趙 非，倪 童，趙三龍，朱春華，吳紅梅

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科，江蘇 南京 210008

原發(fā)性高草酸尿癥（primary hyperoxaluria，PH）是一種罕見的以乙醛酸鹽代謝障礙為特點(diǎn)的常染色體隱性遺傳疾病。根據(jù)缺陷酶種類的不同，PH分為PH1、PH2、PH3型。PH1是最常見和最嚴(yán)重的類型。在歐洲，估計(jì)年患病率為1/100萬(wàn)～3/100萬(wàn)［1］。由于診斷不足，其真實(shí)患病率未知。PH1 由編碼肝臟過氧化物酶體中丙氨酸-乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine-glyoxylate aminotransferase，AGT）的基因（AGXT）突變引起。乙醛酸在AGT催化下生成甘氨酸。當(dāng)AGT失去活性后，乙醛酸可通過乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase，GO）和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）同工酶5（LDH5）轉(zhuǎn)化為草酸鹽。過量生成的內(nèi)源性草酸鹽在組織中以草酸鈣晶體的形式沉積，從而導(dǎo)致腎功能損害和全身性草酸鹽沉著［2］。

AGXT 位于染色體2q37.3 上，共有11 個(gè)外顯子。目前已經(jīng)報(bào)道了超過200種突變。然而，AGT的基因型和酶活性缺乏程度均不能預(yù)測(cè)臨床表型［3］。PH1臨床表現(xiàn)多變，從嬰兒期的腎鈣質(zhì)沉著癥、終末期腎病（end stage kidney disease，ESKD）到成年后出現(xiàn)的反復(fù)性腎結(jié)石、進(jìn)行性腎功能損害或有時(shí)完全無(wú)癥狀僅在家庭篩查中發(fā)現(xiàn)［2］。遺憾的是，由于對(duì)PH1 認(rèn)知不足及疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性，大多數(shù)兒童患者確診時(shí)往往已經(jīng)進(jìn)入ESKD階段，預(yù)后較差［4］。

本文報(bào)告1 例16 歲男性患兒，其1 歲時(shí)即發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)結(jié)石，直至10 歲才經(jīng)基因檢測(cè)確診PH1。此時(shí)患兒已進(jìn)入不可逆腎損傷階段，雖然外院給予了積極的治療干預(yù)，仍阻擋不了其快速進(jìn)展為ESKD。

1 病例資料

患兒16 歲，男，否認(rèn)相關(guān)腎臟病家族史，因“雙腎結(jié)石15 年，肝腎聯(lián)合移植術(shù)后3 年”入院。其1歲時(shí)（2007 年）因“發(fā)熱”查超聲示雙腎多發(fā)結(jié)石，此后多次出現(xiàn)尿中排石、腹痛和尿閉，先后就診于多家醫(yī)院，并行膀胱鏡取石術(shù)、鈥激光膀胱碎石術(shù)及經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)，效果不佳。2016 年2 月出現(xiàn)腹痛、尿頻尿急及肉眼血尿，期間血肌酐波動(dòng)在170～250 μmol/L［eGFR 25～37 mL/（min·1.73 m2）］，外院完善雙源CT 平掃及結(jié)石成分紅外光譜檢測(cè)提示結(jié)石以草酸鈣為主，24 h 尿草酸排泄量43 mg/（1.73 m2·d），基因檢測(cè)示AGXT 基因復(fù)合雜合突變c.823_824dupAG（來自母親）和c.1072-2A＞G（來自父親），確診為PH1 型。囑患兒大量飲水，避免高草酸鹽食物攝入，口服枸櫞酸鈉鉀及維生素B6 等保守治療。2016 年8 月患兒漸出現(xiàn)惡心、納差，查血肌酐顯著升高1 058.3 μmol/L［eGFR 6 mL/（min·1.73 m2）］，轉(zhuǎn)至南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科后規(guī)律行高通量血液透析。

