xì)胞的雄激素合成產(chǎn)生抑制效應(yīng),聯(lián)合炔雌醇以增強(qiáng)藥物的抗促性腺效應(yīng),上調(diào)血漿中性激素結(jié)合球蛋白的合成,以此改善孕激素、雌激素水平[9]。本研究結(jié)果顯示,雌二醇地屈孕酮組月經(jīng)復(fù)潮時間與月經(jīng)量短于/少于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,月經(jīng)期與規(guī)律月經(jīng)患者數(shù)長于/多于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,提示雌二醇地屈孕酮片更有利于促進(jìn)患者的術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)。究其原因,炔雌醇環(huán)丙孕酮片為17-羥孕酮類衍生物,具有很強(qiáng)的抗雄激素作用,用藥期間可抑制卵巢的排卵功能,長期服用可能導(dǎo)致激素分泌紊亂,表現(xiàn)為月經(jīng)周期的紊亂。雌二醇地屈孕酮片可以誘導(dǎo)生長因子合成,促使子宮內(nèi)膜增生,加速子宮內(nèi)膜損傷局部的修復(fù),還可以降低術(shù)后宮腔粘連、宮頸粘連的風(fēng)險,有效避免子宮內(nèi)膜纖維化,以此調(diào)節(jié)患者性腺功能,進(jìn)一步促進(jìn)卵巢功能分泌激素,從而建立人工月經(jīng)周期,促進(jìn)患者術(shù)后月經(jīng)的恢復(fù)[10-12]。本研究中,2組治療后P、FSH、E2水平均較治療前上升,且雌二醇地屈孕酮組高于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,表明與炔雌醇環(huán)丙孕酮片相比較,雌二醇地屈孕酮片對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)刮宮術(shù)后患者的性激素水平改善效果更為顯著。原因分析可能為炔雌醇環(huán)丙孕酮片對于下丘腦及垂體具有正負(fù)反饋作用,連續(xù)使用可導(dǎo)致腺垂體中促性腺激素釋放激素受體下調(diào),從而減少性激素的分泌。雌二醇是人體內(nèi)主要由卵巢成熟濾泡分泌的天然雌激素,而雌二醇地屈孕酮片中的主要成分包括雌二醇,刮宮術(shù)后給藥可經(jīng)血液與組織液轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞,與特異性受體蛋白結(jié)合形成復(fù)合體,在體內(nèi)代謝為活性較弱的雌酮、雌三醇,補(bǔ)充女性卵巢分泌的17-β雌二醇不足,促使患者雌激素水平升高[13-15]。刮宮術(shù)施行期間無法觀察宮腔內(nèi)情況,主要依據(jù)主刀醫(yī)師的臨床經(jīng)驗進(jìn)行操作,為避免二次刮宮,部分術(shù)者會選擇適當(dāng)增加刮宮深度,難以避免破壞子宮內(nèi)膜層。本研究結(jié)果顯示,治療后,2組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前增加,且雌二醇地屈孕酮組厚度大于炔雌醇環(huán)丙孕酮組;雌二醇地屈孕酮組中子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm患者多于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,說明與炔雌醇環(huán)丙孕酮片相比較,雌二醇地屈孕酮片在促進(jìn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)刮宮術(shù)后患者的子宮內(nèi)膜修復(fù)方面更具優(yōu)勢。雌二醇地屈孕酮片中所含有的地屈孕酮為孕激素,經(jīng)吸收后能夠促使子宮內(nèi)膜進(jìn)入完全的分泌象,迅速改善機(jī)體內(nèi)孕激素水平,且該藥還可作用于淋巴細(xì)胞,提高機(jī)體免疫功能,發(fā)揮免疫抑制效應(yīng),減少宮腔感染,有利于促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)[16-17]。本研究中,雌二醇地屈孕酮組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于炔雌醇環(huán)丙孕酮組,說明雌二醇地屈孕酮片的用藥安全性優(yōu)于炔雌醇環(huán)丙孕酮片。炔雌醇環(huán)丙孕酮片所含的雌孕激素具有正負(fù)反饋作用,持續(xù)服藥會導(dǎo)致卵巢的雌孕激素分泌不足,引起偏頭痛等。而雌二醇地屈孕酮片與女性孕激素、雌激素的分泌特點相近,用藥后不會對下丘腦—垂體—卵巢軸的調(diào)控功能產(chǎn)生影響,有利于術(shù)后患者卵巢功能恢復(fù),故該藥安全性優(yōu)于炔雌醇環(huán)丙孕酮片[18]。

綜上所述,雌二醇地屈孕酮與炔雌醇環(huán)丙孕酮用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者刮宮術(shù)后治療均有一定療效,但雌二醇地屈孕酮在促進(jìn)患者術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)、改善性激素水平、增加子宮內(nèi)膜厚度等方面更具優(yōu)勢,且用藥安全性更高,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。