王蕾　楊濤　耿立成　孫天威

摘要：骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣鞯娜硇怨趋兰膊。浒l(fā)病率呈逐年上升趨勢，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共健康隱患。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨代謝失衡是OP的重要發(fā)病機(jī)制。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）廣泛分布于骨組織中，參與調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的多種生物學(xué)功能，可能是OP的潛在治療靶點(diǎn)，靶向ECS進(jìn)行深入研究能夠?yàn)镺P的臨床治療提供新的理論依據(jù)。就ECS在調(diào)控OP發(fā)病過程中的具體作用進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松；受體，大麻酚；大麻素受體調(diào)節(jié)劑；成骨細(xì)胞；骨代謝

中圖分類號：R681.4，R614，R285文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230510

Research progress of endocannabinoid system for prevention and treatment of osteoporosis

WANG Lei YANG Tao GENG Licheng SUN Tianwei

1 Department of Anesthesiology， 2 Department of Spine Surgery， Tianjin Union Medical Center， Tianjin 300121， China

Corresponding Author E-mail： tumcmzk@163.com

Abstract： Osteoporosis （OP） is a kind of systemic bone disease characterized by reduced bone mass and changes of bone microstructure. The incidence rate of OP has been increasing gradually year by year， which has become a severe public health issue. The imbalance of bone metabolism mediated by osteoblasts and osteoclast is an important pathogenesis of OP. The endocannabinoid system （ECS） is widely distributed in bone tissue and participates in regulating multiple biological effects of osteoblasts and osteoclasts， suggesting that ECS may be a potential treatment target of OP. Further study on targeting ESC can provide a new theoretical basis for the clinical treatment of OP. This article reviews the specific role of ECS in regulating the pathogenesis of OP.

Key words： osteoporosis; receptors， cannabinoid; cannabinoid receptor modulators; osteoblasts; bone metabolism

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是老年人的常見疾病之一，在全世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率［1］。我國60歲以上人群OP發(fā)病率約為56%， 50歲以下人群的發(fā)病率也具有一定規(guī)模，尤其在絕經(jīng)后女性中更為顯著［2］。OP作為一種全身性代謝性骨病，具有骨密度（bone mineral density，BMD）降低、骨量減少和骨結(jié)構(gòu)改變的病理特征。OP臨床表現(xiàn)以慢性疼痛癥狀最為常見，顯著影響患者的生活質(zhì)量。骨折是OP患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，在老年OP患者中具有較高的致殘、致死率，嚴(yán)重影響患者的生命健康。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是調(diào)控骨代謝動態(tài)平衡的主要執(zhí)行者。其中，成骨細(xì)胞來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSC），介導(dǎo)骨組織的形成；而破骨細(xì)胞則由單核-巨噬細(xì)胞分化而來，參與機(jī)體的骨吸收過程。當(dāng)骨吸收的程度超過骨形成后，骨代謝失衡誘發(fā)骨量丟失、骨微結(jié)構(gòu)改變、骨脆性增加等，最終導(dǎo)致OP的發(fā)生［3］。目前臨床治療OP的常用藥物多為骨形成的促進(jìn)劑或者骨吸收的抑制劑，如特立帕肽、雙膦酸鹽類等藥物，然而上述藥物的不良反應(yīng)限制了其長期使用。因此，臨床安全且有效地治療OP目前仍面臨挑戰(zhàn)。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endocannabinoid system，ECS）對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性和功能具有重要影響［4-6］。本文擬對ECS在調(diào)控OP發(fā)病過程中的具體作用進(jìn)行綜述，并探討通過ECS尋找OP新療法的可能性。

1 ECS的定義及組成

大麻素（cannabinoid，CB）最早從植物大麻中提取，因精神心理不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，然而其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)不容忽視并一直受到生物科學(xué)研究的熱點(diǎn)關(guān)注［7］。CB是一類特異性化合物，包括內(nèi)源性CB、植物類外源性CB以及具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的人工合成類外源性CB［8］。CB受體、內(nèi)源性CB和負(fù)責(zé)內(nèi)源性CB合成與降解的酶類，共同構(gòu)成了ECS［9］。ECS能夠參與調(diào)控機(jī)體的多種重要生命活動，如免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、痛覺傳導(dǎo)等［10-12］。其中，ECS在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究最為廣泛，對腦創(chuàng)傷、腦缺血再灌注損傷以及神經(jīng)退行性變等均具有保護(hù)性效應(yīng)。除此之外，ECS能夠通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生物學(xué)活性，參與骨代謝與骨骼重塑的過程，其在OP發(fā)生及進(jìn)展中的角色日益受到關(guān)注［13］。