2019 年1 月患兒于外院成功行肝腎聯(lián)合移植術(shù)，并予他克莫司、嗎替麥考酚酯口服抗排異，未見明顯排異反應(yīng)?；純盒g(shù)后腎功能恢復(fù)正常，每日尿量可達(dá)2 000～4 000 mL。術(shù)后1周患兒出現(xiàn)少尿、尿中間斷排石，復(fù)查血肌酐進(jìn)行性增高至200 μmol/L［eGFR 45 mL/（min·1.73 m2）］，予高通量血液透析1 個(gè)月后，血肌酐漸降至130 μmol/L，尿量逐漸增多至2 000～3 000 mL/d，停止血液透析?；純?019 年3 月再至南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，復(fù)查超聲示移植腎內(nèi)結(jié)石、原雙腎萎縮，尿檢提示小管性蛋白尿，尿沉渣正常，囑患兒每日大量液體攝入［2～3 L/（1.73 m2·d）］，口服氫氯噻嗪、枸櫞酸鉀減少尿鈣排泄、抑制結(jié)石形成。后續(xù)患兒血肌酐維持在140～150 μmol/L，考慮存在移植腎功能不全?；純?020 年8 月行腎活檢術(shù)，病理提示移植腎臨界改變（腎小管內(nèi)未見明確草酸鹽結(jié)晶）（圖1），復(fù)查超聲可見移植腎內(nèi)數(shù)枚強(qiáng)回聲光點(diǎn)、實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。后患兒繼續(xù)規(guī)律服藥，2022 年8 月監(jiān)測(cè)肝功能轉(zhuǎn)氨酶、血漿白蛋白正常，血肌酐143 μmol/L［eGFR 74 mL/（min·1.73 m2）］，尿檢示輕度腎小管性蛋白尿，尿沉渣正常。

該患兒在血液透析2 年后，于外院成功行肝腎聯(lián)合移植術(shù)，手術(shù)同時(shí)未切除自體腎?；純盒g(shù)后每日尿量可達(dá)2 000～4 000 mL，但在1 周后即出現(xiàn)少尿、血肌酐進(jìn)行性增高。雖經(jīng)積極血液透析治療后情況好轉(zhuǎn)，但其移植腎仍出現(xiàn)功能不全?？紤]到肝腎聯(lián)合移植后，組織中草酸鹽被動(dòng)員到血液和尿液中，可導(dǎo)致移植腎損傷。而患兒自體腎，作為全身草酸鹽主要儲(chǔ)庫(kù)，在其中發(fā)揮重要作用。

鑒于此，以“Hyperoxaluria，Primary”“Child”“高草酸尿癥”“原發(fā)性高草酸尿癥”“兒童”為關(guān)鍵詞，采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)。檢索時(shí)限從建庫(kù)至2022年11月。納入標(biāo)準(zhǔn)為包含兒童PH1病例數(shù)據(jù)的期刊論文。其中兒童PH1患者需診斷明確，在接受肝腎聯(lián)合移植術(shù)的同時(shí)切除雙側(cè)自體腎，同時(shí)也需包括患者透析時(shí)長(zhǎng)、治療效果及結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。共檢索到546 篇文獻(xiàn)，其中重復(fù)、沒有原始數(shù)據(jù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)540 篇，經(jīng)篩選納入6 篇文獻(xiàn)共10例［5-10］，病例基本信息見表1。

10例兒童PH1患者中男5例，女5例，發(fā)病年齡為2 個(gè)月～8 歲，手術(shù)前透析中位時(shí)間為15 個(gè)月（2～32 個(gè)月）。10 例患者同種異體腎移植存活率為100%，術(shù)后隨訪中位時(shí)間為3.2 年（1.0～9.0 年），與其他病例報(bào)道的肝腎聯(lián)合移植后移植腎的存活率（74.9%～93.0%）相比較高［7］。

2 討論

PH1 是兒童ESKD 的罕見原因。在歐洲、美國(guó)和日本占兒童ESKD 的1%～2%［1，11］。PH1 具有基因型-表型異質(zhì)性，盡管患者攜帶相同的AGXT基因突變，但也可能存在不同的臨床表現(xiàn)［12］。嬰兒型PH1與早期腎鈣質(zhì)沉著癥和ESKD有關(guān)。兒童或青少年P(guān)H1 主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性腎結(jié)石和進(jìn)行性腎損傷［1］。本例患兒在幼兒期發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)結(jié)石，至10歲時(shí)被確診，間隔9年。除延遲診斷外，該患兒還接受了多次外科取石、碎石術(shù)。這些因素可能在診斷前減緩了患兒eGFR 下降速率和腎損傷進(jìn)程，但保守治療未能阻止ESKD的發(fā)生。

PH1 的明確診斷依靠肝活檢檢測(cè)到AGT 的酶活性降低或缺失，或AGXT 基因分析檢測(cè)到突變。由于基因檢測(cè)的可用性以及肝活檢存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前肝活檢不再常規(guī)用于測(cè)定AGT活性［13］。目前至少有超過200 種AGXT 基因致病突變被報(bào)道，其中絕大數(shù)是錯(cuò)義突變。PH1最常見的致病突變?yōu)閜.Gly170Arg、p.Phe152Ile、p.Ile244Thr 和c.33dupC，共占文獻(xiàn)報(bào)道的PH1 基因突變的65%以上。其中p.Gly170Arg（c.508G ＞A）突變是歐洲報(bào)告的最常見突變，與較好腎臟結(jié)局有關(guān)［3，14］。該患者遺傳性疾病二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)AGXT 基因2 個(gè)雜合突變，c.823_824dupAG（p.Ser275fsArgfs*38）和c.1072-2A＞G。其中c.823_824dupAG是已報(bào)道的致病突變，c.1072-2A＞G為同義突變，致病性未知，但功能預(yù)測(cè)致病。

PH1 的治療必須個(gè)體化，應(yīng)充分考慮患者情況以及疾病特征。目前保守治療措施有限，主要包括強(qiáng)化液體攝入［＞2～3 L/1.73（m2.d）］，使用草酸鈣結(jié)晶抑制劑枸櫞酸鉀［100～150 mg/（kg·d）］、吡哆醇［5～20 mg/（kg·d）］、噻嗪類利尿劑［1～2 mg/（kg·d）］和透析［2，15］。吡哆醇（維生素B6）作為AGT 的輔助因子，可將乙醛酸轉(zhuǎn)氨為甘氨酸。在一些具有殘留AGT 活性的PH1患者（約30%）中，藥理劑量的吡哆醇能夠顯著減少內(nèi)源性草酸的產(chǎn)生。研究報(bào)道，攜帶p.Gly170Arg 和p.Phe152Ile 突變的患者對(duì)吡哆醇反應(yīng)良好［14，16］。本例患者，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)2 個(gè)雜合突變，之前均沒有被報(bào)道過對(duì)吡哆醇的反應(yīng)性。在確診PH1時(shí)，患兒接受了5～6 mg/（kg·d）吡哆醇的口服劑量，仍然不能延緩進(jìn)行性腎損傷速率。因此，推測(cè)該患兒對(duì)吡哆醇治療可能無(wú)應(yīng)答。當(dāng)患者的eGFR＜30 mL/（min·1.73m2）時(shí)，建議進(jìn)行強(qiáng)化透析，以預(yù)防全身性草酸鹽沉著。血液透析時(shí)草酸鹽清除率要高于腹膜透析。文獻(xiàn)報(bào)道，每日長(zhǎng)時(shí)間高通量血液透析（每次超過6 h）比常規(guī)透析（每周透析3 次，每次透析4～5 h）更能有效清除體內(nèi)草酸［17-18］。然而，任何透析方式，不論是單純血液透析還是與腹膜透析聯(lián)合，均不能完全將草酸鹽排出體外［2］。

一旦PH1 進(jìn)展至ESKD，首選治療方法是肝腎移植，尤其是對(duì)吡哆醇治療無(wú)應(yīng)答的患者［2，15］。本例患者接受肝腎聯(lián)合移植時(shí)為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）5期。OxaEurope專家組建議對(duì)所有CKD 4和5期的PH1患者進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植或肝腎序貫移植［15］。關(guān)于比較兩種方法優(yōu)越性的數(shù)據(jù)有限。理論上，肝腎序貫移植可以保護(hù)隨后的移植腎免受高草酸鹽的影響，但有研究認(rèn)為，提供有功能的腎臟才是草酸鹽清除的最佳途徑［19］。對(duì)于大多數(shù)兒童或青少年P(guān)H1患者，肝腎聯(lián)合移植應(yīng)是首選治療［20］。因?yàn)楦文I聯(lián)合移植的患者只接受一次手術(shù)，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較少，透析時(shí)間較短，并有免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)。同種異體肝移植對(duì)來自同一供體的移植腎具有免疫保護(hù)作用［21］。但對(duì)于患有全身性草酸鹽沉著的PH1患者來說，肝腎聯(lián)合移植后血液草酸鹽水平通常持續(xù)升高3～4年，可導(dǎo)致移植腎損傷［22］。