2 CB受體與骨代謝

CB受體類型主要包括CBⅠ型（CB1）受體、CBⅡ型（CB2）受體、瞬時(shí)受體電位香草素1型（transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）、G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）55等多種亞型［14］。其中，以CB1受體和CB2受體的分子生物學(xué)機(jī)制研究最為廣泛，相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道也最為多見。CB受體在受到相應(yīng)配體信號激活后，通過抑制下游的腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）/環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號通路，從而介導(dǎo)ECS對多種生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)控。

2.1 CB1受體 CB1受體是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的CB受體，屬于GPR家族中的一員。CB1受體分布主要以中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)為主，激活CB1受體能夠?qū)Χ喾N神經(jīng)激素的水平及上、下游信號產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，參與認(rèn)知、疼痛等神經(jīng)生物學(xué)功能的維持及改變。此外，CB1受體也表達(dá)于骨骼、心臟、肺臟、胃腸道等組織。雖然CB1受體在骨組織中的表達(dá)水平相對較低，然而其對骨代謝的生物調(diào)節(jié)作用卻不容忽視。

CNR1是CB1受體的編碼基因，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，敲除CNR1基因的小鼠峰值骨量顯著低于正常小鼠［15］。Idris等［16］報(bào)道，CB1受體拮抗劑AM251能夠顯著抑制小鼠破骨細(xì)胞的形成，且該抑制效應(yīng)呈劑量依賴性，而使用CB1受體的相關(guān)激動劑則能夠?qū)ζ乒羌?xì)胞的形成起到促進(jìn)作用。值得注意的是，Samir等［17］將CB1受體拮抗劑應(yīng)用于幼年OP大鼠時(shí)，其OP相關(guān)癥狀明顯得到了改善，而將此類拮抗劑應(yīng)用于老年OP大鼠時(shí)，后者的OP癥狀反而加重，這提示CB1受體對于骨代謝的調(diào)控作用受年齡因素影響，雖然可誘導(dǎo)年幼動物骨質(zhì)流失，但卻能夠預(yù)防年齡相關(guān)的OP。此外，CB1受體還能夠?qū)谴x發(fā)揮間接的調(diào)節(jié)作用，如抑制骨細(xì)胞中β2腎上腺素能受體的活性，間接提高成骨細(xì)胞的活性［18］。以上研究表明，CB1受體能夠通過直接或間接的方式參與骨代謝調(diào)節(jié)，但是其在OP發(fā)病機(jī)制中的具體作用仍未完全明確。雖然目前針對CB1受體已經(jīng)研發(fā)出多種激動劑和拮抗劑并廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，然而用于患者治療時(shí)則具有導(dǎo)致嗜睡、焦慮、神經(jīng)認(rèn)知障礙等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床使用較為受限。

2.2 CB2受體 CB2受體由CNR2基因編碼，也屬于GPR蛋白質(zhì)家族。與CB1受體不同的是，CB2受體主要分布于外周組織中，因此也被稱為外周型CB受體［19］。CB2受體在骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著高于CB1受體，并且在調(diào)控破骨細(xì)胞的骨吸收與成骨細(xì)胞的骨形成這一動態(tài)平衡中扮演著關(guān)鍵角色。

CB2受體能夠促進(jìn)多種成骨相關(guān)分子，如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、骨鈣蛋白（osteocalcin，OC）等的表達(dá)。此外，骨細(xì)胞膜表面的CB2受體還被證實(shí)能夠影響多種跨膜離子通道的開放與關(guān)閉［20］。利用CB2受體的特異性激動劑HU308能夠有效預(yù)防卵巢切除小鼠發(fā)生骨小梁丟失；當(dāng)敲除CNR2基因后，CB2激動劑的這種保護(hù)效應(yīng)則隨之消失，提示CB2受體參與絕經(jīng)后OP中骨代謝的調(diào)控［21］。另有研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)敲除CNR2的小鼠會出現(xiàn)骨形成顯著下調(diào)、骨量明顯減少，并且骨形成抑制效應(yīng)的嚴(yán)重程度呈年齡依賴性［22］。此外，CB2受體激動劑4Q3C能夠顯著抑制病理因素導(dǎo)致的破骨細(xì)胞數(shù)量增多，提示CB2受體對破骨細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用［23］。在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的OP模型中，甲潑尼龍引起的破骨細(xì)胞過度活化可能與下調(diào)蛋白激酶CβⅡ（protein kinase CβⅡ，PKCβⅡ）表達(dá)有關(guān)，而PKCβⅡ則是與CB2受體進(jìn)行結(jié)合的重要配體信號分子，這表明CB2受體可能在預(yù)防糖皮質(zhì)激素相關(guān)性O(shè)P中扮演關(guān)鍵角色，是重要的潛在治療靶點(diǎn)［24］。

2.3 TRPV1 TRPV1屬于TRPV家族成員之一，是一種高鈣滲透性的非選擇性陽離子通道［25］。TRPV1主要分布于背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)等周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的某些區(qū)域，如下丘腦視前區(qū)和脊髓背角淺層等也存在一定的表達(dá)。TRPV1不僅與多種疼痛性疾病的發(fā)病過程密切相關(guān)，近年來還被證實(shí)對骨代謝也有顯著的調(diào)節(jié)作用。Liu等［26］發(fā)現(xiàn)激活TRPV1能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的功能，并且對成骨細(xì)胞具有抑制作用；然而敲除TRPV1基因或抑制TRPV1活性卻能夠顯著影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化，不利于骨折后的骨骼重塑。另有學(xué)者探討TRPV1與糖皮質(zhì)激素相關(guān)OP的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍?zhí)幚砗蟮钠乒羌?xì)胞內(nèi)的TRPV1信號活性增加并引起破骨細(xì)胞的數(shù)量及活性上調(diào)［23］。因此，靶向TRPV1進(jìn)行藥物研發(fā)可能是治療OP并有效緩解OP相關(guān)性疼痛的潛在有效策略。

2.4 GPR55 GPR55也是一種能夠影響骨代謝的CB受體，最早于CNS中發(fā)現(xiàn)，近年來被證實(shí)在人和小鼠的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中均有表達(dá)，對骨細(xì)胞分化、骨形成等方面具有重要影響。有研究對雄性GPR55基因敲除小鼠的長骨進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)和電子計(jì)算機(jī)斷層掃描分析顯示，形態(tài)不規(guī)則的破骨細(xì)胞數(shù)量增多，骨小梁體積和厚度顯著增加，并存在未吸收的軟骨，表明GPR55能夠調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞數(shù)量和功能參與骨代謝調(diào)節(jié)［27］。L-α-溶磷脂酰肌醇（L-α-Phosphatidylinositol，LPI）作為GPR55的激動劑能夠抑制小鼠的破骨細(xì)胞形成，但對人破骨細(xì)胞卻具有促進(jìn)細(xì)胞極化及骨吸收活性的效應(yīng)。隨著GPR55在骨代謝方面的不斷深入探索，Mosca等［28］發(fā)現(xiàn)Lys80位點(diǎn)是GPR55感受LPI刺激的重要環(huán)節(jié)，并且維持GPR55的正常表達(dá)對于破骨細(xì)胞的成熟十分重要。由此可見，GPR55對破骨細(xì)胞的調(diào)控效應(yīng)在OP干預(yù)方面具有重要價(jià)值。

3 CB類型與骨代謝

3.1 內(nèi)源性CB 內(nèi)源性CB由哺乳動物細(xì)胞膜磷脂水解而產(chǎn)生，因其親脂性較高而易于穿透血腦屏障。其中，花生四烯酸氨基乙醇（anandamide，AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）是較早發(fā)現(xiàn)且研究較為深入的內(nèi)源性CB。AEA和2-AG均能與CB1受體和CB2受體發(fā)生結(jié)合，但是AEA與CB1受體的親和力更高，而2-AG則未表現(xiàn)出明顯的受體選擇性。

AEA是最早被證實(shí)的內(nèi)源性CB，廣泛分布于腦和脊髓等CNS以及骨組織的骨小梁腔中［29］。有學(xué)者利用人成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，AEA對成骨細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制效應(yīng)，但是對早期成骨細(xì)胞的分化卻表現(xiàn)為促進(jìn)作用；AEA還能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞極化并且增強(qiáng)其骨吸收功能［30］。

2-AG也是一種受到廣泛關(guān)注的內(nèi)源性CB。2-AG和AEA的分子結(jié)構(gòu)與大麻提取物四氫大麻酚（tetra-hydrocannabinol，THC）較為相似，三者的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有磷脂衍生脂化的花生四烯酸鏈。有研究表明，即使較低濃度的2-AG也能顯著影響成骨細(xì)胞的生物學(xué)功能，并且對成骨細(xì)胞的分化具有時(shí)間依賴性影響［31］。作為CB受體的重要配體分子，內(nèi)源性CB被認(rèn)為是骨細(xì)胞的重要調(diào)控因子，其表達(dá)水平的異常變化可能是OP發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。

3.2 植物類外源性CB 除通過內(nèi)源性CB調(diào)控CB受體以外，補(bǔ)充植物類的外源性CB也是改變CB受體活性、發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的重要途徑。利用大麻提取物合成的藥物，如屈大麻酚、THC、大麻隆等均能夠與CB1、CB2受體等發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)的治療效應(yīng)。然而，這些大麻素類化合物能夠產(chǎn)生不同程度的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