有研究提出，在肝腎移植時(shí)切除雙側(cè)自體腎（循環(huán)草酸鹽主要儲(chǔ)庫(kù)）并結(jié)合圍手術(shù)期血液透析，可充分降低全身草酸鹽負(fù)荷，加速患者血液草酸鹽水平的正?；?，減少移植腎草酸鹽沉積［8］。然而搜索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前絕大多數(shù)已發(fā)表的關(guān)于兒童PH1的文獻(xiàn)并沒有考慮雙側(cè)自體腎切除。1997 年有學(xué)者首次提出將自體腎切除作為降低全身草酸水平的策略［23］，但只在文獻(xiàn)中找到10例在肝腎移植時(shí)切除雙側(cè)自體腎的兒童PH1 患者，其中1 例患者臨床主要表現(xiàn)為雙腎多發(fā)結(jié)石，術(shù)前腹膜透析時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年［9］，與本例患者情況類似，其在術(shù)后隨訪14個(gè)月內(nèi)，移植腎功能正常。如果本例患者肝腎移植同時(shí)切除自體腎，其移植腎轉(zhuǎn)歸可能與現(xiàn)在大不相同。當(dāng)然，雙側(cè)腎切除也有風(fēng)險(xiǎn)，額外的解剖平面和主要血管的分割增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間。在移植腎功能延遲的情況下，也會(huì)增加移植后血液透析的需求［8］。

當(dāng)患者eGFR＜50 mL/（min·1.73 m2）時(shí)，血液草酸鹽濃度可達(dá)到臨界飽和點(diǎn)，出現(xiàn)全身草酸鹽沉著癥［2］。鑒于此，超前肝移植是PH1 患者的理想首選治療方案。OxaEurope 專家組建議對(duì)PH1 CKD 3b期患者實(shí)施超前肝移植［15］。有關(guān)患者超前肝移植后的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明，患者術(shù)后腎小球功能在初始輕微下降后即保持相對(duì)穩(wěn)定，腎鈣質(zhì)沉著癥也有改善趨勢(shì)［24］。如果本例患兒能夠在疾病早期確診，在eGFR＞40 mL/（min·1.73 m2）時(shí)行超前肝移植術(shù)，則可充分減少全身草酸鹽沉積，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。當(dāng)然，由于PH1 存在臨床異質(zhì)性，其自然病程很難被預(yù)測(cè)，并且超前肝移植手術(shù)也存在相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)告，原位肝移植術(shù)后第1年內(nèi)病死率可達(dá)15%～20%［25］。所以，臨床醫(yī)生必須認(rèn)真權(quán)衡超前肝移植術(shù)的潛在益處及其隨時(shí)間增加的移植并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

在供體短缺的時(shí)代，避免器官浪費(fèi)和預(yù)防移植物失功變得至關(guān)重要，同樣也迫使臨床探索新的解決方案。近年來，RNA干擾（RNAi）等創(chuàng)新藥物的發(fā)展為避免肝移植帶來了希望［26］。Lumasiran 是一種靶向肝細(xì)胞羥基酸氧化酶1（hydroxyacid oxidase 1，HAO1）編碼的GO信使RNA，可通過降低GO水平減少肝臟草酸鹽的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，與基線相比，接受Lumasiran 治療6 個(gè)月后的成人和兒童的尿草酸排泄量分別平均減少了65%和72%［27-28］。因此，與肝移植相比，使用該藥物清除草酸鹽的全身受累可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。LDH 是負(fù)責(zé)將乙醛轉(zhuǎn)化為草酸的關(guān)鍵酶，控制著草酸產(chǎn)生的最終步驟及其隨后的尿液排泄。Nedosiran 是一種試驗(yàn)性RNAi 療法，旨在抑制肝臟LDHA（編碼肝臟LDH 的基因之一），已成為所有類型PH的潛在治療選擇［29］。Stiripentol是一種抗驚厥藥物，多年來一直用于治療Dravet 綜合征的癲癇發(fā)作，已被證明可通過抑制LDH5，導(dǎo)致草酸鹽生成的最后一步受阻［30］。毫無(wú)疑問，在不久的將來，這些創(chuàng)新藥物將為PH1患者的治療帶來重大變革。值得注意的是，在CKD 4期和5期患者中，減少肝臟草酸鹽過度生成可能不會(huì)阻止腎臟進(jìn)展為ESKD，也不能避免腎移植［31］。

目前國(guó)內(nèi)外PH1 漏診及延遲診斷問題仍較突出，尤其在復(fù)發(fā)性腎結(jié)石患者中。由于臨床醫(yī)生對(duì)PH1疾病認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致本例患兒延遲診斷近9年，確診時(shí)即進(jìn)入不可逆腎損傷階段，并快速進(jìn)展為ESKD，這在一定程度上也造成了患兒后續(xù)移植腎損傷。通過分享這份病例，旨在提高臨床醫(yī)生在反復(fù)性泌尿系結(jié)石或不明原因腎損傷患者中實(shí)施PH1篩查診斷的意識(shí)。通過早期診斷和治療，可減少草酸鹽在體內(nèi)蓄積、延緩腎功能惡化，提高患者生存質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。