近年來，非大麻來源的植物類CB已被證實(shí)能夠有效調(diào)節(jié)CB受體，尤其是對CB2受體具有調(diào)節(jié)作用的植物單體或者提取物在動物或細(xì)胞水平上體現(xiàn)出了對骨代謝的顯著調(diào)控作用，并且其不良反應(yīng)較小，因此該類外源性CB具有良好的潛在應(yīng)用前景。樺木酸提取自樺樹等植物，是一種羽扇豆烷型五環(huán)三萜類化合物，10 mg/kg的樺木酸能夠有效激動CB2受體，對卵巢切除小鼠的骨小梁微結(jié)構(gòu)退化具有緩解效應(yīng)［32］。海巴戟是一種茜草科巴戟天屬植物，其提取物具有顯著的CB2受體激動作用，能夠增加卵巢切除大鼠血清中的Ca2+和堿性磷酸酶水平，使大鼠脛骨中的破骨細(xì)胞數(shù)量顯著降低，成骨細(xì)胞數(shù)量顯著增加［33］。雷公藤紅素也具有CB受體激動效應(yīng)，對雄性小鼠骨組織中的caspase-3和前列腺素E2具有確切的抑制作用，從而改善糖皮質(zhì)激素引起的骨量丟失和OP相關(guān)性疼痛［34］。

4 CB合成、降解酶類與骨代謝

成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中含有CB合成和降解所需的酶類。其中，合成酶類包括N-酰基-磷脂酰乙醇胺（N-arachidonoyl phosphatidyletha-nolamine，NAPE）、NAPE特異性磷脂酶（NAPE-phospholipase D，NAPE-PLD）及二?；视椭久福╠iacylglycerol lipases，DAGL）；降解酶類包括脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，F(xiàn)AAH）和單?；视椭久福╩onoacylglycerol lipase，MAGL）［14］。

AEA通過NAPE及NAPE-PLD來進(jìn)行合成，而2-AG的合成則是依靠DAGL來完成。此外，不同的內(nèi)源性CB進(jìn)行降解時(shí)所需的酶類也不同。其中，AEA主要由FAAH負(fù)責(zé)降解，而2-AG的降解則由MAGL來完成。以上負(fù)責(zé)CB合成、降解的酶類能夠通過調(diào)控CB的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間進(jìn)而對骨代謝產(chǎn)生影響。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)利用低濃度的MAGL抑制劑JZL184能夠誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，而較高濃度的JZL184則對破骨細(xì)胞的分化具有抑制作用［29］。Liu等［35］報(bào)道JZL184能夠緩解卵巢切除小鼠的骨丟失，其機(jī)制與抑制破骨細(xì)胞的分化及功能有關(guān)。另有研究表明，PF-3845作為FAAH特異性抑制劑能夠通過調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路對破骨細(xì)胞的增殖活性產(chǎn)生抑制效應(yīng)［36］。

5 展望

ECS與骨代謝穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系及具體調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜，并且ECS各成分對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的藥理學(xué)效應(yīng)經(jīng)常受到實(shí)驗(yàn)對象性別、年齡、遺傳背景等因素的影響。即便如此，眾多研究證據(jù)表明ECS能夠通過增強(qiáng)骨形成及抑制骨吸收來調(diào)節(jié)骨代謝的動態(tài)平衡，開發(fā)ECS調(diào)節(jié)性藥物對于OP的預(yù)防與治療具有重要意義。其中，CB2受體與人類OP密切相關(guān)，且干預(yù)CB2受體并不引發(fā)神經(jīng)、精神相關(guān)不良反應(yīng)［30］；CB2受體激動劑GW405833對骨轉(zhuǎn)移期間的成骨細(xì)胞功能具有維持作用，并且在限制骨腫瘤進(jìn)展方面也具有作用［37］。因此，無論對于原發(fā)性O(shè)P還是骨腫瘤繼發(fā)性O(shè)P，CB2受體都可被視為具有良好前景的治療靶點(diǎn)。此外，由于內(nèi)源性CB在體內(nèi)半衰期較短、易被酶類降解，因此抑制CB降解酶類以延長內(nèi)源性CB活性也是治療OP的有效措施。今后將會有更為深入的研究聚焦于ECS分子的上、下游信號通路并對其生物學(xué)功能進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，從而為有效治療OP提供更加充分的思路與理論依據(jù)。

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（2023-04-17收稿 2023-05-21修回）

（本文編輯 李鵬）